Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée Le 7 Mars 2011 Observatoire des Médicaments, des Dispositifs Médicaux et de l’Innovation Thérapeutique Thierry Trenque Médecin Responsable CRPV Dominique Hettler Pharmacien Coordonnateur OMéDIT

Benzodiazépines (BZD) et apparentés : de quoi parle-t-on ? Psychotropes = Substances qui agissent sur le psychisme Les tranquillisants ou anxiolytiques Benzodiazépine Mais aussi : Méprobamate / Hydroxyzine / Buspirone Les somnifères ou hypnotiques Benzodiazépines et apparentés Mais aussi : Antihistaminiques H1 / Méprobamate et Acéprométazine / Mélatonine Les neuroleptiques ou antipsychotiques Les antidépresseurs

BZD : quelques chiffres France : un des pays européens où la consommation de psychotropes est la plus élevée 3 à 4 X supérieure à celle du Royaume Uni, de l’Italie ou de l’Allemagne

BZD : quelques chiffres

BZD : quelques chiffres 20% des 10 millions de personnes âgées consomment de façon chronique des hypnotiques ou anxiolytiques un tiers des personnes âgées de plus de 65 ans et près de 40 % des plus de 85 ans consomment de façon régulière des hypnotiques ou des anxiolytiques (HAS – Chiffres 2007) Plus de 200 présentations sur le marché français (codes CIP) Oxazepam = résidus de médicaments retrouvés dans les eaux traitées (Anses 10/02/2011)

BZD : famille de médicaments homogène Structure chimique commune Un cycle benzène (benzo) Deux atomes d’azote (diaza) Et un cycle azoté à 7 atomes (azépine) Apparentés aux benzodiazépines Zolpidem et zopiclone : structure chimique différente Agissent sur le même récepteur que les BZD, le récepteur GABA

BZD : famille de médicaments homogène Mécanisme d'action unique Liaison au récepteur GABA-A Complexe multiprotéique établissant un canal Cl- Favorisent l’action du GABA (neurotransmetteur inhibiteur) Hyperpolarisation cellulaire Des propriétés communes sédatives anxiolytiques myorelaxantes anticonvulsivantes amnésiantes

BZD : des différences  Benzodiazépines hypnotiques Pharmacodynamiques effet dominant, par exemple un effet Anticonvulsivant / Anxiolytique / Hypnotique / Myorelaxant  Benzodiazépines anxiolytiques  Benzodiazépines hypnotiques Favorisent l'endormissement Prolongent la durée du sommeil Pharmacocinétiques rapidité et durée d'action Indications préférentielles Caractéristiques les plus importantes dans le choix d’une benzodiazépine

Paramètres pharmacocinétiques BZD Médicaments liposolubles BZD Métabolisme hépatique Élimination surtout rénale 9

Pharmacocinétique : demi-vie L’état d’équilibre est atteint au bout de 5 demi-vies A l'arrêt du traitement : les concentrations d'un médicament descendent en dessous de 1% de la valeur initiale au-bout de 7 demi-vies

Quelques transformations métaboliques Métabolisme hépatique Elimination urinaire 3 Hydroxy Prazépam Elimination urinaire Chlordiazépoxide LIBRIUM® Médazépam NOBRIUM® N-Desméthyl Médazépam 2 Hydroxy Médazépam Diazépam VALIUM® Témazépam NORMISON® Oxazépam SERESTA® Clorazépate dipotassique TRANXENE® Prazépam LYSANXIA® N-Desméthylchlordiazépoxide Démoxépam N-Desméthyl Diazépam Glucuroconjugaison Lormétazépam NOCTAMIDE® Lorazépam TEMESTA® Alprazolam XANAX® Triazolam HALCION® Oxydation altérée / Sujets âgés Métabolites alphahydroxylés actifs

BZD : des différences benzodiazépines à “demi-vie courte” (< 20 heures) molécules à demi-vie courte seront privilégiées comme hypnotiques

BZD : des différences Benzodiazépines à “demi-vie longue” (> 20 heures) BZD à longue demi-vie d’élimination (diazépam et autres) seront évitées chez les sujets âgés

BZD : Principaux effets indésirables médicaments peu toxiques Effet sédatif effets résiduels au réveil sédation diurne ataxie (démarche titubante), chutes (surtout en début de thérapeutique) Troubles cognitîfs amnésie antérograde si doses élevées accentuation du déclin cognitif lié à l'âge altération du jugement confusion mentale Dépressions respiratoires Faiblesses musculaires

BZD : Principaux effets indésirables Effet désinhibiteur sujets âgés excités (effet « paradoxal ») augmentation de l'hostilité et de l'agressivité passage à l'acte Phénomène de tolérance diminution de l'efficacité en 2 à 4 semaines Dépendance 23 % de dépendance après trois mois de traitement Sevrage difficile rebond d’insomnie dépendance physique syndrome de sevrage

BZD : Interactions Interactions pharmacodynamiques Augmentation de l’activité pharmacologique augmentation des effets indésirables Somnolence diurne potentialisée par antihistaminiques, neuroleptiques, antidépresseurs tricycliques, opiacés (antalgiques, antitussifs) barbituriques (antiépileptiques), Alcool …..et les autres benzodiazépines ! Antagonismes d'effets troubles cognitifs s'opposent aux médicaments d la maladie d'Alzheimer

BZD : Interactions Interactions pharmacocinétiques absorption modification de l’acidité gastrique (antiacides) peut diminuer la vitesse d’absorption (chlordiazépoxide / diazépam) fixation aux protéines plasmatiques moins de protéines (âge avancé, malnutrition, cirrhose hépatique) interactions avec médicaments qui rivalisent pour un même site de liaison aux protéines (acide valproïque et le diazépam) augmentation de la fraction libre plasmatique

BZD : Interactions métabolisme hépatique Interactions pharmacocinétiques métabolisme hépatique interactions au niveau du métabolisme des benzodiazépines par les enzymes du cytochrome P450 (CYP450) inhibiteurs - kétoconazole, macrolides, corticostéroïdes, ISRS ( fluoxétine, fluvoxamine, sertraline), jus de pamplemousse accumulation de benzodiazépines inducteurs - Antiépileptiques (Carbamazépine, Phénytoïne…), Oméprazole, Millepertuis, Rifampicine concentration diminuée, métabolisation plus rapide

BZD et apparentés : règles de prescription et de délivrance Durée maximale de prescription des médicaments classés comme anxiolytiques = 12 semaines pharmacodépendance

BZD et apparentés : règles de prescription et de délivrance Durée maximale de prescription des médicaments classés comme hypnotiques = 4 semaines phénomène de tolérance = 2 semaines délivrance pour 7 jours prescription sur ordonnance sécurisée

BZD : règles de bon usage Ne pas prescrire en dehors des indications : s'assurer du bon diagnostic Le rapport bénéfice/risque de toute prescription doit être évalué avant le début du traitement réévalué pour tout renouvellement d'ordonnance Une dépression doit être systématiquement recherchée Respecter la dose (dose minimale) la durée de prescription : aussi brève que possible les contre-indications Insuffisance respiratoire sévère Syndrome d'apnée du sommeil Insuffisance hépatique sévère Hypersensibilité connue Afssaps- 07/09/2001

Iatropathogénie et Pharmacovigilance

Iatropathogénie : définitions Iatrogénie «  Toute pathologie d’origine médicale au sens large qui ne préjuge en rien d’une erreur, d’une faute ou d’une négligence. » Iatrogénie médicamenteuse « Toute réaction à un médicament néfaste et non recherchée survenant à des doses utilisées chez l’Homme à des fins de prophylaxie, de diagnostic et de traitement. »

Médicament 121 produits pharmaceutiques retirés du marché pour des problèmes de tolérance, en 40 ans 1/3 durant les 2 premières années de commercialisation 1/2 en 5 ans Effets indésirables médicamenteux > 100 000 décès aux USA (JAMA, 1998)

Pourquoi une tolérance non déterminée ? Insuffisance des connaissances lors de l’AMM Nombre insuffisant de patients Trop grande sélection des patients Contraintes strictes des protocoles Durée trop courte des traitements  Pratique clinique

Pourquoi la Pharmacovigilance ? Pour détecter un effet indésirable qui survient 1 fois sur 2 000 patients traités, il faut en pratique pour les essais cliniques :  6 000 patients pour 1 cas  9 600 patients pour 2 cas  13 000 patients pour 3 cas Le nombre de patients inclus dans les études pré AMM augmente mais reste insuffisant pour une mise en évidence des effets indésirables les moins fréquents

Iatrogénie médicamenteuse Effet indésirable médicamenteux au cours d’une hospitalisation : Prévalence Réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance Etude un jour « donné » Tirage au sort national CHU CHG « Cas patient » : Patient développant un effet indésirable le jour de l’enquête ou présentant ce jour-là un effet indésirable médicamenteux non encore guéri. »

Iatrogénie médicamenteuse CHU CHG Total Médecine 22,1% 11,4% 15,2% Chirurgie 6,2% 5,8% 6% Long séjour 4,2% 4,6% Effet indésirable grave : 33% Cause probable de décès : 1,4% Effet indésirable inattendu : 4,5% Mésusage : 5,6% 1 317 650 malades hospitalisés présentent au moins 1 effet indésirable Prévalence : 10,3% ( Haramburu et al. Incidence and prevalence of adverse drug reactions, 2000)

Effets indésirables des Médicaments : Incidence & Risque Etude EMIR (2007) Effets indésirables des Médicaments : Incidence & Risque Etude prospective, nationale Tirage au sort CHU/CHG Durée : 14 jours Echantillon : Services de spécialités médicales, court séjour Diagnostic : Cliniciens - Pharmacovigilants

Etude EMIR 64 centres hospitaliers 2 790 patients hospitalisés Age moyen : 52 ans (médiane 60 ans) Effet indésirable stricto sensu : 70,1% Interaction médicamenteuse : 29,9% Chute du sujet âgé : 8,2%

Etude EMIR 3,60% hospitalisations dues à un effet indésirable médicamenteux Incidence  moins de 16 ans = 1,35%  16-64 ans = 3,29%  65 ans et plus = 4,91% (5,50% plus de 75 ans) antithrombotiques anticancéreux diurétiques

Spécificités du sujet âgé

La population âgée en augmentation constante population hétérogène (fit and frail elderly) polypathologie 16% de la population française 40% de la consommation médicamenteuse en ville 48% des décès par iatrogénie médicamenteuse McLean AJ et Le Couteur DG, Pharmacol Rev, 2004

Age et incidence des effets indésirables médicamenteux Adapté de Nolan and O’Malley, JAGS, 1988

Les facteurs de risque d’effets indésirables médicamenteux chez le sujet âgé Age en lui-même Polymédication (+++) et interactions médicamenteuses Antécédent(s) d’effet(s) indésirable(s) médicamenteux Petit poids corporel Modifications pharmacocinétiques et pharmacodynamiques

Consommation médicamenteuse chez le sujet âgé : polymédication La consommation augmente avec l’âge (Val de Marne, 2002) 55-59 ans : 2,9 médicaments/ordonnance 65-69 ans : 3,3 médicaments/ordonnance 75-79 ans : 3,8 médicaments/ordonnance 85-89 ans : 4,3 médicaments/ordonnance La consommation des sujets âgés augmente plus vite que celle des autres tranches d’âge. En France, entre 1970 et 1991 population générale : + 83% 70-79 ans : + 120% 80 ans et plus : + 205% La polypathologie augmente avec l’âge : au moins 3 maladies chroniques chez : 32% des 65-69 ans 52% des 85 ans et plus

Sujet âgé : risque de iatrogénie plus important Accident iatrogène deux fois plus fréquent 20% des effets indésirables conduisent à l’hospitalisation chez les plus de 65 ans Facteurs prédisposants Paramètres physiologiques modifiés Polymédication générée par un contexte de polypathologie Patients traités en moyenne pour 3 à 5 pathologies Quatre à 5 médicaments en moyenne consommés par jour Erreurs de prescription et d’administration Mauvaise observance Insuffisance d’évaluation clinique chez le sujet âgé et très âgé

Spirale de la iatrogénie chez le sujet âgé modification pharmacologique avec l'âge absence de coordination entre prescripteurs auto-médication ACCIDENT IATROGENE Séquelles qui majorent le handicap physique et/ou psycho-social Hospitalisation polypathologie -> polymédication Dénutrition

Résorption des médicaments par voie orale En pratique Faible impact Vitesse de résorption ralentie avec pic plasmatique retardé Interactions médicamenteuses

Distribution des médicaments chez le sujet âgé Modification de la composition corporelle (+++)  eau corporelle -10% à -15%  tissu adipeux 18 à 36% chez les hommes 33 à 46% chez les femmes  masse maigre Réduction des débits sanguins des organes et tissus Rôle de la dénutrition +++ Conséquences sur la distribution des médicaments  volume de distribution des médicaments liposolubles BZD liposolubles : redistribution vers les tissus adipeux périphériques  volume de distribution des médicaments hydrosolubles Allongement de la phase de distribution et distribution préférentielle des médicaments vers le cerveau

Foie et vieillissement Modifications anatomiques  poids (18% à 24%) et volume (25 à 35%) du foie  nombre d’hépatocytes  débit sanguin hépatique (35 à 40%) Métabolisme  Enzymes de conjugaison – activité inchangée  Capacité d’induction et d’inhibition enzymatique conservée  Peu de modification des cyt P450

Rein et vieillissement Modifications anatomiques  poids des reins (cortex)  nombre de glomérules Modifications fonctionnelles  flux sanguin rénal (cortex) 10% par décade à partir de 40 ans  filtration glomérulaire avec une importante variabilité (+++)  sécrétion et réabsorption tubulaires  insuffisance rénale chronique « physiologique » à estimer

Pharmacocinétique BZD métabolisme hépatique Variation des demi-vies d’élimination en fonction de l’âge Risques d’accumulation plus importants si métabolites actifs biodisponibilité élimination Posologie = demi-dose chez patient âgé

Médicaments potentiellement inappropriés (inadaptés) chez les personnes âgées

Médicaments potentiellement « inappropriés » « Potentially inappropriate medications » Définition « Médicaments ayant - un rapport bénéfice/risque défavorable - et/ou une efficacité discutable par rapport à d’autres alternatives thérapeutiques. » mais peuvent être prescrits dans un contexte clinique particulier à partir du moment où le rapport bénéfice/risque est bien évalué indicateur épidémiologique de la qualité de la prescription médicamenteuse en gériatrie guide de prescription pour alerter le médecin et l’aider à choisir une alternative médicamenteuse

Listes de médicaments potentiellement inappropriés disponibles Etats-Unis Critères de Beers (1991, 1997, 2003) Critères de Zhan (2001) Canada Critères de McLeod (1997) IPET (Improving Prescribing in the Elderly Tool) (Naugler, 2000) France Critères Beers 1997 adaptés pour 3C (Lechevallier, 2004) Liste Française (Laroche, 2007) Irlande (Gallagher, 2007) START (Screening Tool to Alert doctors to Right, i.e. appropriate, i ndicated Treatment) STOPP (Screening Tool of Older Persons’ Prescriptions)

La prescription de médicaments inappropriés 40% des patients  65 ans à domicile (étude 3Cités / Lechevallier et al. Eur J Clin Pharmacol 2004) 66% des patients  70 ans admis en Médecine Gériatrique au CHU de Limoges entre 1994 et 1999 (Laroche ML et al. Drugs Aging 2006) Médicaments inappropriés les plus fréquents : médicaments atropiniques, vasodilatateurs cérébraux, benzodiazépines à longue demi-vie

Critères avec un rapport bénéfice/risque défavorable Antalgiques 1 Indométacine par voie générale 2 Phénylbutazone (retiré du marché en 2008) 3 Association d’au moins deux AINS Médicaments ayant des propriétés anticholinergiques 4 Antidépresseurs imipraminiques 5 Neuroleptiques phénothiazines 6 Hypnotiques anticholinergiques 7 Anti-histaminiques H1 anticholinergiques 8 Antispasmodiques anticholinergiques 9 Association de médicaments anticholinergiques

Critères avec un rapport bénéfice/risque défavorable Anxiolytiques, Hypnotiques 10 Benzodiazépines et apparentés à longue demi-vie ( 20 heures) Antihypertenseurs 11 Antihypertenseurs à action centrale 12 Inhibiteurs calciques à libération immédiate 13 Réserpine Antiarythmiques 14 Digoxine > 0,125 mg/jour OU [digoxine]plasmatique > 1,2 ng/ml 15 Disopyramide Antiagrégant plaquettaire 16 Ticlopidine

Critères avec un rapport bénéfice/risque défavorable Médicaments gastro-intestinaux 17 Cimétidine 18 Laxatifs stimulants Hypoglycémiants 19 Sulfamides hypoglycémiants à longue durée d’action Autres relaxants musculaires sans effet anticholinergique 20 Méthocarbamol, baclofène, tétrazépam En fonction de la situation clinique 21 Hypertrophie de la prostate, de rétention urinaire chronique : médicaments anticholinergiques (critères 4 à 9, 15, 29, 30, 34) 22 Glaucome par fermeture de l’angle : médicaments anticholinergiques (critères 4 à 9, 15, 29, 30, 34)

Critères avec un rapport bénéfice/risque défavorable En fonction de la situation clinique 23 Incontinence urinaire : alpha-bloquants à visée cardiologique (urapidil, prazosine) 24 Démence : médicaments anticholinergiques (critères 4 à 9, 15, 29, 30, 34), antiparkinsoniens anticholinergiques (trihexyphénidyle, tropatépine, bipéridène), neuroleptiques sauf olanzapine et rispéridone, benzodiazépines et apparentés 25 Constipation chronique : médicaments anticholinergiques (critères 4 à 9, 15, 29, 30, 34), antihypertenseurs à action centrale (critère 11) Critère avec une efficacité discutable 26 Vasodilatateurs cérébraux

Critères avec un rapport bénéfice/risque défavorable et une efficacité discutable Anxiolytiques, Hypnotiques 27 Dose de benzodiazépines et apparentés à demi-vie courte ou intermédiaire supérieure à la moitié de la dose proposée chez l’adulte jeune Médicaments gastro-intestinaux 28 Méprobamate 29 Antispasmodiques gastro-intestinaux anticholinergiques Autres médicaments aux propriétés anticholinergiques 30 Antinauséeux, antirhinite, antitussif, antivertigineux anticholinergiques Antiagrégant plaquettaire 31 Dipyridamole

Critères avec un rapport bénéfice/risque défavorable et une efficacité discutable Antimicrobien 32 Nitrofurantoïne Associations médicamenteuses 33 Association de 2 ou plus de 2 psychotropes de la même classe pharmacothérapeutique : 2 ou plus de 2 benzodiazépines ou apparentés ; 2 ou plus de 2 neuroleptiques ; 2 ou plus de 2 antidépresseurs 34 Association de médicaments ayant des propriétés anticholinergiques avec des anticholinestérasiques

Conclusion

Paradoxes des benzodiazépines Les experts Risque de toxicomanie N’en prescrire qu’une seule Limiter la consommation Mise en garde contre les effets indésirables Les prescripteurs Prescription à long terme Fréquence de l’association Les consommateurs Produits recherchés Pas de crainte de dépendance Pas de crainte des effets indésirables

Centre Régional de PharmacoVigilance ! N'oubliez pas de notifier les effets indésirables susceptibles d'être dus à un médicament au Centre Régional de PharmacoVigilance ! Email : pharmacovigilance@chu-reims.fr Tél 03 26 78 77 80