Patrick Liang Service de rhumatologie Université de Sherbrooke Vasculites des petits et moyens vaisseaux: diagnostic et avancées thérapeutiques Patrick Liang Service de rhumatologie Université de Sherbrooke

Vascularites: Définition Groupe de maladies inflammatoires chroniques au cours desquelles la paroi des vaisseaux sanguins est la cible d’une réaction immune. Elles peuvent être primaires: Aucune étiologie connue ne peut être démontrée ou secondaires: Induction par : infection, néoplasie, collagénoses, médicaments

Vascularites systémiques: difficultés diagnostiques Symptomatologie souvent non-spécifique: symptômes constitutionnels: infection, néoplasie symptômes ischémiques: athérosclérose, mx thromboemboliques Chevauchement des manifestations entre vascularites Absence de changements histopathologiques diagnostiques Absence de tests de laboratoire diagnostiques Système de classification non idéal

Vascularites:. Classification: taille des vaisseaux Vascularites: Classification: taille des vaisseaux Selon le type de vaisseau touché de façon prédominante Gros vaisseaux: aorte et ses principales branches Moyens vaisseaux: artères viscérales principales et leurs branches (peut inclure des artères moyennes et petites) Petits vaisseaux: artérioles, capillaires, veinules Les vasculites des moyens ou grands vaisseaux ne touchent pas (rarement) les petits vaisseaux. En contre partie, les vasculites des petits vaisseaux touchent volontiers les vaisseaux de calibre moyen. À retenir que la prédilection pour des vaisseaux plus petits que des artères est le propre des vasculites des petits vaisseaux Cette définition est importante à comprendre; elle explique la confusion entre PAN et MPA, la diminution de l’incidence de la PAN, ainsi que l’absence de purpura palpable dans la PAN

CHAPEL HILL NOMENCLATURE Gracieuseté de Loïc Guillevain

Vasculites syttémiques Entités cliniques relativement jeunes: 1866: Définition par Kussmaul et Maïer de la PAN 1931: Reconnaissance du patron propre à la granulomatose de Wegener (Klinger) 1939: Wegener fait une description plus détaillée de la maladie 1948: Davson décrit une forme de PAN avec atteinte des petits vaisseaux, distincte de la PAN classique 1951: Churg et Strauss définissent le syndrome portant leur nom 1982: Identification des ANCA 1994: La classification de Chapel Hill définit la polyangiite microscopique (anciennement polyartérite microscopique) en tant qu’entité bien distincte Après 1866, tendance à appeler de façon interchangeable PAN et toute vasculite nécrosante.

Épidémiologie Données générales: (à partir d’une population d’Angleterre) Incidence (WG, MPA, CSS): 20/1 000 000 Prévalence: 145/1 000 000 Âge: 40-74 ans Homme: 23/1 000 000 Femmes: 16/1 000 000 Incidence: Wegener: 5-10/1 000 000 MPA:5-10/1 000 000 CSS: < 5/1 000 000 PAN: 2-3/1 000 000 PAN: plutôt rare si l’on accepte la définition de Chapel-Hill. 2 populations toutefois semblent à risque: population indienne d’Alaska (peut-être en relation avec un haut taux d’infection au virus de l’hépatite B; et population du Koweit.

Épidémiologie Hérédité: rares cas familiaux de granulomatose de Wegener PR3 polymorphismes génétiques ex: CTLA4, CXCR2 caucasiens: maladie plus prévalente Agents infectieux: S. aureus Inflammation granulomateuse PAN: HBV,(HBC, VIH) Agents environnementaux Silice: PAM, Wegener Activités agricoles: bétail: Wegener Solvants organiques Médicaments: PTU, allopurinol, minocycline, hydralazine, inhibiteurs des leucotriènes etc… S. Aureus : mentionner les études par le groupe hollandais sur le taux plus élevé de porteurs de staph chez les patients que chez les contrôles, ainsi que le taux de rechutes plus élevés chez les porteurs, et sur le rôle potentiel de la phosphatase acide staphylococcique dans le développement de vasculite/GN

Quelles sont les manifestations cliniques?

Vascularites des moyens vaisseaux: PAN Vascularite nécrosante n’atteignant que les vaisseaux de moyen calibre, i.e., petites et moyennes artères Étiologie inconnue Dans certains cas, associée à infections par virus de l’hépatite B, et parfois hépatite C et VIH Rares cas de vascularites nécrosantes avec: EBV, CMV, B19 Lésions histopathologiques caractérisées par régions d’inflammation focales, exsudatives, d’aspect nodulaire, le long des artères. Mécanismes responsables: complexes immuns

Périartérite noueuse 30-60 ans Touche les hommes autant que les femmes Rare: incidence d’environ 1-3/1 000 000 Hyperthermie: 50-60% Perte de poids: 60-70% Manifestations musculosquelettiques: 70-80% arthralgies, myalgies, arthrite Neuropathie périphérique: 50-70% Manifestations abdominales: 25-50% Hypertension: 20-25% Insuffisance rénale: 25% Lésions cutanées: 50% Insister sur lésions cutanées: atteinte des moyens vaisseaux : ulcères cutanés, ulcères digitaux, gangrène digitale, nodules sous-cutanés, livedo; pas de purpura, ce qui correspondrait à une atteinte des petits vaisseaux

Atteinte des moyens vaisseaux

Atteinte des petits vaisseaux

Périartérite noueuse

Vascularites des moyens vaisseaux: PAN Absence de glomérulonéphrite Absence de manifestations pulmonaires Pas associé à ANCA (présents chez au plus 5% des patients)

Vasculites à ANCA Granulomatose de Wegener (WG) Polyangiite microscopique (PAM) Syndrome de Churg-Strauss (CSS) Glomérulonéphrite pauci-immune Vasculites médicamenteuses à ANCA

Vasculites à ANCA: manifestations cliniques granulomatose de Wegener Présentation (%) Durant la maladie(%) ORL 70 90 Poumons 45 85 Reins 20 80 Yeux 15 50 MSK 30 65 Neuro Mononévrite multiplex Rare 15 SNC Rare 8 ORL: sinusites, atteintes nasales, oreilles, mastoïde Pulmonaire: infiltrats, cavitation, nodules, DAH Reins: GN, souvent asymptomatique initialement; se développe habituellement ≤ 2ans après début de la maladie Yeux: conjonctivite, sclérite, proptose, dacryocystite, douleur, diplopie, (vasculite rétinienne: rare) MSK: arthralgies, parfois sévères en comparaison des trouvailles objectives, parfois symétrique, PR like, FR + chez ad 60%

Vasculites à ANCA: manifestations cliniques Polyangiite microscopique (PAM) Symptômes constitutionnels 50-75% Atteinte cutanée 40-66% Atteinte neurologique 30-60% Glomérulonéphrite 80-90% Atteinte pulmonaire 50% ORL 0-35% Distinctions du Wegener: Inflammation non-granulomateuse Absence de cellules géantes Atteinte ORL plutôt rare Image pulmonaire exempte de lésions nodulaires et cavitations Vasculite nécrosante des petits vaisseaux (surtout) et aussi des moyens vaisseaux Neuro: mononévrite multiplex principalement GN: se présente souvent comme hématurie microscopique, protéinurie; 50% se présente avec insuffisance rénale d’emblée Atteinte pulmonaire: capillarite; DAH (DAH se retrouve plus souvent que ds WG)

Vasculites à ANCA: manifestations cliniques Syndrome de Churg-Strauss (CSS) Classiquement, on décrit 3 phases: Asthme, rhinite allergique +/- polypes nasaux, sinusites Début souvent plus tardif (>30 ans) Sévérité plus importante chez environ 50%,  dans les semaines précédant la vasculite Précède en moyenne le Dx de CSS de 9 ans Eosinophilie, infiltrats pulmonaires Vasculite Il existe beaucoupe de chevauchement entre les stades toutefois Douleur nasale et hémorragie franche beaucoup moins fréquente que dans WG

Vasculites à ANCA: manifestations cliniques Syndrome de Churg-Strauss (CSS) % Infiltrats pulmonaires: 40-70 Hémorragie alvéolaires Épanchements pleuraux Atteinte neurologique: Périphérique 50-75 SNC 8 Peau 40-70 Gastrointestinal 30-50 Cœur 13-23 Rein 16,5 jusqu’à 45-50 Infiltrats pulmonaires: non fixes, uni ou bilatéraux Parfois nodules avec aussi possibilité de cavitations quoique moins fréquents que dans WG DAH sur capillarites Neurologique: périphérique; chez la majorité des patients, douleur, hypoesthésie, mononévrite multiplex SNC: rarement la manifestation initiale: acv, hémorragie, épilepsie, dysfonction cognitive Peau: rarement la manifestation initiale; lésion la plus fréquent: purpura; autres: nodules chez ad 30%, sur les surfaces des extenseurs, crâne, doigts. À la bx: granulomes extra vasculaires non-spécifiques G-I: vasculite surtout petit intestin, ou colon Cœur: Première cause de mortalité, mais en général, manifestation tardive; péricadite 23%; myocardite 13% Reins: protéinurie/hématurie, lésions type GN focale/segmentaire nécrosante avec ou sans croissants; atteinte sévère et insuffisance rénale chez 5-10%; changements interstitiels avec infiltrats éosinophiliques aussi rencontrés.

Vasculites à ANCA: Induction par médicaments Clozapine Penicilline Sulfasalazine phenytoine Propylthiouracil Allopurinol Hydralazine Minocycline ciprofloxacine Manifestations peuvent survenir quelques semaines à quelques mois après le début du médicament Peuvent être légères à sévères, indissociables de celles rencontrées dans la granulomatose de Wegener Notre expérience: manifestations cutanées, arthralgies/arthrite, uvéites représentent les manifestations les plus fréquentes

Comment les diagnostiquer?

Diagnostic Clinique Laboratoire et radiologie Biopsie lorsque possible ANCA Exclusion de maladies infectieuses ou néoplasiques ou encore d’effets secondaires médicamenteux

Distinctions entre vasculites à ANCA et PAN Taille des vaisseaux Petits et moyens: artérioles, capillaires et veinules post capillaires moyens: petites et moyennes artères Manifestations pulmonaires OUI NON Glomérulonéphrite Circulation artérielle rénale Peau Purpura palpable, macules, Nodules sous-cutanés, ulcères, ischémie/gangrène digitale ANCA (30-90%) (0-5%)

Churg-Strauss Wegener PAM rhinite allergique/asthme/ atopie ++ - sinusites Poumons: infiltrats nodules + + (cavitation) Eosinophilie +++ Inflamm. granulomateuse Infiltrats rétroorbitaires Neuropathies Glomérulonéphrite

Vasculites des petits et moyens vaisseaux Bilan sanguin: Formule sanguine: Leucocytose; (leucopénie plus rare, en particulier ds WG) Anémie: chez jusqu’à 70% des patients avec WG Thrombocytose: idem Thrombopénie: rare dans WG VS et CRP: Tendent à suivre l’activité de la maladie, mais beaucoup de chevauchement Microbiologie: Cultures Sérologies virales (Hép. B, C (cryoglobulines), VIH) Contrairement à ce que l’on peut retrouver dans un sepsis ou encore dans le LED GCA: ad 20% des patients on VS normale malgré une maladie active Takayasu: VS corrèle avec activité de la maladie chez seulement 45 % des patients En situation appropriée, une antibiothérapie empirique peut être amorcée Pneumonie PCP: prévoir prophylaxie avec TMP-SMX 3X/sem (pas de cytopénies rapportées à ce dosage, même lorsque utilisé concomitamment avec MTX) Pneumonie au MTX: 5-6% Réactions d’hypersensibilité à AZA ont été rapportées chez 6% des patients ds les études du groupe EUVAS, et peuvent être difficile à distinguer des manifestations de la vasculite

Radiologie: Radiographies: Poumons: WG: Infiltrats interstitiels ou alvéolaires, parfois evanescents Nodules pouvant devenir cavitaires 34% des patients: infiltrats/nodules asymptomatiques CSS: Infiltrats (surtout) evanescents chez 38-70% Nodules: moins fréquents, moins tendance à cavitation Hémorragie alvéolaire: rare PAM: Infiltrats alvéolointerstitiels 70% Infiltrats peuvent être alvéolaires si saignement alvéolaire. CSS: infiltrats parfois périphériques

Radiologie: Radiographies: Sinus: Peuvent être anormales même chez pts asymptomatiques: épaississements muqueux Mauvais examen: Sensibilité mauvaise Mauvaise définition spatiale Radiation élevée Avantageusement remplacé par CT scan sinus et orbites

Histopathologie: Biopsie: Dx: Idéalement toujours, si possible Où: Selon organe touché Wegener: (vasculite, nécrose, inflammation granulomateuse) ORL: sinus: 55% muqueuse nasale: 20% larynx: 18% Poumons: Bx ouverte: 91% BTB: 7% Rein:  glomérulonéphrite Utile pour l’immunofluorescence (DDx) inflammation granulomateuse: rare Connaître l’activité de la maladie, en particulier si l’on doute entre dommage et activité eg. Insuffisance rénale progressive.

cANCA pANCA

ANCA: algorithme de détection PMN fixés avec éthanol. Artefact de fixation où constituants chargés positivement migrent vers le noyau. aANCA ne sont donc ni c, ni p. Ils désignent une autre cible antigénique par exemple: elastase, lactoferrine, lysozyme, BPI, cathepsine G

ANCA Spécificité de combinaison cANCA/αPR3 élevée Spécificité de combinaison pANCA/ αMPO: 98% Rarement, un patron cANCA est associé avec anti-MPO Rarement, un patron pANCA est associé avec anti-PR3 Utilité clinique: Diagnostique Suivi de l’activité de la maladie (?)

Prévalence des ANCA selon le diagnostic Granulomatose de Wegener Diffus: 90% (cANCA 75-85%) Limité: 50-65% Rémission: 30-35% Polyangiite microscopique 50-80% (pANCA 60%) Syndrome de Churg Strauss 30-70% (pANCA principalement)

ANCA: utilité diagnostique Fonction de la probabilité pré-test VPP Manifestations ORL uniquement: 7-10% Manifestations ORL-pulmonaires 45% Manifestations ORL-pulmonaires-rein 98% Besoin d’exclure les conditions mimant des vasculites et pouvant être ANCA +. (Infections, médicaments) Le résultat d’ANCA + n’est en soi que rarement suffisant pour confirmer un diagnostic de vasculite: Bx lorsque possible Probabilité pré-test: en d’autres mots, les chances que le patient ait la maladie, compte tenu de la présentation clinique; la prévalence de la maladie chez des patients avec de tels signes et symptômes. Cas rapportés de endocardite bactériennes subaiguës cANCA+ et anti-PR3+. Amebiase cANCA+ aussi.

Comment les traiter?

Granulomatose de Wegener: traitements Cyclophosphamide et stéroïdes 158 patients Suivi moyen de 8 ans (6 mois à 24 ans) Protocole: Cyclophosphamide 2 mg/kg ad 1 an après rémission Puis sevrage de 25 mg aux 2-3 mois Prednisone 1 mg/kg X 1 mois Puis passage à jours alternés sur 2-3 mois et lent sevrage par la suite Résultats: Amélioration importante (rémission partielle): 91% Rémission complète: 75% Hoffman. Ann Intern Medicine (1991)

Granulomatose de Wegener : traitements Toxicité: Infections sévères: 46% Cystite: 43% Néoplasie de la vessie: 2,8% Myélodysplasie: 2% Hypogonadisme (femmes): 57%  risque relatif : néoplasie: 2,4 vessie: 33 lymphome: 11 Effets secondaires des stéroïdes Donc; morbidité reliée au traitement présente chez 42% pts Rechutes: 50%

Granulomatose de Wegener : traitements Besoin: réduire l’exposition des patients à la cyclophosphamide Nouveau schéma: traitement d’induction avec cyclophosphamide suivi d’un traitement de consolidation avec agent moins toxique Induction: Cyclophosphamide 2mg/kg pour 3-6 mois Prednisone 1mg/kg pour 1 mois puis sevrage ad 0, pour une durée totale de stéroïdes de 6 mois Ou Bolus Doses: 600-1000 mg/m2 Résultats: Taux de rémission: semblable à Cy p.o. Moins d’effets secondaires Taux de rechute plus élevé Hoffman. Am J Med (1990); 89: 403-410 Guillevin. Arthritis Rheum (1997); 40: 2187-2198 Buts du traitement d’induction avec bolus de Cy: diminuer dose totale et diminuer toxicité

Granulomatose de Wegener : traitements Consolidation: Methotrexate: Langford. Am J Med (2003); 114: 463-469) Étude ouverte prospective 42 patients Cy 2 mg/kg X 3-6 mois + prednisone 1 mg/kg Remplacement de Cy par MTX 0,3 mg/kg/sem (max 15 mg) puis  à 20-25 mg/sem X 2 ans après rémission puis sevrage (2,5 mg chaque mois) Suivi médian: 32 mois suivant la rémission (5-71) Résultats: rémission: 100% rechute: 52% (médiane: 15 mois post rémission) 72% atteinte rénale Tous avaient cessés la prednisone (médiane 9 mois) 64% prenaient toujours mtx pleine dose Protocole d’induction similaire à celui précédemment décrit Résultats comparables dans autre étude par Reinhold-Keller E. Arthritis Rheum (2002); 47: 326-332 71 patients avec Wegener. 36.6% rechute médiane 19.4 mois (1-49); 2/3 avec atteinte rénale.

Vasculites à ANCA: traitements Consolidation: Azathioprine: Étude CYCAZAREM réalisée par le groupe EUVAS; NEJM (2003); Population avec PAM (62) et WG (93) = 155 Protocole: Prednisone 1 mg/kg Groupe 1: Cyclophosphamide 2 mg/kg X 3 mois Puis remplacé par AZA X 15 mois Groupe 2: Cyclophosphamide X 12 mois puis remplacé par AZA X 6 mois Résultats: Rémission: 92% Rechutes: Cy: 17% AZA: 16% Est-ce que le taux de rechute après 18 mois est plus élevé? (abstract 416; Arthritis Rheum (2002); 46 À 18mois

Granulomatose de Wegener : traitements Consolidation: Mycophenolate mofetil (MMF) Nowack. JASN (1999); 19: 1965-1971 Étude ouverte, 11 patients MMF 2 g die Résultats: 15 mois après début MMF: rechute: 1 rémission: 10 (95%) Langford. (Arthritis Rheum Care research (2004); 51: 278 Étude ouverte, 14 pts, MMF 1000 mg bid Rémission 100%; rechute: 6/14 (43%) Étude Improve (groupe EUVAS) en cours Avantages potentiels du MMF sur l’azathioprine: MMF supérieur à l’imuran pour la prévention contre les rejets de greffes rénales, et moins de réactions d’hypersensibilité Nowack: 11 patients induits avec protocole Cy p.o. + prednisone; WG 9 patients; PAM: 2; tous avec glomérulonéphrite; prednisone sevrée ad 5 mg die Langford: 14 pts; étude ouverte; induction avec Cy 2 mg/kg et pred 1 mg/kg; sevrage prednisone avec régime à jours alternés. MMF 1000 mg bid; temps pour atteindre rémission: médiane 3 mois (1-7); atteinte chez 100% des patients; si atteinte rémission pendant 2 ans, MMF sevré 250 mg par mois ad 0.

Granulomatose de Wegener : traitements Consolidation: Trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX) Stegeman. NEJM (1996); 335: 16-20 81 patients avec WG, tous en rémission (médiane 13 mois) 41: TMP-SMX 40: placebo Résultats: à 24 mois: Rémission maintenue : groupe TMP-SMX: 82% groupe placebo: 61% Le seul bénéfice apparent est sur les affections des voies respiratoires supérieures. Leflunomide: petite étude ouverte semble encourageante Étude menée actuellement en Allemagne dans laquelle il semble que le maintien de la rémission est un peu supérieur avec le leflunomide qu’avec le methotrexate. à suivre...

ANCA+ VASCULITIDES NORAM, (EUVAS) Comparison of CYC vs MTX for induction of remission in non-renal ANCA+ vasculitis 100 patients At 6 mo the remission rates were 89.8% (MTX) and 93.5% (CYC) Gracieuseté du Dr Loïc Guillevain

Relapse: MTX 69.5% and CYC 45% NORAM . Preliminary results (K de Groot for the EUVAS) Gracieuseté du Dr Loïc Guillevain

Granulomatose de Wegener : traitements Induction avec autres agents que cyclophosphamide (3) TMP-SMX: Stegeman. Clev Clin J Med (2002); 69 suppl II: 187 31 patients avec Dx confirmé par biopsie et n’ayant jamais reçu Tx 14 avec atteinte ORL 17 avec atteinte ORL, arthralgies, sclérite, lésions pulmonaires Résultats: Rémission complète : 18 pts Rémission partielle: 9 pts Progression de la maladie: 2 pts Rechute: 11 patients (moyenne 14 mois (2-32)) Hoffman. Ann Intern Med (1992); 116: 488-494 9 patients traités sans aucune rémission obtenue Utilité demeure controversée comme agent d’induction; se limiterait au traitement de maladie des voies respiratoires seulement

Plasmaphérèse: MEPEX 123/150 patients Gracieuseté du Dr Loïc Guillevain

Vasculites à ANCA: Nouveaux traitements Agents anti TNFα: Etanercept: WGET: (NEJM (2005); 352: 351-361) Étude multicentrique 180 patients: nouveau diagnostic ou rechute de granulomatose de Wegener Traitements standard + placebo ou etanercept But: maintien de la rémission WG est une maladie qui se caractérise entre autre par une réaction inflammatoire granulomateuse, ce qui suggère l’importance de l’immunité à médiation cellulaire. Le TNF est important dans la formation et la stabilisation des granulomes. Étude pilote: enbrel 25 mg s/c 2X par semaine

Nouveaux traitements: etanercept Résultats: Aucune différence dans induction de rémission maintien de rémission taux de rechute dose cumulative de prednisone 6 néoplasies solides dans groupe etanercept

Nouveaux traitements: infliximab Bartolucci P Nouveaux traitements: infliximab Bartolucci P. Rheumatology (2002); 41: 1126-1132 10 patients, 8 avec Wegener, 2 avec vasculite rhumatoïde et 1 avec cryo. Wegener: durée moyenne de la maladie: 9 ans tous avaient reçu cyclophosphamide dans le passé Protocole: IFX 5 mg/kg J1, 14, 42 puis q 8 semaines. Arrêt après 3 doses si rémission obtenue Prednisone maintenue mais immunosuppresseurs cessés pendant les premiers 42 jours, puis repris. Tous ont eu réponse, dès la 6e semaine 2 rechutes: 1 Wegener: convulsion, croûte nasale, PG (ces deux dernières manif mieux en passant IFX à q 4 semaines) 1 cryo: purpura. Pas de complication infectieuse durant les 6 mois de durée de l’étude conclusion: efficace pour induction de rémission. maintenance: incertain; durée de l’étude ne permet pas de conclure

Vasculites à ANCA: traitements Polyangiite microscopique: Approche thérapeutique similaire à celle de la granulomatose de Wegener i.e. induction avec cyclophosphamide et prednisone puis consolidation avec autre agents cytotoxique, soit MTX ou Imuran

Vasculites à ANCA: traitements Syndrome de Churg-Strauss Cesser inhibiteurs des leucotriènes Prednisone Cyclophosphamide, selon sévérité de maladie Guillevin. Arthritis Rheum (2001); 44 (suppl): s56 En l’absence de facteurs de mauvais pronostic, utiliser stéroïdes seuls Rémission complète chez 76% Pas de bénéfice à ajouter azathioprine ou cyclophosphamide (IV 0,6 g/m2) Utiliser cyclophosphamide si échec à prednisone seule, ou si maladie sévère (plus d’expériences avec bolus) 43 pts F-up 32 mois +/-19 ANCA 33% À noter toutefois que le FFS est un indice prédictif de mortalité, pas nécessairement de morbidité. Une atteinte neuro périphérique ne sera peut-être pas mortelle, mais peut être très handicapante. Donc personnellement, je crois qu’une atteinte neuro périph (eg mononévrite multiple) devrait être traitée agressivement avec pred et Cy. Également, les manif rénales sont peut-être plus indolentes ds le CSS que autres vasculites mais le long terme est un peu moins sûr quant à la survie rénale. Bref, si atteinte rénale, je suggérerais: si protéinurie supérieure à 1 g ou si élévation de créat: tx agressif si atteinte rénale sans les facteurs ci-haut: selon Bx rénale: se fier à critères d’activité Durée: Si ajout d’immunosuppresseurs, durée semblable à protocoles dans WG ou MPA

Proteinuria > 1 gr/day FIVE FACTOR SCORE Proteinuria > 1 gr/day Creatininemia > 140 mmol /l GI tract involvement Specific cardiomyopathy CNS involvement Gracieuseté du Dr Loïc Guillevain

Vascularites des moyens vaisseaux: PAN Traitements: Sans HBV: Stéroïdes 1mg/kg +/- agents cytotoxiques, selon sévérité Cyclophosphamide si facteurs de mauvais pronostic Avec HBV: Stéroïdes et cyclophosphamide si atteinte sévère seulement Plasmaphérèse Agents antiviraux (αIFN ou lamivudine) Gayraud. Arthritis Rheum (2001); 44: 666 Guillevin. Arthritis Rheum (1998); 41: 2100 Plasmaphérèse: 3 / semaine pour 3 semaines, puis 2 par semaine pour 2 semaines puis 1 par semaine, ad séroconversion Rechutes sans HBV: moins de 5% Rechutes avec HBV: 8%

TREATMENT OF HBV-RELATED PAN CS LAMIVUDINE 100 mg/d 7 - 14 days 1 to 6 months Gracieuseté du Dr Loïc Guillevain

HBV-RELATED POLYARTERITIS NODOSA Gracieuseté du Dr Loïc Guillevain

HBV-RELATED POLYARTERITIS NODOSA Gracieuseté du Dr Loïc Guillevain

Dépistage des rechutes Clinique Examens de laboratoire à la recherche d’atteinte d’organes cibles Exclusion des diagnostics alternatifs ANCA?

ANCA: dépistage de l’activité de la maladie Évalué surtout dans contexte de granulomatose de Wegener Boomsma. Arthritis rheum (2000) 100 pts avec Wegener ANCA+ (85: PR3, 15: MPO) Suivi sur 2 ans Mesure des ANCA aux 2 mois Résultats: Rechutes: 37 pts  titre avant rechute VPP Pts cANCA / PR3: 33 31 (94%) 71% Pts pANCA / MPO: 4 3 (75%) 100% Rechutes pouvant survenir quelques semaines à plus d’un an après la hausse des ANCA.

ANCA: dépistage de l’activité de la maladie Boomsma. Arthritis rheum (2000) Il existe une corrélation imparfaite avec l’activité de la maladie La plupart des rechutes s’accompagnent d’une élévation du titre d’ANCA Une hausse du titre des ANCA n’est pas suivie d’une rechute, chez une proportion importante des patients (29%) Le titre d’ANCA n’est pas un indicateur suffisant pour guider la thérapie. Si positivation après avoir été négatif Si augmentation du titre La plupart des rechutes s’accompagnent d’une hausse du titre d’ANCA, mais chez des pts qui étaient ANCA+ au diagnostic. Ceci ne s’applique pas forcément à des patients qui ont une maladie limitée et qui n’étaient pas + au départ. Suivre patient de plus près

Conclusions Le traitement conventionnel des vasculites systémiques procure une rémission chez la plupart des patients. Le taux de rechute demeure élevé au sevrage des médicaments quels qu’ils soient La morbidité attribuable à la médication est élevée L’utilisation de protocoles d’induction et de consolidation permet de minimiser l’emploi de cyclophosphamide et de hautes doses de stéroïdes de façon prolongée L’utilisation d’immunosuppresseurs autres que le cyclophosphamide pour induire une rémission clinique est appropriée dans certaines circonstances Pour ce faire, il importe de déterminer le degré d’activité et la sévérité de la maladie

Regroupements pour l’étude des vasculites systémiques EUVAS: European vasculitis study group www.vasculitis.org FVSG: French Vasculitis Study Group www.vascularite.com INSSYS: International network for the study of systemic vasculitides www2.ccf.org/inssys Que vas dis? (Quebec vasculitic diseases study group) Che Que vara? (Check the Quebec vasculitis research association) Patrick.Liang@USherbrooke.ca

MERCI

Conclusions: vascularites: chez qui suspecter? Manifestations multisystémiques inexpliquées Exclusion de: Infections (bactériennes (endocardite), mycoses, virales Néo: carcinomes, lymphomes, myélodysplasie, leucémie Emboliques: valvulopathie: myxome, endocardite marantique, Libman-Sacks, cholesterol Coagulopathies, PTT Médicaments Calciphylaxie Sarcoïdose Vascularites secondaires: causes ci-haut, collagénoses Syndrome clinique caractérisé

Traitement des rechutes Mineures: (arthrite, purpura, otite séreuse, éosinophilie) augmenter stéroïdes Sévères: Corticothérapie et immunosuppresseurs si rechute survient sous immunosuppresseurs, augmenter la dose ou changer d’agent. Si rechute survient après discontinuation d’immunosuppresseur: stéroïdes et même immunosuppresseur, ou nouvel agent, selon sévérité de l’atteinte. Thérapie anti-virale si PAN-HBV

Annexes

Annexes

Vasculites à ANCA: Traitements Divisé en phases d’induction de rémission et consolidation Induction: prednisone (1 mg/kg) agents cytotoxiques: cyclophosphamide pour manif sévères MTX, ou Imuran lorsque intégrité d’organe ou la vie ne sont pas compromises Consolidation: Changer cyclophosphamide pour MTX ou Imuran à 3-6 mois si rémission atteinte Durée traitement: au moins 1 an après obtention de la rémission; puis débuter sevrage cytotoxiques. Pronostic: rémission chez la plupart rechutes chez jusqu’à 50% Dommages séquellaires à la maladie ou aux traitements Risque de malignité

Vascularites: bilan Exclure infections: Cultures, echocardiaque, sérologies virales (hépatites) 2) Exclure néoplasies: selon âge et selon indices cliniques 3) Exclure coagulopathies (par exemple, si manifestation ischémiques) Exclure collagénoses: selon manifestations cliniques (pas d’indication de demander toutes les sérologies en l’absence de faible probabilité pré test) Exclure médications causales, y compris agents sympathomimétiques Analyse et sédiment urinaire: chez tout patient avec mx multisystémique Biopsie: toujours, lorsque possible Imagerie: CT, angiographie, IRM: selon syndrome clinique

Granulomatose de Wegener : traitements Induction avec autres agents que cyclophosphamide (1) Methotrexate: Sneller. Arthritis Rheum (1995); 38: 608-613 42 patients avec WG, sans danger imminent vital 50% avec glomérulonéphrite, créatinine < 175 μmol/L Prednisone 1 mg/kg MTX 20-25 mg/sem maintenu 1 an après obtention rémission puis sevrage Résultats: Rémisison: 71% (médiane: 4,2 mois) Rémission partielle: 83% Patients avec GN: 20/21 en rémission Rechutes: 52%: médiane: 29 mois Stéroïdes avaient été cessés chez tous 79% des pts: MTX cessé ou ≤ 15 mg/sem Rechute: médiane: 29 mois après que la rémission eut été induite 11 pts ont rechuté: 7 avaient une GN au départ Aucun n’a rechuté alors qu’il prenait concomitamment pred et MTX.

Vasculites à ANCA: traitements L’avenir: Agents anti TNFα: Etanercept: Étude pilote: 20 patients avec maladie active de façon persistente ou souffrant de rechute malgré traitements standards Etanercept ajouté aux traitements en cours (chez 14 patients, l’etanercept fut le seul ajout) Obtention de BVAS de 0 chez 80% Rechutes chez 15 patients: 10 légères, 3 sévères, 2 maladie de l’orbite WGET: Étude multicentrique 180 patients Traitements standard + placebo ou etanercept But: maintien de la rémission WG est une maladie qui se caractérise entre autre par une réaction inflammatoire granulomateuse, ce qui suggère l’importance de l’immunité à médiation cellulaire. Le TNF est important dans la formation et la stabilisation des granulomes. Étude pilote: enbrel 25 mg s/c 2X par semaine Stone J. Arthritis Rheum (2001); 44: 1149-1154

Vasculites à ANCA: traitements Agents anti TNFα: Infliximab: Petites études ouvertes au cours desquelles infliximab a été utilisé pour traiter des patients avec maladies réfractaires Résultats très encourageants Anticorps anti-CD20