Leur intégration dans vos pratiques, pour vos patients Les médicaments agissant sur les incrétines COMMENT, QUAND, POURQUOI, QUOI ET QUI? Leur intégration dans vos pratiques, pour vos patients

Membres du comité de direction Dr Harpreet Bajaj (endocrinologue), Brampton (Ontario) Dr André Bélanger, Courcelette (Québec) Dr Marc Klasa, Calgary (Alberta) Dr Roger Dacre, Toronto (Ontario)

Divulgation de conflits d’intérêt possibles Nous avons reçu des honoraires de conférencières de la part de : Lilly Canada Merck Canada BMS Canada BD Canada Novo Nordisk Ce programme a été rendu possible grâce à une subvention éducative sans restrictions de Novo Nordisk Canada Inc.

Le programme d’aujourd’hui Comprendre l’utilité clinique des deux classes de médicaments agissant sur les incrétines ainsi que leurs modes d’action Passer en revue les données sur l’efficacité et l’innocuité de ceux qui sont présentement sur le marché Différencier les inhibiteurs de la DPP-4 et les agonistes du récepteur du GLP-1, et comprendre leur place dans le continuum du traitement Expliquer la manière de les intégrer de manière optimale à la pratique courante et leur rôle dans la prise en charge du diabète Notes pour l’animateur Lire les objectifs. Ces objectifs d’apprentissage sont tirés d’un sondage d’évaluation des besoins mené auprès de médecins de famille. DPP-4 = dipeptidyl-peptidase-4; GLP-1 = glucagon-like peptide-1

Question no 1 d’évaluation des connaissances Dans quelle mesure pouvez-vous différencier les inhibiteurs de la DPP-4 et les agonistes du récepteur du GLP-1? Pas du tout Un peu Assez Beaucoup Notes pour l’animateur Lire la diapo.

Question no 2 d’évaluation des connaissances À l’heure actuelle, percevez-vous des obstacles à la prescription des inhibiteurs de la DPP-4 et des agonistes du récepteur du GLP-1? Oui, pour les deux classes Oui pour les agonistes du récepteur du GLP-1, mais PAS pour les inhibiteurs de la DPP-4 Oui pour les inhibiteurs de la DPP-4, mais PAS pour les agonistes du récepteur du GLP-1 Non Notes pour l’animateur Lire la diapo.

Médicaments agissant sur les incrétines : COMMENT agissent-ils? A. Les inhibiteurs de la DPP-4 empêchent la dégradation du GLP-1 par la DPP-4, ce qui contribue à rétablir des taux physiologiques de GLP-1 B. Les agonistes du récepteur du GLP-1 augmentent les taux de GLP-1 jusqu’à des valeurs pharmacologiques C. Les agonistes du récepteur du GLP-1 et les inhibiteurs de la DPP-4 ont le même mode d’action et produisent des effets similaires dans l’organisme D. A et B seulement Notes pour l’animateur Lire la diapo. Réponse : D. DPP-4 = dipeptidyl-peptidase-4; GLP-1 = glucagon-like peptide-1

… mais le GLP-1 naturel est dégradé rapidement Le GLP-1 naturel exerce plusieurs actions dans l’organisme… ↑ sécrétion d’insuline (glucodépendante) ↓ sécrétion de glucagon (glucodépendante) … mais le GLP-1 naturel est dégradé rapidement ↑ masse des cellules β (études animales de longue durée) REPAS ↓ production de glucose DPP-4 Notes pour l’animateur Cette diapositive est animée. L’information suivante peut servir à décrire l’animation. Lors de l’ingestion d’un repas contenant des glucides et des graisses, du GLP-1 est sécrété par les cellules L de l’intestin. Ce phénomène déclenche une série d’actions qui concourent à réguler l’homéostasie du glucose : une augmentation glucodépendante de la sécrétion d’insuline, une inhibition de la sécrétion trop élevée de glucagon, un ralentissement de la vidange gastrique de même qu’une réduction de l’apport alimentaire et une augmentation de la satiété1. Par contre, le GLP-1 a une courte demi-vie, de l’ordre de 1,5-2,1 minutes, car il est inactivé rapidement par la DPP-4, en plus d’être éliminé rapidement par le rein2,3. Références Drucker DJ. Enhancing Incretin Action for the Treatment of Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2003;26:2929-40 Girard J. The incretins: from the concept to their use in the treatment of type 2 diabetes. Part A: incretins: concept and physiological functions. Diabetes and Metabolism 2008; 34:550-59. Elbrond B et al. Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, Safety, and Tolerability of a Single-Dose of NN2211, a Long-Acting Glucagon-Like Peptide 1 Derivative, in Healthy Male Subjects Diabetes Care 2002;25(8):1398-1404. ↓ vidange gastrique GLP-1 ↓ apport alimentaire ↑ satiété Drucker DJ. Enhancing Incretin Action for the Treatment of Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2003;26:2929-40; Girard J. The incretins: from the concept to their use in the treatment of type 2 diabetes. Part A: incretins: concept and physiological functions. Diabetes and Metabolism 2008; 34:550-59; Elbrond B et al. Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, Safety, and Tolerability of a Single-Dose of NN2211, a Long-Acting Glucagon-Like Peptide 1 Derivative, in Healthy Male Subjects. Diabetes Care 2002;25(8):1398-1404.

Agoniste du récepteur du GLP-1 ↑ sécrétion d’insuline (glucodépendante) ↓ sécrétion de glucagon (glucodépendante) INHIBITEUR DE LA DPP-4 ↑ masse des cellules β (études animales de longue durée) DPP-4 ↓ production de glucose Agoniste du récepteur du GLP-1 GLP-1 ↓ vidange gastrique Notes pour l’animateur Les inhibiteurs de la DPP-4 et les analogues du GLP-1 ont été mis au point pour surmonter la courte demi-vie du GLP-1 naturel et prolonger ou rehausser les multiples actions du GLP-1 dans l’organisme. Les inhibiteurs de la DPP-4 inhibent la DPP-4, ce qui prolonge la demi-vie du GLP-1 bioactif intact dans la circulation et réduit la production du métabolite GLP-1(9-36)amide. Il s’agit donc d’un moyen indirect de rehausser l’action du GLP-1, qui s’en trouve multipliée par 2 à 31,2. Les inhibiteurs de la DPP-4 augmentent la sécrétion glucodépendante d’insuline et diminuent la sécrétion de glucagon. Notez bien que les inhibiteurs de la DPP-4 n’influencent ni la vidange gastrique, ni l’apport alimentaire ou la satiété. Par ailleurs, des études animales de longue durée ont démontré que les inhibiteurs de la DPP-4 accroissaient la masse des cellules bêta3. Les analogues du GLP-1 présentent une homologie structurelle et fonctionnelle avec le GLP-1 endogène. Quand ils sont administrés par voie sous-cutanée, ils multiplient par 5 environ l’action du GLP-1 jusqu’à un degré pharmacologique1,4,5. Les analogues du GLP-1 permettent d’augmenter la sécrétion glucodépendante d’insuline, de diminuer la sécrétion de glucagon, de ralentir la vidange gastrique, de réduire l’apport alimentaire et de rehausser la satiété. De plus, des études animales de longue durée ont démontré que les analogues du GLP-1 accroissaient la masse des cellules bêta3. Références Combettes MM et al. Curr Opin Pharmacol 2006;6:598-605. Mari et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:4888–94. Drucker DJ et al. Lancet 2006;368:1696-705. Elbrond B et al. Diabetes Care 2002;25(8):1398-1404. Degn KB et al. Diabetes 2004;53:1187–94. ↓ apport alimentaire ↑ satiété Les inhibiteurs de la DPP-4 empêchent la dégradation du GLP-1 naturel … et procurent des taux PHYSIOLOGIQUES de GLP-1 Les agonistes du récepteur du GLP-1 rehaussent l’action du GLP-1 … et procurent des taux PHARMACOLOGIQUES de GLP-1 Combettes MM et al. Curr Opin Pharmacol 2006;6:598-605; Mari et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:4888–94; Drucker DJ et al. Lancet 2006;368:1696-705; Elbrond B et al. Diabetes Care 2002;25(8):1398-1404; Degn KB et al. Diabetes 2004;53:1187–94.

MÉDICAMENTS AGISSANT SUR LES INCRÉTINES QUI SONT COMMERCIALISÉS Analogue du GLP-1 : liraglutide (GLP-1 humain modifié) Inhibiteurs de la DPP-4 : linagliptine saxagliptine sitagliptine Incrétino- mimétique : exénatide (dérivé de la salive d’un lézard appelé monstre de Gila) Notes Servez-vous de cette diapositive pour distinguer les agonistes du récepteur du GLP-1 et les inhibiteurs de la DPP-4 et pour nommer les médicaments qui sont présentement sur le marché. Il pourrait être important de classifier davantage les agonistes du récepteur du GLP-1 en les divisant en analogues du GLP-1 et en incrétinomimétiques. Information sur la diapositive Qu’est-ce que le GLP-1 (Glucagon Like Peptide-1)? Le GLP-1 est une incrétine, c’est-à-dire une hormone qui est libérée par l’intestin en réponse à l’ingestion d’un repas. Le GLP-1 augmente la sécrétion d’insuline et réduit la sécrétion de glucagon, et ce, de manière glucodépendante. Le GLP-1 est dégradé et inactivé rapidement par une enzyme appelée DPP-4 (dipeptidyl-peptidase-4). Qu’est-ce qu’un inhibiteur de la DPP-4? Un inhibiteur de la DPP-4 empêche la dégradation du GLP-1 par la DPP-4, ce qui prolonge la présence et l’action du GLP-1. La linagliptine, la saxagliptine et la sitagliptine sont des inhibiteurs de la DPP-4. Qu’est-ce qu’un agoniste du récepteur du GLP-1? Un agoniste du récepteur du GLP-1 résiste à la dégradation par la DPP-4, ce qui augmente le degré d’action du GLP-1. Un incrétinomimétique exerce des effets similaires à ceux du GLP-1 humain naturel, mais il présente des différences structurelles. L’exénatide est un incrétinomimétique tiré de la salive d’un lézard appelé monstre de Gila. Un analogue du GLP-1 est une molécule de GLP-1 humain naturel à laquelle des modifications mineures ont été apportées pour empêcher sa dégradation par la DPP-4. Le liraglutide est un analogue du GLP-1. Références 1. Drucker et al. Diabetes Care 2003;26:2929-40. 2. Drucker et al. Curr Pharm Des 2001;7:1399-412. 3. Drucker et al. Mol Endocrinol 2003;17:161-71. 4. Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94. 5. Mari et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:4888–94. Monographie canadienne de la saxagliptine, Bristol Myers Squibb/Astra Zeneca, 2009; Monographie canadienne de la sitagliptine, Merck Frosst, 2010; Monographie canadienne de la linagliptine, Boehringer Ingelheim (Canada) Ltée, 26 juillet 2011; Monographie canadienne du liraglutide, Novo Nordisk Canada, 2011; Monographie canadienne de l’exénatide, Eli Lilly Canada, 2011; Drucker DJ et al. Lancet 2006;368:1696-705.

Médicaments agissant sur les incrétines : QUAND devrait-on les envisager dans le traitement? A. Ils devraient toujours être utilisés en monothérapie B. Ils sont efficaces en ajout à la metformine C. Ils ne peuvent être ajoutés au traitement que si deux médicaments n’ont pas réussi à contrôler la glycémie D. Toutes ces réponses Notes pour l’animateur Lire la diapo. Réponse : B. DPP-4 = dipeptidyl-peptidase-4; GLP-1 = glucagon-like peptide-1

 Leur place dans le continuum du traitement : indications approuvées 1re intention 2e intention 3e intention Monothérapie En ajout à la MET En ajout à une SU En ajout à la MET + une SU INHIBITEURS DE LA DPP-4 Linagliptine  Saxagliptine Sitagliptine AGONISTES DU RÉCEPTEUR DU GLP-1 Exénatide Liraglutide Notes pour l’animateur Voici les indications approuvées des médicaments agissant sur les incrétines qui sont en vente au Canada1-5. Les indications varient selon le médicament, mais ils sont tous approuvée en deuxième intention, en association avec la metformine quand elle n’a pas permis à elle seule de contrôler la glycémie de manière satisfaisante1-5 . De même, l’ACD recommande dans ses lignes directrices que les médicaments agissant sur les incrétines soient envisagés en deuxième intention, après l’échec de la metformine6. Notez bien que les agonistes du récepteur du GLP-1 ne sont pas mentionnés dans ces lignes directrices car ils n’étaient pas sur le marché au moment de l’élaboration des lignes directrices6. Références Monographie canadienne de la linagliptine, Boehringer Ingelheim (Canada) Ltée, 2011. Monographie canadienne de la saxagliptine, Bristol Myers Squibb/Astra Zeneca, 2009. Monographie canadienne de la sitagliptine, Merck Frosst, 2010. Monographie canadienne de l’exénatide, Eli Lilly Canada, 2011. Monographie canadienne du liraglutide, Novo Nordisk Canada, 2011. Comité d’experts des Lignes directrices de pratique clinique de l’Association canadienne du diabète. Lignes directrices de pratique clinique 2008 de l’Association canadienne du diabète pour la prévention et le traitement du diabète au Canada. Can J Diabetes 2008;32(suppl 2): S1-S225. MET = metformine; SU = sulfonylurée. Monographie canadienne de la saxagliptine, Bristol Myers Squibb/Astra Zeneca, 2009; Monographie canadienne de la sitagliptine, Merck Frosst, 2010; Monographie canadienne du liraglutide, Novo Nordisk Canada, 2011; Monographie canadienne de l’exénatide, Eli Lilly Canada, 2011; Monographie canadienne de la linagliptine, Boehringer Ingelheim (Canada) Ltée, 2011. 12

Médicaments agissant sur les incrétines : POURQUOI devrait-on les envisager tôt dans le traitement? Buts envisagés : A1C Réduire l’hyperglycémie Buts du traitement de l’hyperglycémie Notes pour l’animateur Lire la diapo. Prévenir le gain pondéral Prévenir l’hypoglycémie

complications microvasculaires* Une baisse précoce et énergique de l’A1C apporte des bienfaits importants Un contrôle glycémique précoce pourrait contribuer à prévenir les complications micro- et macrovasculaires tardives (UKPDS) Une intervention énergique plus tardive pour contrôler la glycémie ne prévient pas les complications macrovasculaires (décès d’origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde, AVC) 1% de baisse de l’A1C 37% moins de complications microvasculaires* Notes pour l’animateur Cette diapositive illustre des résultats importants de l’étude UKPDS 351. Cette étude a permis de constater qu’une baisse de 1 % de l’A1C était associée à une réduction du risque de complications micro- et macrovasculaires1. Une intervention énergique plus tardive pour contrôler la glycémie ne prévient pas les complications macrovasculaires (décès d’origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde, AVC)2. Ces résultats montrent la nécessité de contrôler la glycémie rapidement pour prévenir les complications du diabète à long terme. Références Stratton IM et al. BMJ 2000;321:405-412. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. New Engl J Med 2008;358:2545-2559. Une intervention précoce est cruciale pour prévenir les complications du diabète à long terme *y compris la rétinopathie, la neuropathie, la néphropathie et l’angiopathie périphérique. AVC = accident vasculaire cérébral. Stratton IM et al. BMJ 2000;321:405-412. 14

- Lignes directrices de l’ACD, 20085 LA FONCTION DES CELLULES ß diminue avec le temps1,2. LE CONTRÔLE GLYCÉMIQUE se détériore avec le temps et nécessite l’intensification du traitement3,4. A1C « Il faut modifier la posologie et/ou ajouter d’autres agents en temps opportun pour atteindre le taux d’A1C visé (≤ 7,0 %) en l’espace de 6 à 12 mois. » - Lignes directrices de l’ACD, 20085 Notes pour l’animateur La fonction des cellules bêta diminue avec le temps L’étude UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) démontre que la fonction des cellules β est déjà nettement réduite, de jusqu'à 50 %, au moment du diagnostic et qu’elle continue à se détériorer par la suite1,2. En outre, l'extrapolation de ces données nous révèle que la fonction des cellules β des sujets de l'étude UKPDS pourrait avoir été sous-optimale pendant dix ans avant le diagnostic1,2. Pendant une conférence Banting donnée dans le cadre d’une réunion de l’American Diabetes Association (ADA), DeFronzo a indiqué que jusqu’à 80 % de la capacité fonctionnelle des cellules β pouvait être perdue au moment du diagnostic3. Le contrôle glycémique se détériore avec le temps L’étude UKPDS a démontré clairement la nécessité d’avoir de nouveaux traitements antidiabétiques. Étude UKPDS : Au cours de cette étude, le taux d’A1C annuel médian des sujets sous traitement traditionnel n’a pas cessé d’augmenter. En revanche, le taux d’A1C médian a diminué pendant la première année de traitement intensif (glyburide, metformine ou insuline), mais a augmenté graduellement par la suite de sorte que l’objectif thérapeutique recommandé n’était atteint que pendant les trois à six premières années de traitement (selon le traitement assigné). Durant le reste de la période de suivi, le taux d’A1C médian a continué à augmenter au-dessus de l’objectif. Cet échec des traitements actuels, même quand ils sont utilisés de manière intensive chez des patients très motivés, montre bien la nécessité de disposer de nouveaux médicaments pour le diabète de type 24,5. Pour cette étude, 5 102 patients nouvellement atteints de diabète de type 2 ont été recrutés et 4 209 ont été randomisés. Les sujets ont été traités pendant une période médiane de 4,0 ans. Le traitement traditionnel visait à maintenir la glycémie à jeun (GJ) au-dessous de 15 mmol/L (270 mg/dL) uniquement avec un régime alimentaire pour commencer. Des sulfonylurées, l’insuline ou la metformine pouvaient être ajoutées si la GJ visée n’était pas atteinte. Étude ADOPT : Cette étude plus récente a corroboré ces résultats. Dans cette étude randomisée, contrôlée, à double insu, regroupant 4 360 patients, la rosiglitazone, la metformine et le glyburide ont été évalués comme traitement initial du diabète de type 2. L’étude ADOPT a démontré que le taux d’A1C augmente avec le temps, quel que soit l’antidiabétique oral utilisé6. De plus... Cette diapositive montre aussi une citation des lignes directrices de l’ACD qui souligne la nécessité de traiter de manière précoce et énergique le diabète de type 2. Cette phrase confirme la réponse à la question de la diapositive 15, vu la nature progressive du diabète de type 27. Références Lebovitz HE. Insulin secretagogues: old and new. Diabetes Rev 1999;7:139-153. U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. U.K. prospective diabetes study 16. Overview of 6 years’ therapy of type II diabetes: a progressive disease. Diabetes 1995;44:1249-1258. Erratum in: Diabetes 1996;45:1655. DeFronzo RA. From the triumvirate to the ominous octet – a new paradigm for the treatment of T2DM. The Banting Lecture. Presented at: American Diabetes Association 68th Scientific Sessions; June 6-10, 2008; San Francisco UKPDS 34. Lancet 1998;352:854–865. UKPDS 33. Lancet 1998;352:837–853. Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):2427–43. Comité d’experts des Lignes directrices de pratique clinique de l’Association canadienne du diabète. Lignes directrices de pratique clinique 2008 de l’Association canadienne du diabète pour la prévention et le traitement du diabète au Canada. Can J Diabetes 2008;32(suppl 2): S1-S225. 1. Lebovitz HE. Diabetes Reviews 1999;7:139; 2. UKPDS Group. Diabetes 1995;44:1249; 3. UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65; 4. Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):2427–43; 5. Lignes directrices de pratique clinique 2008 de l’Association canadienne du diabète pour la prévention et le traitement du diabète au Canada. Can J Diabetes. 2008;32(suppl 2): S1-S225. ACD = Association canadienne du diabète. 15

Diminution du taux d’A1C par des antidiabétiques en fonction du taux initial Progression du diabète ≤ 7,5 % > 7,5 %-8,0 % > 8,0 %-8,5 % > 8,5 %-9,0 % > 9,0 % * ** *** **** 0,5 % 0,0 % -0,5 % -1,0 % -1,5 % -2,0 % Changement du taux d’A1C initial en 26 semaines (%) Notes pour l’animateur Cette diapositive illustre la réduction du taux d’A1C qu’on peut obtenir avec des antihyperglycémiants courants, en fonction du taux d’A1C initial1. Comme on pouvait s’y attendre, plus le taux d’A1C initial est élevé, plus la réduction est prononcée. Par ailleurs, il est évident que les médicaments agissant sur les incrétines produisent des réductions comparables, sinon supérieures, à celles procurées par les médicaments traditionnels1. Comme la diapositive précédente l’affirme, il est crucial de contrôler rapidement la glycémie pour traiter le diabète de type 22. Références 1. Henry RR et al., Endocr Pract 2011; 17 (6); 907. 2. Comité d’experts des Lignes directrices de pratique clinique de l’Association canadienne du diabète. Lignes directrices de pratique clinique 2008 de l’Association canadienne du diabète pour la prévention et le traitement du diabète au Canada. Can J Diabetes 2008;32(suppl 2): S1-S225. Exénatide Liraglutide 1,8 mg Sitagliptine Glimépiride Rosiglitazone Insuline glargine *p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001, **** p < 0,0001 vs liraglutide 1,8 mg; Henry RR et al., Endocr Pract 2011; 17 (6); 907.

- Lignes directrices de l’ACD, 20082 UN GAIN PONDÉRAL n’est pas rare avec des traitements traditionnels1. «  On estime que de 80 à 90 % des personnes atteintes de diabète de type 2 ont un excès de poids ou sont obèses. » - Lignes directrices de l’ACD, 20082 Notes pour l’animateur Les traitements traditionnels peuvent mener à une prise de poids Non seulement de 80 à 90 % des patients atteints de diabète de type 2 ont un surplus de poids1, mais l’intensification des antihyperglycémiants peut souvent mener à une prise de poids2. Dans le cadre de l’étude ADOPT d’une durée médiane de 4 ans, la rosiglitazone a entraîné plus de gain pondéral et d’œdème que la metformine ou le glyburide2. Habituellement, la prise de poids est la conséquence d’une augmentation de l’apport de calories ou d’une diminution de leur utilisation. Elle peut résulter de plusieurs facteurs2 : Un contrôle médiocre de la glycémie accélère le métabolisme et, inversement, une amélioration du contrôle glycémique ralentit le métabolisme. Si l’apport calorique n’est pas modifié en conséquence, le patient prend du poids. Une amélioration du contrôle du métabolisme réduit la glycosurie (excrétion de glucose dans l’urine), de sorte que moins de calories sont perdues de cette manière. Normalement, l’insuline réduit l’apport d’aliments en raison de l’effet qu’elle exerce sur les voies régulatrices de l’appétit dans le système nerveux central. Certains experts pensent que cet effet de l’insuline disparaît chez les patients diabétiques. La crainte d’une hypoglycémie peut conduire à plus de grignotage entre les repas, ce qui entraîne une augmentation de l’apport calorique. De plus, parallèlement aux modifications de l’apport de calories ou de leur utilisation, l’insuline peut augmenter la masse maigre du corps, compte tenu de l’effet anabolisant qu’elle exerce. Références Comité d’experts des Lignes directrices de pratique clinique de l’Association canadienne du diabète. Lignes directrices de pratique clinique 2008 de l’Association canadienne du diabète pour la prévention et le traitement du diabète au Canada. Can J Diabetes 2008;32(suppl 2): S1-S225. Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):2427–43. 1. Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):2427–43; 2. Lignes directrices de pratique clinique 2008 de l’Association canadienne du diabète pour la prévention et le traitement du diabète au Canada. Can J Diabetes. 2008;32(suppl 2): S1-S225. ACD = Association canadienne du diabète. 17

Il est important que les diabétiques de type 2 évitent de prendre du poids Sensibilité à l’insuline Maîtrise de la tension artérielle Maîtrise des lipides Contrôle de la glycémie 5 % à 10 % de perte de poids Notes pour l’animateur Comme le montre cette diapositive, une perte de poids modeste (de l’ordre de 5 à 10 % du poids corporel initial) a permis d’améliorer la sensibilité à l’insuline, le contrôle de la glycémie, les taux de lipides et la maîtrise de la tension artérielle1-6. Références Dattilo AM, Kris-Etherton PM. Effects of weight reduction on blood lipids and lipoproteins: a meta-analysis. Am J Clin Nutr 1992;56:320-328. Goldstein DJ. Beneficial health effects of modest weight loss. Int J Obes Relat Metab Disord 1992;16:397-415. Elmer PJ, Grimm R Jr, Laing B, et al. Lifestyle intervention: results of the Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS). Prev Med 1995;24:378-388. Tuomilehto J, Lindström J, Eriksson JG, et al; Finnish Diabetes Prevention Study Group. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001;344:1343-1350. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al; Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:393-403. Comité d’experts des Lignes directrices de pratique clinique de l’Association canadienne du diabète. Lignes directrices de pratique clinique 2008 de l’Association canadienne du diabète pour la prévention et le traitement du diabète au Canada. Can J Diabetes 2008;32(suppl 2): S1-S225. Plus l’IMC est élevé, plus la qualité de vie est médiocre IMC = indice de masse corporelle; 1. Lignes directrices de pratique clinique 2008 de l’Association canadienne du diabète pour la prévention et le traitement du diabète au Canada. Can J Diabetes. 2008;32(suppl 2): S1-S225. 18

- Lignes directrices de l’ACD, 20082 UNE HYPOGLYCÉMIE peut apparaître avec l’intensification de certains traitements 1. « L’hypoglycémie provoquée par les médicaments est un obstacle majeur à l’atteinte des objectifs glycémiques ... on doit souvent fixer des objectifs glycémiques moins rigoureux. » - Lignes directrices de l’ACD, 20082 Notes pour l’animateur L’intensification de certains traitements peut entraîner une hypoglycémie Vu que l’hypoglycémie est un obstacle à l’atteinte des objectifs glycémiques, l’étude UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) a examiné la fréquence de l’hypoglycémie de même que les facteurs en jeu chez les patients qui, après répartition aléatoire, ont suivi pendant 6 ans une monothérapie axée sur un régime alimentaire, une sulfonylurée, la metformine (en présence d’un surplus de poids uniquement) ou l’insuline, dès le diagnostic du diabète de type 2. Les patients sous insuline basale ont été plus nombreux à signaler une hypoglycémie (21,2 % par an) que ceux sous traitement par régime alimentaire (0,8 %), sulfonylurée (7,9 %) ou metformine (1,7 %), mais moins nombreux que ceux sous insuline basale et insuline prandiale (32,6 %) (p < 0,0001 dans tous les cas)1. Notez bien que la fréquence réelle de l’hypoglycémie est probablement deux fois plus élevée que celle observée dans les études. Par ailleurs, des travaux en cours permettent de penser que l’hypoglycémie pourrait faire augmenter le risque cardiovasculaire, mais ceci doit être confirmé. En plus d’être un effet indésirable, l’hypoglycémie peut être un obstacle à l’optimisation du contrôle de la glycémie, puisque de fréquents épisodes d’hypoglycémie peuvent inciter les patients (et, parfois, les médecins) à fixer des objectifs glycémiques moins rigoureux2. Références Wright A, Cull C, McLeod K et al. Hypoglycemia in Type 2 diabetic patients randomized to and maintained on monotherapy with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin for 6 years from diagnosis: UKPDS73. Diabetes Complicat 2006;20:395-401. Comité d’experts des Lignes directrices de pratique clinique de l’Association canadienne du diabète. Lignes directrices de pratique clinique 2008 de l’Association canadienne du diabète pour la prévention et le traitement du diabète au Canada. Can J Diabetes 2008;32(suppl 2): S1-S225. 1. Wright A et al. J Diabetes Complicat 2006;20:395–401 (UKPDS 73); 2. Lignes directrices de pratique clinique 2008 de l’Association canadienne du diabète pour la prévention et le traitement du diabète au Canada. Can J Diabetes. 2008;32(suppl 2): S1-S225. ACD = Association canadienne du diabète. 19

15 % Pourquoi l’hypoglycémie est-elle importante? Seulement Elle est associée à une augmentation de la mortalité1 Elle mène à une réduction de2 : la qualité de vie la satisfaction à l’égard du traitement l’adhésion au traitement Une hypoglycémie symptomatique est rapportée par jusqu’à 38 % des patients diabétiques de type 22 Notes pour l’animateur Cette diapositive résume les répercussions de l’hypoglycémie sur la santé et le bien-être des patients atteints de diabète de type 2. L’hypoglycémie : Est fréquente, Réduit la qualité de vie et l’adhésion au traitement, Peut faire augmenter la mortalité, Peut être un obstacle au contrôle de la glycémie, Est probablement sous-estimée par les rapports. Références Bonds DE et al. BMJ 2010: 10.1136/bmj.b4909. Alvarez Guisasola Diabetes Obesity Metab 2008 Jun;10 (Suppl 1):25-32. McAulay V et al. Diabet Med 2001;18:690–705 C’est un obstacle à l’atteinte du contrôle glycémique Seulement 15 % des patients diabétiques de type 2 parlent de leurs épisodes d’hypoglycémie à leur médecin3 1. Bonds DE et al. BMJ 2010: 10.1136/bmj.b4909; 2. Alvarez Guisasola Diabetes Obesity Metab 2008 Jun;10 (Suppl 1):25-32; 3. McAulay V et al. Diabet Med 2001;18:690–705

Les effets que les médicaments agissant sur les incrétines exercent sur la sécrétion d’insuline et celle de glucagon dépendent de la glycémie. Taux d’hypoglycémie dans les essais cliniques : Dans l’ensemble, de faibles taux d’hypoglycémie ont été rapportés Le risque d’hypoglycémie augmente quand le médicament s’ajoute à une sulfonylurée Médicament agissant sur les incrétines + metformine : 0,6 à 8,9 % Comparateur + metformine : 2,1 à 32 % Notes pour l’animateur Aucune différence n’a été observée entre les inhibiteurs de la DPP-4 et les agonistes du récepteur du GLP-1 en ce qui concerne les taux d’hypoglycémie1,2. On peut envisager de diminuer la dose de la sulfonylurée concomitante pour réduire le risque d’hypoglycémie3,4,5,6. Information sur la diapositive Saxagliptine3 À la 24e semaine, l’incidence globale d’hypoglycémie était de 8,9 % avec 5 mg de saxagliptine et de 10,1 % avec le placebo, chacun en appoint à la metformine. Sitagliptine4 L’incidence d’hypoglycémie était de 1,3 % avec 100 mg de sitagliptine et de 2,1 % avec le placebo, chacun en association avec la metformine. Quand on a comparé la sitagliptine à une sulfonylurée, l’incidence était de 3,3 % avec la sitagliptine et de 29,0 % avec le glipizide, chacun en association avec la metformine. Liraglutide5 La proportion de patients hypoglycémiques était de 3,3 %, 0,8 %, 2,5 %, 2,5 % et 16,9 % dans les groupes recevant 0,6 mg de liraglutide, 1,2 mg de liraglutide, 1,8 mg de liraglutide, un placebo et le glimépiride, chacun en association avec la metformine. Dans le cadre d’une autre étude, la proportion de patients hypoglycémiques était de 5,4 %, 5,0 % et 4,6 % pour 1,2 mg de liraglutide, 1,8 mg de liraglutide et 100 mg de sitagliptine, chacun en association avec la metformine. Exénatide6 L’incidence d’hypoglycémie était de 4,5 %, 5,3 % et 5,3 % pour 5 g d’exénatide, 10 g d’exénatide et le placebo, chacun en association avec la metformine. Linagliptine7 L’incidence d’hypoglycémie était de 2,8 % avec le placebo et de 0,6 % avec la linagliptine, chacun en association avec la metformine. Références Pratley R et al. Lancet 2010;375:1447-56. Pratley R et al. Int J Clin Pract 2011;version électronique publiée avant la version papier. Monographie canadienne de la saxagliptine, Bristol Myers Squibb, Astra Zeneca, 2009. Monographie canadienne de la sitagliptine, Merck Frosst, 2010. Monographie canadienne du liraglutide, Novo Nordisk Canada, 2011. Monographie canadienne de l’exénatide, Eli Lilly Canada, 2011. Taskinen M-R et al. Diabetes, Obes, Metab 2011;13:65-74. Monographie de la saxagliptine, Bristol Myers Squibb/Astra Zeneca, 2009; Monographie de la sitagliptine, Merck Frosst, 2010; Monographie du liraglutide, Novo Nordisk Canada, 2011; Monographie de l’exénatide, Eli Lilly Canada, 2011; Pratley R et al. Lancet 2010;375:1447-56; Taskinen M-R et al. Diabetes, Obes, Metab 2011;13:65-74.

Médicaments agissant sur les incrétines : QUEL est leur effet sur le contrôle glycémique et le poids corporel? A. Les inhibiteurs de la DPP-4 et les agonistes du récepteur du GLP-1 produisent une forte diminution de l’A1C et une perte de poids B. Les inhibiteurs de la DPP-4 et les agonistes du récepteur du GLP-1 produisent une forte diminution de l’A1C et un gain de poids C. Les inhibiteurs de la DPP-4 produisent une diminution modérée de l’A1C et une perte de poids D. Les agonistes du récepteur du GLP-1 produisent une forte diminution de l’A1C et une perte de poids Notes pour l’animateur Lire la diapo. Réponse : D.

Pas de changement pondéral significatif vs placebo Inhibiteur de la DPP-4 en ajout à la metformine : Contrôle glycémique amélioré, sans effet sur le poids A1C initiale Différence moyenne d’A1C vs placebo Différence moyenne de poids vs placebo Linagliptine1,2 (5 mg/jour) 8,1 % Pas de changement pondéral significatif vs placebo Placebo 8,0 % Saxagliptine3,4 (5 mg/jour) Sitagliptine5,6 (100 mg/jour) -0,64 % p ≤ 0,0001 -0,82 % Notes pour l'animateur Cette diapositive montre les résultats obtenus avec les inhibiteurs de la DPP-4 en association avec la metformine, en ce qui concerne l’A1C et le poids corporel, dans le cadre des essais cliniques mentionnés dans leur monographie respective. Utilisez ce tableau pour indiquer que les inhibiteurs de la DPP-4 sont efficaces pour favoriser une réduction modeste de l’A1C et qu’ils sont, en général, sans effet sur le poids. Information sur la diapositive La linagliptine ou un placebo a été ajouté au traitement en cours par la metformine de patients qui présentaient un contrôle glycémique inadéquat avec la metformine seule et un maximum de un autre antihyperglycémiant (qui a été abandonné au moment de la visite de sélection). Après 24 semaines, la réduction du taux d’A1C moyen par rapport au départ était significativement plus marquée avec la linagliptine qu’avec le placebo (-0,49 % vs -0,15 %; p < 0,0001). Le poids corporel n’a pas changé de manière significative au cours de l’étude (variation de - 0,5 kg avec la linagliptine et de -0,4 kg avec le placebo)1. [Les réductions ajustées sur le placebo sont indiquées ici.] La saxagliptine ou un placebo a été ajouté au traitement en cours par la metformine de patients qui présentaient un contrôle glycémique inadéquat avec la metformine seule. Comparativement au placebo, la saxagliptine a donné lieu à une diminution moyenne ajustée significativement plus importante de l’A1C en 24 semaines de traitement (-0,59, -0,69 et -0,58 vs +0,13 %, p < 0,0001 dans tous les cas). Des changements similaires du poids corporel ont été observés avec la saxagliptine et le placebo (-0,9 kg dans les deux groupes)2,3. [Les réductions ajustées sur le placebo sont indiquées ici.] La sitagliptine ou un placebo a été ajouté au traitement en cours par la metformine de patients atteints de diabète de type 2 qui présentaient un contrôle glycémique inadéquat avec la metformine seule. Après 24 semaines de traitement, la sitagliptine avait réduit les variables suivantes par rapport au placebo : A1C, glycémie à jeun et glycémie postprandiale. Les réductions du poids corporel étaient similaires dans les groupes de traitement (-0,7 kg pour la sitagliptine et -0,6 kg pour le placebo)4,5. [Les réductions ajustées sur le placebo sont indiquées ici.] Références Taskinen M-R et al. Diabetes, Obes, Metab 2011;13:65-74. Monographie canadienne de la saxagliptine, Bristol Myers Squibb/Astra Zeneca, 2009. DeFronzo R et al. Diabetes Care 2009;32:1649-55. Monographie canadienne de la sitagliptine, Merck Frosst, 2010. Charbonnel B et al. Diabetes Care 2006;29:2638-43. p ≤ 0,0001 -0,65 % p < 0,001 1. Monographie canadienne de la linagliptine, Boehringer Ingelheim (Canada) Ltée, 26 juillet 2011; 2. Taskinen M-R et al. Diabetes, Obes, Metab 2011;13:65-74; 3. Monographie canadienne de la saxagliptine, Bristol Myers Squibb/Astra Zeneca, 2009; 4. DeFronzo R et al. Diabetes Care 2009;32:1649-55; 5. Monographie canadienne de la sitagliptine, Merck Frosst, 2010; 6. Charbonnel B et al. Diabetes Care 2006;29:2638-43. 23

Changement moyen du taux d’A1C initial en 18 semaines Comparaison de deux inhibiteurs de la DPP-4 : Contrôle glycémique amélioré, sans effet sur le poids Changement moyen du taux d’A1C initial en 18 semaines Taux initial : 7,7 % Taux initial : 7,7 % Saxagliptine 5 mg/jour (n = 403) Sitagliptine 100 mg/jour (n = 398) Notes pour l'animateur Dans le cadre d’un essai clinique comparant deux inhibiteurs de la DPP-4 en association avec le traitement en cours par la metformine, la sitagliptine et la saxagliptine ont produit des diminutions similaires de l’A1C. Des proportions similaires de patients ont atteint l’objectif (A1C ≤ 6,5 %). Les diminutions de la glycémie à jeun (GJ) étaient comparables dans les deux groupes. Information sur la diapositive Il s’agissait d’une étude multicentrique, randomisée, à double insu, à groupes parallèles, de phase 3b, comparant l’efficacité et l’innocuité de la saxagliptine à raison de 5 mg/jour (n = 403) à celles de la sitagliptine à raison de 100 mg/jour (n = 398), chacune s’ajoutant au traitement en cours par la metformine. Le critère d’évaluation principal était le changement de l’A1C en 18 semaines. Les patients recrutés étaient atteints du diabète de type 2 depuis 6,3 ans en moyenne, avaient 58,4 ans en moyenne et présentaient un taux d’A1C initial moyen de 7,7 %. L’indice de masse corporelle initial moyen était de 31,0 kg/m2. Résultats glycémiques à la 18e semaine1 A1C Saxagliptine 5 mg : -0,52 %; sitagliptine 100 mg : -0,62 % (différence entre les groupes : 0,09 %; IC à 95 % : −0,01 à 0,20 %) Proportion de patients atteignant un taux d’A1C ≤ 6,5 % Saxagliptine 5 mg : 26,3 %; sitagliptine 100 mg : 29,1 % (différence entre les groupes : −2,8 %; IC à 95 % : −9,0 à 3,5 %) GJ Saxagliptine 5 mg : -0,60 mmol/L; sitagliptine 100 mg : -0,90 mmol/L (différence entre les groupes : 0,30 mmol/L; IC à 95 % : 0,08 à 0,53 mmol/L) Référence 1. Scheen AJ et al. Diabet Metab Res Rev 2010. La saxagliptine et la sitagliptine ont produit un effet minime sur le poids corporel (-0,4 kg dans les deux cas) Scheen AJ et al. Diabet Metab Res Rev 2010. 24

Agoniste du récepteur du GLP-1 en ajout à la metformine : Contrôle glycémique amélioré + baisse du poids A1C initiale Différence moyenne d’A1C vs placebo Différence moyenne de poids vs placebo Exénatide1,2 (5 µg BID) 8,2 % de -1,1 kg à -2,4 kg Exénatide1,2 (10 µg BID) 8,3 % Placebo Liraglutide3,4,5 (1,2 mg/jour) -1,1 kg à -3,4* kg (1,8 mg/jour) 8,4 % Dose de 5 μg : -0,5 % Dose de 10 μg : -0,9 % p ≤ 0,05 p ≤ 0,0001 Notes pour l'animateur Cette diapositive montre les résultats obtenus avec les agonistes du récepteur du GLP-1 en association avec la metformine, en ce qui concerne l’A1C et le poids corporel, dans le cadre des essais cliniques mentionnés dans leur monographie respective. Servez-vous de cette diapositive pour montrer que les agonistes du récepteur du GLP-1 favorisent efficacement la réduction de l’A1C et une perte de poids. Information sur la diapositive L’exénatide ou un placebo a été ajouté à la metformine chez des patients dont le diabète n’était pas contrôlé adéquatement par les doses efficaces maximales de metformine. À la 30e semaine, le traitement par l’exénatide avait diminué significativement l’A1C. Les sujets sous exénatide ont présenté une perte de poids progressive en fonction de la dose (–1,3 et –2,6 kg vs –0,2 avec le placebo)1,2. [Les réductions ajustées sur le placebo sont indiquées ici.] Le liraglutide ou le glimépiride a été ajouté à la metformine chez des patients recevant un traitement antidiabétique oral. Après 26 semaines, le liraglutide et le glimépiride avaient diminué l’A1C de manière significative par rapport au placebo. Le poids corporel avait diminué dans les deux groupes de liraglutide (–2,6 et –2,8 kg) tandis qu’il avait augmenté dans le groupe du glimépiride (+1,0 kg)3,4. [Les réductions ajustées sur le placebo sont indiquées ici.] Le liraglutide ou la sitagliptine a été ajouté à la metformine chez des patients recevant un traitement antidiabétique oral. Après 26 semaines, l’A1C avait diminué significativement dans les deux groupes, mais les diminutions observées avec le liraglutide étaient significativement supérieures à celles constatées avec la sitagliptine. Le poids corporel a diminué avec le liraglutide (–2,9 et –3,4 kg) et la sitagliptine (–0,96 kg); les réductions pondérales étaient significativement plus marquées avec le liraglutide qu’avec la sitagliptine5. Références Monographie canadienne de l’exénatide, Eli Lilly Canada, 2011. DeFronzo R et al. Diabetes Care 2005;28(5):1092-100. Monographie canadienne du liraglutide, Novo Nordisk Canada, 2011. Nauck M et al. Diabetes Care 2009;32:84-90. Pratley R et al. Lancet 2010; 375:1447-56. Dose de 1,2 mg : -1,1 % Dose de 1,8 mg : de -1,1 % à -1,5 % p < 0,0001 *La réduction de 3,4 kg était par rapport au poids initial. 1. Monographie canadienne de l’exénatide, Eli Lilly Canada, 2011; 2. DeFronzo R et al. Diabetes Care 2005;28(5):1092-100; 3. Monographie canadienne du liraglutide, Novo Nordisk Canada, 2011; 4. Nauck M et al. Diabetes Care 2009;32:84-90; 5. Pratley R et al. Lancet 2010;375:1447-56. 25

Changement moyen du taux d’A1C initial en 26 semaines Comparaison de deux agonistes du récepteur du GLP-1 : Contrôle glycémique amélioré + baisse du poids Changement moyen du taux d’A1C initial en 26 semaines Taux initial : 8,2 % Taux initial : 8,1 % Exénatide 10 μg BID (n = 231) Liraglutide 1,8 mg/jour (n = 233) Notes pour l'animateur Comparativement à l’exénatide, le liraglutide a produit des diminutions significativement plus importantes de l’A1C, chaque médicament s’ajoutant à un traitement par la metformine et/ou une sulfonylurée. Significativement plus de patients ont atteint l’objectif (A1C < 7,0 %) avec le liraglutide qu’avec l’exénatide. Des diminutions significativement plus marquées de la glycémie à jeun (GJ) ont été observées avec le liraglutide qu’avec l’exénatide. Information sur la diapositive Il s’agissait d’une étude ouverte, multinationale, avec répartition aléatoire et comparateur actif, de 26 semaines, évaluant le liraglutide à raison de 1,8 mg/jour (n = 233) et l’exénatide à raison de 10 g BID (n = 231), chacun s’ajoutant à un traitement par la metformine et/ou une sulfonylurée. Le critère d’évaluation principal était le changement de l’A1C en 26 semaines. Les patients recrutés étaient atteints d’un diabète de type 2 dont la durée moyenne variait de 7,9 à 8,5 ans, avaient un âge moyen variant de 56,3 à 57,1 ans et présentaient un taux d’A1C initial moyen se situant entre 8,1 et 8,2 %. Le poids corporel initial moyen variait de 93,0 à 93,1 kg et l’indice de masse corporelle moyen était de 32,9 kg/m2. Résultats glycémiques à la 26e semaine1 A1C Liraglutide 1,8 mg : -1,12 %; exénatide 10 g : -0,79 % (p < 0,0001 pour le liraglutide vs l’exénatide) Proportion de patients atteignant un taux d’A1C < 7,0 % Liraglutide 1,8 mg : 54 %; exénatide 10 g : 43 % (p = 0,0015 pour le liraglutide vs l’exénatide) GJ Liraglutide 1,8 mg : -1,61 mmol/L; exénatide 10 g : -0,60 mmol/L Référence 1. Buse J et al. Lancet 2009;374:39-47. p < 0,0001 Des pertes de poids similaires ont été observées dans les deux groupes (-2,87 kg pour l’exénatide et -3,24 kg pour le liraglutide; p = NS) Buse J et al. Lancet 2009;374:39-47. 26

Changement moyen du taux d’A1C initial en 52 semaines Comparaison de médicaments agissant sur les incrétines : Réduction de l’A1C Changement moyen du taux d’A1C initial en 52 semaines Taux initial : 8,5 % Taux initial : 8,4 % Taux initial : 8,4 % Sitagliptine 100 mg/jour (n = 219) Liraglutide 1,2 mg/jour (n = 225) Liraglutide 1,8 mg/jour (n = 221) Notes pour l'animateur À la fin du traitement de 52 semaines, le liraglutide avait produit des réductions significativement plus importantes de l’A1C (aux deux doses) que la sitagliptine, chacun s’ajoutant au traitement en cours par la metformine. De plus, significativement plus de patients sous liraglutide atteignaient un taux d’A1C < 7,0 %. La diminution de la glycémie à jeun (GJ) était aussi significativement plus marquée avec le liraglutide. Question fréquente : Peut-on associer un inhibiteur de la DPP-4 à un agoniste du récepteur du GLP-1? Suggestion de réponse : Aucun essai clinique publié n’a évalué le traitement d’association par un inhibiteur de la DPP-4 et un agoniste du récepteur du GLP-1. De plus, étant donné ce qu’on sait sur le mode d’action et l’efficacité clinique de ces deux classes de médicaments, il ne semble pas cliniquement utile ou nécessaire de les administrer en association. Information sur la diapositive Il s’agissait d’une étude ouverte à groupes parallèles comparant l’efficacité et l’innocuité du liraglutide à raison de 1,2 mg/jour (n = 225) ou de 1,8 mg/jour (n = 221) à celles de la sitagliptine à raison de 100 mg/jour (n = 219), chacun en appoint au traitement en cours par la metformine. Le critère d’évaluation principal était le changement de l’A1C en 26 semaines, mais les participants ont poursuivi leur traitement pendant 26 semaines de plus pour une période totale de 52 semaines. Les patients recrutés étaient atteints du diabète de type 2 depuis 6 à 6,4 ans en moyenne, avaient un âge moyen variant de 55 à 55,9 ans et présentaient un taux d’A1C initial moyen se situant entre 8,4 et 8,5 %. Le poids corporel initial moyen variait de 93,1 à 94,6 kg et l’indice de masse corporelle moyen, de 32,6 à 33,1 kg/m2. Résultats glycémiques à la 52e semaine A1C : liraglutide 1,2 mg : -1,29 %; liraglutide 1,8 mg : -1,51 %; sitagliptine 100 mg : -0,88 % (p < 0,0001 pour les comparaisons entre chaque dose de liraglutide et la sitagliptine) Proportion de patients atteignant un taux d’A1C < 7,0 % : liraglutide 1,2 mg : 50,3 %; liraglutide 1,8 mg : 63,3 %; sitagliptine 100 mg : 27,1 % (p < 0,0001 pour les comparaisons entre chaque dose de liraglutide et la sitagliptine) GJ : liraglutide 1,2 mg : -1,71 mmol/L; liraglutide 1,8 mg : -2,04 mmol/L; sitagliptine 100 mg : -0,59 mmol/L (p < 0,0001 pour les comparaisons entre chaque dose de liraglutide et la sitagliptine) Référence 1. Pratley R et al. Int J Clin Pract 2011;65(4):397-407. p < 0,0001 Pratley R et al. Int J Clin Pract 2011; version électronique publiée avant la version papier. 27

Comparaison de médicaments agissant sur les incrétines : Poids corporel Changement moyen du poids corporel initial en 52 semaines Poids corporel initial : 93,1 kg Poids corporel initial : 93,7 kg Poids corporel initial : 94,6 kg Sitagliptine 100 mg/jour (n = 219) Liraglutide 1,2 mg/jour (n = 225) Liraglutide 1,8 mg/jour (n = 221) p < 0,0001 Notes pour l'animateur À la fin du traitement de 52 semaines, le liraglutide avait produit des réductions significativement plus importantes du poids corporel (aux deux doses) que la sitagliptine, chacun s’ajoutant au traitement en cours par la metformine. Information sur la diapositive Il s’agissait d’une étude ouverte à groupes parallèles comparant l’efficacité et l’innocuité du liraglutide à raison de 1,2 mg/jour (n = 225) ou de 1,8 mg/jour (n = 221) à celles de la sitagliptine à raison de 100 mg/jour (n = 219), chacun en appoint au traitement en cours par la metformine. Le critère d’évaluation principal était le changement de l’A1C en 26 semaines, mais les participants ont poursuivi leur traitement pendant 26 semaines de plus pour une période totale de 52 semaines. Les patients recrutés étaient atteints du diabète de type 2 depuis 6 à 6,4 ans en moyenne, avaient un âge moyen variant de 55 à 55,9 ans et présentaient un taux d’A1C initial moyen se situant entre 8,4 et 8,5 %. Le poids corporel initial moyen variait de 93,1 à 94,6 kg et l’indice de masse corporelle moyen, de 32,6 à 33,1 kg/m2. Changement du poids corporel à la 52e semaine Liraglutide 1,2 mg : -2,78 kg Liraglutide 1,8 mg : -3,68 kg Sitagliptine 100 mg : -1,16 kg (p < 0,0001 pour les comparaisons entre chaque dose de liraglutide et la sitagliptine) Référence 1. Pratley R et al. Int J Clin Pract 2011;65(4):397-407. Pratley R et al. Int J Clin Pract 2011; version électronique publiée avant la version papier. 28

Dans les 60 minutes précédant les repas du matin et du soir Médicaments agissant sur les incrétines : Administration INHIBITEURS DE LA DPP-4 AGONISTES DU RÉCEPTEUR DU GLP-1 Linagliptine Saxagliptine Sitagliptine Exénatide Liraglutide 1 fois par jour 2 fois par jour N’importe quand Dans les 60 minutes précédant les repas du matin et du soir Voie orale Injection sous-cutanée Injection sous-cutanée Notes pour l’animateur Cette diapositive montre les principales considérations relativement à l’administration des médicaments agissant sur les incrétines. Notez qu’il existe des différences en ce qui concerne la fréquence d’administration, le moment de l’administration et la voie d’administration (orale ou injectable); ces considérations peuvent être importantes pour les patients. Références 1. Monographie canadienne de la saxagliptine, Bristol Myers Squibb/Astra Zeneca, 2009. 2. Monographie canadienne de la sitagliptine, Merck Frosst, 2010. 3. Monographie canadienne du liraglutide, Novo Nordisk Canada, 2010. 4. Monographie canadienne de l’exénatide, Eli Lilly Canada, 2011. 5. Monographie canadienne de la linagliptine, Boehringer Ingelheim (Canada) Ltée, 2011. D’un point de vue pratique, la forme injectable pourrait-elle être un obstacle pour les patients? Monographie canadienne de la saxagliptine, Bristol Myers Squibb/Astra Zeneca, 2009; Monographie canadienne de la sitagliptine, Merck Frosst, 2010; Monographie canadienne du liraglutide, Novo Nordisk Canada, 2010; Monographie canadienne de l’exénatide, Eli Lilly Canada, 2011; Monographie canadienne de la linagliptine, Boehringer Ingelheim (Canada) Ltée, 2011.

Médicaments agissant sur les incrétines : Satisfaction à l’égard du traitement Changement moyen de la satisfaction à l’égard du traitement en 26 semaines1,2 p < 0,0001 p = 0,03 Notes pour l’animateur Cette diapositive illustre le changement dans la satisfaction à l’égard du traitement, d’après le questionnaire validé DTSQ (Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire). Les médicaments agissant sur les incrétines ont amélioré la satisfaction à l’égard du traitement, quelle que soit la voie d’administration (orale ou injectable). Les auteurs de l’étude ont fait remarquer que les effets des médicaments sur la glycémie et le poids corporel avaient contribué à cette augmentation de la satisfaction. Références Davies et al. Diabet Med 2011:28;333–37. Schmidt WE et al. Diabet Med 2011;28(6):715-23. Exénatide 10 μg + metformin/SU Sitagliptine 100 mg + metformine Liraglutide 1,2 mg + metformine Liraglutide 1,8 mg + metformine Exénatide 10 g + metformine/SU Liraglutide 1,8 mg + metformine/SU Quelle que soit la voie d’administration, les médicaments agissant sur les incrétines étaient associés à une amélioration de la satisfaction à l’égard du traitement … à cause de leur effet sur le contrôle glycémique et le poids corporel SU = sulfonylurée. 1. Davies et al. Diabet Med 2011:28;333–37. 2. Schmidt WE et al. Diabet Med 2011;28(6):715-23.

QUELS sont les profils de tolérabilité et d’innocuité des médicaments agissant sur les incrétines? Notes pour l’animateur Lire la diapo.

Rhinopharyngite (11,0 %) Bronchite (9,4 %) Effets indésirables les plus fréquents : Inhibiteurs de la DPP-4 Linagliptine Rhinopharyngite (5,2 %) Saxagliptine Rhinopharyngite (11,0 %) Bronchite (9,4 %) Sitagliptine Rhinopharyngite (5,2 %) Notes pour l’animateur Cette diapositive résume les effets indésirables qui ont été associés le plus souvent aux inhibiteurs de la DPP-4, selon les monographies de ces produits. Références Monographie canadienne de la saxagliptine, Bristol Myers Squibb et Astra Zeneca, 2009. Monographie canadienne de la sitagliptine, Merck Frosst Canada Ltée, 2010. Monographie canadienne de la linagliptine, Boehringer Ingelheim (Canada) Ltée, 2011. Les taux d’infection associés aux inhibiteurs de la DPP-4 étaient faibles et similaires entre eux* *Comparaison indirecte basée sur les monographies des produits. Monographie canadienne de la sitagliptine, Merck Frosst Canada Ltée, 2010; Monographie canadienne de la saxagliptine, Bristol Myers Squibb et Astra Zeneca, 2009; Monographie canadienne de la linagliptine, Boehringer Ingelheim (Canada) Ltée, 2011. 32

Proportion de patients (%) Effets indésirables les plus fréquents : Agonistes du récepteur du GLP-1 Exénatide 10 g BID Liraglutide 1,8 mg/jour p < 0,0001 Proportion de patients (%) Semaines Notes pour l’animateur Cette diapositive résume les effets indésirables qui ont été associés le plus souvent aux agonistes du récepteur du GLP-1, selon les monographies de ces produits. Références Monographie canadienne du liraglutide, Novo Nordisk Canada, 2011. Monographie canadienne de l’exénatide, Eli Lilly Canada, 2011. Les nausées associées aux agonistes du récepteur du GLP-1 étaient transitoires et d’une intensité légère ou modérée Les nausées disparaissent en 8-10 semaines avec le liraglutide, ce qui n’est pas le cas avec l’exénatide Buse JB, et al. Lancet. 2009;374:39-47. 33

Patients non diabétiques Autres facteurs de risque de pancréatite : Médicaments agissant sur les incrétines : Risque de pancréatite? Le risque est 2,1 fois plus élevé chez les patients diabétiques de type 2 que dans la population générale1 Incidence de pancréatite (pour 1 000 patients-années) Patients non diabétiques Patients diabétiques 1,91 5,61 La pancréatite a été rapportée en lien avec des médicaments agissant sur les incrétines, qui ne devraient donc pas être administrés aux patients ayant des antécédents de pancréatite Autres facteurs de risque de pancréatite : Hypertriglycéridémie Obésité Alcoolisme Utilisation de drogue Lithiase biliaire Notes pour l’animateur Cette diapositive démontre que le risque de pancréatite est plus élevé chez les patients diabétiques de type 2 que dans la population en général1. Les médicaments agissant sur les incrétines ont également été associés à des cas de pancréatite. Même si la causalité n’a pas été prouvée, ces médicaments ne devraient pas être administrés aux patients ayant des antécédents de pancréatite. Il peut être important d’envisager les autres facteurs susceptibles de faire augmenter le risque de pancréatite. Information sur la diapositive L’étude de Garg et ses collaborateurs était une étude rétrospective de cohortes basée sur une vaste base de données sur des réclamations médicales et pharmaceutiques. Les données de 785 656 patients ont été analysées. Des modèles à risque proportionnels de Cox ont été conçus pour évaluer le risque de pancréatite aiguë chez des patients non diabétiques et des patients diabétiques de même que pendant un traitement par l’exénatide, la sitagliptine ou un médicament de comparaison1. L’incidence de pancréatite aiguë était respectivement de 1,9, 5,6, 5,7 et 5,6 cas pour 1 000 patients- années chez les patients non diabétiques, les patients diabétiques, les patients sous exénatide et les patients sous sitagliptine. Le risque de pancréatite aiguë était 2,1 fois plus élevé chez l’ensemble des patients diabétiques que chez l’ensemble des patients non diabétiques. Il était similaire chez les patients traités par l’exénatide et ceux sous sitagliptine1. L’incidence de pancréatite aiguë associée au liraglutide a été évaluée indépendamment de l’étude de Garg. Elle était de 2,2 cas pour 1 000 patients-années avec le liraglutide et de 0,6 cas pour 1 000 patients-années avec les comparateurs2. Quant au risque de pancréatite associé à la linagliptine, on estime qu’il y aurait 1,9 cas avec la linagliptine comparativement à 0,0 cas avec le placebo3. Références Garg R et al. Diabetes Care 2010;33:2359-54. Monographie canadienne du liraglutide, Novo Nordisk Canada Inc., 2011. Monographie canadienne de la linagliptine, Boehringer Ingelheim (Canada) Ltée, 2011. 1. Garg R et al. Diabetes Care 2010;33:2359-54; 2. Monographie canadienne du liraglutide, Novo Nordisk Canada Inc., 2011; 3. Monographie canadienne de la linagliptine, Boehringer Ingelheim (Canada) Ltée, 26 juillet 2011; 4. Monographie canadienne de l’exénatide, Eli Lilly Canada, 2011.

Agonistes du récepteur du GLP-1 : Risque de cancer des cellules C? Les données font croire à une augmentation du risque de carcinome médullaire de la thyroïde chez les rongeurs Rien ne prouve que les agonistes du récepteur du GLP-1 augmentent le risque d’apparition de cancer des cellules C chez l’humain L’administration des agonistes du récepteur du GLP-1 n’est pas recommandée chez les patients ayant : un cancer médullaire de la thyroïde des antécédents de cancer médullaire de la thyroïde Notes pour l’animateur Les données accumulées jusqu’à présent portent à penser que la prolifération des cellules C liée au liraglutide pourrait se limiter aux rongeurs et ne pas être pertinente chez l’humain et les autres primates. Il faudra mener des études plus longues pour confirmer ces résultats. Information sur la diapositive Durant le développement du liraglutide, les effets d’une exposition de longue durée ont été étudiés chez des rongeurs et des primates non humains. Pour comprendre les conséquences de l’activation du récepteur du GLP-1 dans les cellules C de la thyroïde, les effets sécrétoires et prolifératifs du liraglutide et d’autres agonistes du récepteur du GLP-1 ont été évalués in vitro et in vivo. De plus, les taux plasmatiques de calcitonine ont été mesurés chez des patients diabétiques traités par le liraglutide. L’activation du récepteur du GLP-1 par des agonistes de ce récepteur a entraîné une prolifération des cellules C de la thyroïde, ce qui a provoqué une hyperplasie et des tumeurs des cellules C chez des rats et, dans une moindre mesure, chez des souris. Chez des humains et des singes cynomolgus, on a constaté un faible taux d’expression du récepteur du GLP-1 dans les cellules C de la thyroïde, et les agonistes du récepteur du GLP-1 n’ont pas occasionné une libération de calcitonine. De plus, l’administration de liraglutide pendant 20 mois à une exposition 60 fois supérieure à l’exposition humaine n’a pas causé d’hyperplasie des cellules C chez les singes. Chez des patients exposés au liraglutide pendant 2 ans, les taux moyens de calcitonine sont restés dans l’intervalle normal, près de sa limite inférieure, et il n’y avait pas de différence dans la proportion des patients dont les taux de calcitonine ont augmenté et dépassé la limite cliniquement pertinente de 20 pg/mL. Il n’y a eu aucun cas documenté de carcinome médullaire de la thyroïde en plus de 840 000 patients-années d’exposition à l’exénatide. Références Bjerre Knudsen et al. Endocrinology 2010; DOI: 10.1210/en.2009-1272. Monographie canadienne de l’exénatide, Eli Lilly Canada, 2011. *Aucun lien n’a été rapporté jusqu’à présent entre les inhibiteurs de la DPP-4 et le cancer. Bjerre Knudsen et al. Endocrinology 2010; DOI: 10.1210/en.2009-1272; Monographie canadienne de l’exénatide, Eli Lilly Canada, 2011; Monographie canadienne du liraglutide, Novo Nordisk Canada, 2011; Hegedus L et al, J Clin Endocrinol Metab 2011; 96(3):853-60. 35

Pourraient-ils aider Laurent? Laurent prend 1 000 mg de metformine deux fois par jour CONTRÔLE GLYCÉMIQUE A1C de 8,2 % GJ de 9,8 mmol/L POIDS CORPOREL 93 kg (plateau) Obésité de classe I Il sait qu’il doit éviter l’hypoglycémie Il voyage souvent par affaires Il choisit ses repas avec soin Il n’aime pas son image corporelle Il a exprimé une résistance extrême à la prise d’insuline Notes pour l’animateur Lire la diapo. GJ = glycémie à jeun

Il veut éviter les hypos Principaux problèmes cliniques de Laurent A1C Principaux problèmes Il veut éviter les hypos A1C 8,2 % Poids corporel 93 kg Buts du traitement Notes pour l’animateur Cette diapositive illustre les principaux défis auxquels Laurent fait face et les buts possibles de son traitement. Un médicament agissant sur les incrétines pourrait-il l’aider? Ne pas prendre du poids OU en perdre A1C ≤ 7 % Éviter les hypos Laurent a besoin de mieux contrôler son diabète. Un médicament agissant sur les incrétines pourrait-il l’aider? Lignes directrices de pratique clinique 2008 de l’Association canadienne du diabète pour la prévention et le traitement du diabète au Canada. Can J Diabetes. 2008;32(suppl 2): S1-S225.

SANS gain pondéral + SANS hypoglycémie CRITÈRE D’ÉVALUATION COMPOSITE : A1C Contrôle de l’A1C + SANS gain pondéral + SANS hypoglycémie Un but cliniquement pertinent pour le diabète de type 2 Notes pour l’animateur À la lumière des défis auxquels Laurent fait face et qui sont typiques pour les patients diabétiques de type 2, il semble que des médicaments capables de remplir un critère d’évaluation composite cliniquement pertinent pourraient être bénéfiques. Un tel critère pertinent pourrait être le suivant : A1C < 7,0 % SANS gain pondéral et SANS hypoglycémie. Ce critère pourrait être un but idéal pour des patients vivant avec le diabète de type 2. 38

AGONISTES DU RÉCEPTEUR DU GLP-1 Rappel : La réduction de l’A1C selon le médicament... Différence moyenne de l’A1C par rapport au placebo INHIBITEURS DE LA DPP-4 AGONISTES DU RÉCEPTEUR DU GLP-1 Linagliptine Saxagliptine Sitagliptine Exénatide Liraglutide -0,64 % -0,82 % -0,65 % de -0,5 % à -0,9 % -1,5 % Notes pour l’animateur Cette diapositive résume les diminutions du taux d’A1C qui ont été observées dans le cadre des essais cliniques pivots des médicaments agissant sur les incrétines (qui ont été présentées plus tôt). Ces médicaments peuvent exercer un effet significatif et important sur le contrôle glycémique des patients atteints de diabète de type 2. Ces diminutions de l’A1C peuvent-elles être obtenues sans que le traitement cause un taux d’hypoglycémie ou un gain pondéral excessifs? Références Taskinen M-R et al. Diabetes, Obes, Metab 2011;13:65-74. Monographie canadienne de la saxagliptine, Bristol Myers Squibb/Astra Zeneca, 2009. Monographie canadienne de la sitagliptine, Merck Frosst, 2010. Monographie canadienne de l’exénatide, Eli Lilly Canada, 2011. Monographie canadienne du liraglutide, Novo Nordisk Canada, 2011. Les médicaments agissant sur les incrétines réduisent efficacement l’A1C… Peuvent-ils le faire sans causer de gain pondéral ni d’hypoglycémie? 1. Monographie canadienne de la linagliptine, Boehringer Ingelheim (Canada) Ltée, 26 juillet 2011; 2. Taskinen M-R et al. Diabetes, Obes, Metab 2011;13:65-74; 3. Monographie canadienne de la saxagliptine, Bristol Myers Squibb/Astra Zeneca, 2009; 4. DeFronzo R et al. Diabetes Care 2009;32:1649-55; 5. Monographie canadienne de la sitagliptine, Merck Frosst, 2010; 6. Charbonnel B et al. Diabetes Care 2006;29:2638-43; 7. Monographie canadienne de l’exénatide, Eli Lilly Canada, 2011; 8. DeFronzo R et al. Diabetes Care 2005;28(5):1092-100; 9. Monographie canadienne du liraglutide, Novo Nordisk Canada, 2011; 10. Nauck M et al. Diabetes Care 2009;32:84-90. 39

Des médicaments agissant sur les incrétines ont aidé des patients à atteindre un critère composite Proportion de patients atteignant ce critère à la 52e semaine : Réduction de l’A1C > 0,5 % sans gain pondéral et sans hypoglycémie 5,43 (IC à 95 % : 3,70–7,96) Notes pour l’animateur Significativement plus de patients recevant la sitagliptine et la metformine ont présenté une réduction de l’A1C > 0,5 % sans gain pondéral et sans hypoglycémie. Information sur la diapositive Les auteurs de cette étude ont analysé a posteriori les données d’une étude clinique menée auprès de patients dont la glycémie n’était pas bien contrôlée par la metformine. Après répartition aléatoire, les patients ont ajouté à leur traitement, en double insu, soit 100 mg/jour de sitagliptine (n = 588), soit 5 mg/jour de glipizide (n = 584) pour 104 semaines. Cette analyse ne porte que sur les patients dont le taux d’A1C et le poids corporel de la 52e semaine sont connus. Proportion de patients atteignant une réduction de l’A1C > 0,5 % sans gain pondéral et sans hypoglycémie : Sitagliptine : 38,1 % Glipizide : 11,8 % Différence : 26,4 % (IC à 95 % : 20,5 %; 32 %) Proportion de patients dont le taux d’A1C initial était < 8,0 % et qui ont atteint une réduction de l’A1C > 0,5 % sans gain pondéral et sans hypoglycémie : Sitagliptine : 31,7 % Glipizide : 8,3 % Différence : 23,4 % (IC à 95 % : 17,0 %; 26,9 %) Proportion de patients dont le taux d’A1C initial était ≥ 8,0 % et qui ont atteint une réduction de l’A1C > 0,5 % sans gain pondéral et sans hypoglycémie : Sitagliptine : 55,8 % Glipizide : 20,9 % Différence : 34,9 % (IC à 95 % : 22,2 %; 46,1 %) Référence : Seck T et al. Diabetes Res Clin Pract 2011;93(1):e15-7. Sitagliptine 100 mg + metformine Glipizide + metformine Seck TL et al. Diabetes Res and Clin Pract 2011;93:e15-7.

Des médicaments agissant sur les incrétines ont aidé des patients à atteindre un critère composite Proportion de patients atteignant ce critère à la 26e semaine : A1C < 7,0 % sans gain pondéral et sans hypoglycémie 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Patients atteignant l’objectif (%) 40% Liraglutide 1,8 mg (n=1513) 32%* Liraglutide 1,2 mg (n=1077) 8%**,  SU (n=447) 6%**,  TZD (n=226) 15%** Insuline glargine (n=225) 25%* Exénatide (n=186) Placebo (n=505) 50 11%**,  Sitagliptine (n=210) Notes pour l’animateur Notez bien que ce critère d’évaluation est différent de celui de la diapositive précédente. Ici, on prend en considération la proportion des patients qui ont atteint un taux d’A1C < 7,0 % plutôt que celle des patients dont la réduction de l’A1C était > 0,5 %. D’après cette méta-analyse, les médicaments agissant sur les incrétines et l’insuline étaient les seuls médicaments qui donnaient de meilleurs résultats que le placebo pour ce critère composite. Référence Davies MJ et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:207-20. Par rapport à la dose de 1,8 mg de liraglutide : *p < 0,001; ** p < 0,0001 Par rapport à la dose de 1,2 mg de liraglutide :  p < 0,0001 Zinman B et al. Diab Obes Metab 2011; article accepté; doi: 10.1111/j.1463-1326.2011.01493.x . 41

AGONISTES DU RÉCEPTEUR DU GLP-1 Quelle est donc la place des médicaments agissant sur les incrétines dans VOS pratiques? QUOI INHIBITEURS DE LA DPP-4 AGONISTES DU RÉCEPTEUR DU GLP-1 QUAND Après la metformine POURQUOI Rétablir des taux physiologiques de GLP-1 Augmenter la sécrétion glucodépendante d’insuline Produire des taux pharmacologiques de GLP-1 Ralentir la vidange gastrique Rehausser la satiété Réduire l’apport alimentaire COMMENT Voie orale Injection sous-cutanée Notes pour l’animateur Lire la diapo. Cette diapositive résume les principaux facteurs cliniques à envisager dans la sélection d’un médicament agissant sur les incrétines, pour le diabète de type 2. QUI Patients qui ont besoin d’une réduction modeste de l’A1C Patients qui ont besoin d’une réduction plus marquée de l’A1C Patients qui veulent éviter de prendre du poids Patients qui pourraient bénéficier d’une perte de poids Patients pour lesquels l’hypoglycémie est une préoccupation 42

 Question no 1 d’évaluation des connaissances Comparativement à la situation avant ce programme : votre capacité de différencier les inhibiteurs de la DPP-4 et les agonistes du récepteur du GLP-1 a-t-elle changé? Elle n’a pas changé Elle s’est améliorée un peu Elle s’est améliorée moyennement Elle s’est améliorée beaucoup Notes pour l’animateur Lire la diapo.

 Question no 2 d’évaluation des connaissances Comparativement à la situation avant ce programme : votre perception des obstacles à la prescription des inhibiteurs de la DPP-4 et des agonistes du récepteur du GLP-1 a-t-elle changé? Elle n’a pas changé Elle s’est améliorée un peu Elle s’est améliorée moyennement Elle s’est améliorée beaucoup Notes pour l’animateur Lire la diapo.

QUESTIONS?