INFECTIONS FONGIQUES CHEZ LE PATIENT IMMUNOCOMPETENT Docteur LAMBIOTTE Fabien Service de réanimation polyvalente-CHSA Docteur LEVENT THIERRY Equipe opérationnelle d’hygiène-CHSA

PATHOLOGIE FUNGIQUE Toujours en augmentation +++ Emergence de nouveaux agents ATF nouveaux, plus efficaces, mieux tolérés Maîtrise des infections à Candida Infections à moisissures opportunistes Meilleure connaissance Epidémiologie Stratégies de prévention (environnement) Diagnostic précoce

Epidémiologie Les résultats de l’étude de prévalence EPIC (european prevalence of infection in intensive care) réalisée dans 17 pays d’Europe de l’ouest regroupant 10038 patients issus de 1417 USI montrent que 9,7 % des patients ont acquis une infection à l’hôpital et 20,6% en USI. Les infections fongiques représentent 17,1% des infections nosocomiales acquises en USI, au 5eme rang des microorganismes.

Epidémiologie des infections nosocomiales en USI en Europe

PRINCIPALES MYCOSES Voyageurs : Histoplasma, coccidiodes immitis, penicillium marneiffei, paracoccidioides brasiliensis Maladie chronique respiratoire : Aspergillus Patient hospitalisé en USI : Candida Patient immunodéprimé non VIH : Aspergillus fumigatus (flavus), cryptococcus, candida (si neutropénie) Patient VIH : Cryptococcus neoformans, aspergillus fumigatus,histoplasma capsulatum

Les candidoses Les levures du genre Candida sont responsables de la majorité des infections dues à des champignons chez l’homme. Parmi les 200 espèces de candida connues, seule une vingtaine peut provoquer des infections humaines appelées candidoses. On distingue les candidoses superficielles, infections fréquentes et relativement bénignes, touchant la peau et les muqueuses, des candidoses systémiques, infections disséminées graves pouvant atteindre un ou plusieurs organes et survenant chez des sujets fragilisés.

Epidémiologie : candida isolé dans les hémocultures Morell:AAC;49. 9

Epidémiologie : répartition des colonisations à candida Charles et coll Int Care Med 2005; 31:393-400

Types d’infections provoquées par Candida Infections hématogènes Candidémie Candidose systémique Endophtalmie Infection d’accès vasculaire Thrombophlébite septique Endocardite Ostéomyélite - arthrite Méningite Pyélonéphrite Candidose pulmonaire Candidose hépato-splénique Infections non hématogènes Infections superficielles Candidoses cutanées Candidoses oropharyngées Vulvo-vaginite à Candida Infection profonde Candidose oesophagienne Cystite à Candida Candidose péritonéale

Définitions des types de traitement Traitement prophylactique : Traitement appliqué à un patient présentant des facteurs de risque de développer une mycose invasive dans le but de prévenir la survenue d’une infection. Traitement probabiliste : Traitement appliqué à un patient suspect de présenter cliniquement une mycose invasive alors qu’il n’existe aucune confirmation microbiologique, histologique ou sérologique Traitement documenté : Traitement antifongique appliqué à un patient présentant une mycose invasive prouvée ou probable sur des arguments cliniques, radiologiques, histologiques et/ou microbiologiques.

TRAITEMENT PROBABILISTE Aucun élément objectif actuellement dans la littérature permettant de dégager les indications précises de ce traitement curatif probabiliste, mais chez un patient présentant : Un syndrome fébrile inexpliqué et Résistant aux antibactériens utilisés de façon optimale Il existe des circonstances où le diagnostic de candidose viscérale ou de candidémie peut être évoqué 3 types d’arguments peuvent être utilisés pour le Dg : Analyse de la colonisation fongique Analyse des facteurs de risque Arguments sérologiques

Traitement probabiliste Colonisation fongique (I) Valeur diagnostique de la colonisation fongique/ survenue d’une candidémie ou candidose viscérale Wey et coll (Arch Intern Med 1989;149/2349-53) Colonisation= facteur de risque de candidémie (OR=10,3) Pittet D et al (Ann Sur 1994;220:751-758) 29 patients de réanimation chirurgicale Etude de colonisation: Nombre de sites colonisés Index de colonisation: Nb de sites colonisés/ étudiés

Traitement probabiliste Colonisation fongique (II) Sensibilité Spécificité VPP VPN ≥ 2 sites 100 22 44 ≥ 3 sites 45 72 50 68 IC>0,5 69 66

Traitement probabiliste Colonisation fongique (III) « Critiques » du travail de Pittet 8/18 patients colonisés >2 sites n’ont jamais présenté d’ infection sévère à Candida sp 2 patients avec colonisation=2 sites ont fait une candidémie Remarque des mycologues lillois « l’index de colonisation ne sera sans doute pas utilisable comme méthode de routine: lourdeur de la charge de travail, VPP de 2 sites n’est que de 50 % »

Traitement probabiliste Facteurs de risque Facteurs généraux Age (NN et vieillards) Comorbidité Diabète, insuffisance rénale Intervention chirurgicale Sonde urinaire Accès vasculaires Séjour en réanimation Facteurs spécifiques ATB préalable ou concomitante Neutropénie (durée) Immunosuppression Colonisation par des levures du genre candida Perforation digestive Nutrition parentérale Hémodialyse

Traitement probabiliste Arguments sérologiques (I) Diverses méthodes de détection des molécules de Candida sp.circulantes Acides nucléiques (PCR) Mannanes : test d’agglutinationde particules de latex(Pastorex Candida) et/ou test immunoenzymatique (Platelia Candida Antigène) Spécificité très élevé (98% pour le Platelia Candida antigène) Faible sensibilité (20% pour le premier et 40% pour le second) Stevens DA J Antimicrob Chemother 2002 ;49 (SupplS1) 11-9 Poulain D Lettre de l’infectiologue 2000;5:182-90

Traitement probabiliste Arguments sérologiques (II) Anticorps, notamment anti-mannane, détectés par une technique immunoenzymatique (Platelia Candida Anticorps) avec une sensibilité et une spécificité de l’ordre de 50% et 80% Détection combinée antigène/anticorps Sensibilité de la détection des antigènes de 53 % Sensibilité de la détection des anticorps de 44 % Sensibilité des 2 tests combinés de 69 %

Traitement probabiliste Stratégie thérapeutique (I) Fièvre inexpliquée et résistante à un traitement ATB bien conduit ET 2 facteurs de risques majeurs ou 1 majeur et 2 mineurs Facteurs majeurs : Neutropénie (<500/mm pendant >10jours consécutifs) ATB à large spectre >10 jours Perforation digestive persistante Facteurs mineurs : Alimentation parentérale Cathéter veineux central Corticothérapie

Traitement probabiliste Stratégie thérapeutique (II) Une colonisation fongique >2 sites non contigus : bouche, trachée, urines, selles,aisselles Recherche de colonisation 1fois/semaine en cas de colonisation Un taux d’Ag et/ou d’Ac anti-Candida significativement >taux d’entrée Dosage sérique de référence à l’admission chez tout patient admis en réanimation pour une durée de séjour prévisible >48 h Nouveau dosage sérique en cas de sepsis inexpliqué

Traitement probabiliste sur le genre de Candida sp (III) Facteurs de risque Fluconazole ALBICANS Neutropénie, KT,muqueuses S GLABRATA Tumeur, Chir abdo, azolés SDD/R PARAPSILOSIS Kt, hyperalimentation TROPICALIS Neutropénie, muqueuses KRUSEI Neutropénie, azolés R

Traitement probabiliste Stratégie thérapeutique (IV) Si traitement instauré de façon probabiliste et urgente : le clinicien doit a posteriori faire preuve du bien fondé de sa démarche Traitement probabiliste identique à celui recommandé pour le traitement des candidémies ( hors voriconazole et caspofungine) Retrait de tous les cathéters vasculaires, dans la mesure du possible, qu’ils soient artériels ou veineux, centraux ou périphériques Durée optimale du traitement probabiliste 2 semaines après l’obtention de l’apyrexie

MYCOSES PROUVEES Présence de levures ou de filaments à type de levures à l’examen histo-cytologique d’une biopsie ou aspiration à l’aiguille à l’exception des prélèvements muqueux OU Culture positive d’un prélèvement obtenu de manière aseptique d’un site stérile ET anomalies cliniques ou radiologiques évoquant une infection (à l’exception des urines et muqueuses) Clin Infect Dis 2002;34:7-14

Antifongiques systémiques disponibles Famille DCI Nom Forme Année Polyénes Ampho B Ampho B liposomale Fungizone Abelcet Ambisome IV, oral IV 1951 1995 1997 Pyrimidines Flucytosine Ancotil 1957 Azolés Ketoconazole Fluconazole Itraconazole Voriconazole Posaconazole Nizoral Triflucan Sporanox Vfend Noxacil Oral Iv,oral IV,oral oral 1982 1990 1992 2002 2006

Antifongiques systémiques disponibles Famille DCI Nom Forme Année Allylamine Terbinafine Lamisil Oral 1994 Candines Caspofungin Cancidas IV 2001 Triazolés Ravuconazole Etudes de phase 2 et 3 Sordarins Etudes de phase 1 Nystatin liposomiale Nyotran Mycafungin Anidulafungin Etudes de phase 2

Pharmacocinétiques, posologies et ES (I) Fungizone Ambisome Abelcet Ancotil Voie d’administration IV IV/PO Biodisponibilité (%) <5 80-90 Posologie journalière 1mg/kg 3mg/kg 5mg/kg 25mg/kg/6h Effets indésirables HypoK, hypoMG,fièvre,frissons, I rénale (+) Idem fungizone Digestifs, cytopénie

Pharmacocinétiques, posologies et ES (II) Sporanox Triflucan Vfend Cancidas Administration IV/PO IV Biodisponibilité (%) 55 (variable ++) 95 90 <5 Dose de charge IV:200mh/12 h PO :400-600mg/J 800MG (12mg/kg) Iv : 6mg/kg/12h Po : 400mg/12h 70 MG Dose d’entretien Iv :200mg/J Po : 400mg/j 4OOmg/j (6mg/j) Iv : 4mg/kg/12h Po : 200mg/12 h 50mg/j <80kg 70 MG/j>80 kg Cl creat entre 10-50ml/min NON 400mg/48h Voie orale (++) Cl creat <10 ml min 200mg/48 H 400mg/72h IH modérée 2mg/kg/12h 35 mg ES fréquents Troubles digestifs, IC congestive Cholestase, cytolyse hépatique Troubles visuels, toxicité de l’excipient rénal RARES ET BENINS

Cout des antifongiques (tarif AP-HP 2004 en euros) CTJ Adulte 70 kg (euros) FUNGIZONE: 1 mg/kg/j 9,2 ABELCET: 3 mg/kg/j 438 AMBISOME : 3 mg/kg/j 608 AMBISOME: 5 mg/kg/j 1225 CANCIDAS 50 mg 486 (618/70mg) TRIFLUCAN IV 400mg 43,2 SPORANOX PO 400 mg 23,25 VFEND IV 8 mg/kg/j 640 VFEND 400 mg/j 86

CONCLUSIONS (I) Malgré les progrès réalisés dans la prise en charge thérapeutique des infections fongiques, ces dernières restent grevées d’une morbidité et d’une mortalité élevées. Leur diagnostic précoce demeure difficile car le plus souvent présomptif et reposant essentiellement sur la clinique alors que le traitement doit être initié sans délai.

Conclusions (II) L’ensemble des résultats du diagnostic mycologique doit faire l’objet d’échanges synergiques entre les cliniciens et les microbiologistes. Ce n’est qu’à partir des données biologiques interprétées en fonction du type de prélèvement , confrontées aux données épidémio-cliniques du patient que le diagnostic de candidose ne peut être établi comme certain ,probable ou simplement possible.