SEMIOLOGIE du CYCLE MENSTRUEL et de la MENOPAUSE Pr S Christin-Maitre Service d ’Endocrinologie Hôpital Saint-Antoine, Paris

entre 2 épisodes de règles Durée normale 26 à 32 jours Cycle menstruel : Intervalle entre 2 épisodes de règles Durée normale 26 à 32 jours

1ère phase = folliculaire 2ème phase = lutéale (durée 14 jours) Cycle menstruel : J1 = 1er jour des règles 1ère phase = folliculaire 2ème phase = lutéale (durée 14 jours)

Les Règles : Sont la conséquence de la chute conjointe de l’estradiol et de la progestérone Durée normale 3 à 5 jours

En cas de grossesse Pas de chute de l’estradiol Pas de chute de la progestérone Pas de règles 1ère cause d’aménorrhée +++

Axe hypothalamo-hypophysaire 2.Follicules ovariens 3.Utérus Le cycle menstruel nécessite Axe hypothalamo-hypophysaire 2.Follicules ovariens 3.Utérus

FSH LH HYPOTHALAMUS GnRH HYPOPHYSE R FSH R LH GONADE Cellules de la thèque Cellules de la granulosa

Gonadotrophin Releasing Hormone : GnRH Gonadotrophin Releasing Hormone : 10 acides aminés His Pyro Glu Trp Gly NH2 Tyr Gly Leu Pro Ser Arg

Pulsatilité De la GnRH : 90 60 240 minutes

Syndrome de Kallmann de Morsier

Localisation chromosomique du Syndrome de Kallmann de Morsier lié à l’X : Xp22.3

ANOSMINE = protéine de la matrice extracellulaire molécule d’adhésion des cellules neurales

Récepteur GnRH HYPOTHALAMUS GnRH HYPOPHYSE FSH LH R FSH R LH GONADE Cellules de la thèque Cellules de la granulosa

Mutations du récepteur de la GnRH adapté de Beranova, J Clin Endocrinol Metab 2001;86,1580 C200Y T32I C279Y R139H L266R E90L

Follicle Stimulating Hormone LH Luteinizing Hormone FSH Follicle Stimulating Hormone

L’hormone lutéinisante (LH) Sous-unité  1 52 78 92 N Sous-unité  1 30 115

L’hormone folliculotrope (FSH) Sous-unité  1 52 78 92 N N Sous-unité  1 7 24 111

Cristallographie de la FSH  Liaisons non covalentes 5 ponts disulfures SU  6 ponts disulfures SU  dans , « ceinture de sécurité » Mol Endo 2001; 15:378

J1

Welt et al. (1999) JCEM 84:105-111

Mutation de la sous-unité FSH  20 ans aménorrhée primaire FSH=0 LH =28.7 mIU/ml ---->104 mIU/ml E2 <0.1 pg/ml Matthews, Nature genetics 1993; 5: 83-6

Mutation de la sous-unité FSH 

LH

Welt et al. (1999) JCEM 84:105-111

Le pic de LH possède trois fonctions : l ’ovulation du follicule la reprise de la méiose ovocytaire l’arrêt de la division des cellules de la granulosa et la formation du corps jaune

L ’ovulation du follicule survient lorsque le follicule mature a acquis une concentration adéquate en récepteurs de la LH

= syndrome inflammatoire L ’ovulation ou expulsion ovocytaire du follicule représente la phase terminale d ’une cascade de modifications biochimiques complexes = syndrome inflammatoire

R FSH R LH FSH LH GnRH HYPOPHYSE GONADE Cellules de la thèque Cellules de la granulosa

Axe hypothalamo-hypophysaire 2.Follicules ovariens 3.Utérus Le cycle menstruel nécessite Axe hypothalamo-hypophysaire 2.Follicules ovariens 3.Utérus

Ovocyte Cellules de la thèque Cellules de la granulosa

Oktay J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 3748

Diamètre des follicules en mm Préovulatoire 20 Antraux 2-5 Préantraux 0,15 Secondaires Primaires Primordiaux 0,03 Diamètre des follicules en mm

NOMBRE DE FOLLICULES PRIMORDIAUX 300 000 PUBERTE 5ème mois intra-utero 37 51 ans

14 jours ?? > 120 71 Préovulatoire Antraux Préantraux Secondaires Atrésie Primaires Primordiaux Dormants 14 jours ?? > 120 71

LA FOLLICULOGENESE JUSQU’AU STADE PREOVULATOIRE EST UN PROCESSUS RARE : 400 follicules / 6 millions

UN FOLLICULE MATURE POSSEDE DES RECEPTEURS DE LA FSH ET DES RECEPTEURS DE LA LH

UN FOLLICULE MATURE POSSEDE DES RECEPTEURS DE LA FSH ET DES RECEPTEURS DE LA LH = THEORIE BICELLULAIRE

Welt et al. (1999) JCEM 84:105-111

Mutation du récepteur de la FSH Familles d’aménorrhée primaire Nord de la Finlande Effet fondateur Etudes de liaison : chromosome 2p Aittomaki K, Cell 1995; 82: 959

Doherty, J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 1151

Biopsie ovarienne des patientes avec RFSH muté Aittomäki K 1996 J Clin Endocrinol Metab 81: 3722

FSH dépendant FSH indépendant 14 jours ?? > 120 71 Préovulatoire Antraux FSH dépendant Préantraux Secondaires Atrésie Primaires Primordiaux FSH indépendant 14 jours ?? > 120 71

Le rétrocontrôle de l’ovaire : les stéroïdes les peptides : les inhibines

Axe hypothalamo-hypophyso-ovarien GnRH LH/FSH E2/P4 Cerveau Hypophyse Ovaire

Pulsatilité : 90 60 240 minutes

Axe hypothalamo-hypophyso-ovarien GnRH LH/FSH E2/P4 Cerveau Hypophyse Ovaire inhibines

Axe hypothalamo-hypophysaire 2.Follicules ovariens 3.Utérus Le cycle menstruel nécessite Axe hypothalamo-hypophysaire 2.Follicules ovariens 3.Utérus

1ere partie du cycle : = Prolifération de l’endomètre sous l’effet de E2 2ème partie du cycle : = différenciation de l’endomètre sous l’effet de la P4

La fenêtre d’implantation : J22-J24 du cycle

Anomalies du Cycle menstruel

Les Règles : Dysménorrhée = règles douloureuses Spanioménorrhée = règles peu fréquentes Oligoménorrhée = règles peu abondantes Ménorragies = règles trop abondantes Métrorragies = saignement en dehors des règles

Les Règles : Aménorrhée = absence de règles Aménorrhée primaire = jamais de règles Aménorrhée secondaire = absence de règles après au moins un an de règles Aménorrhée primo-secondaire = après 6-12 mois de règles

La ménopause

Définition clinique +++ Ménopause débute un an après l’arrêt des menstruations = arrêt définitif du fonctionnement ovarien = épuisement folliculaire de l’ovaire

NOMBRE DE FOLLICULES PRIMORDIAUX 300 000 puberté 5ème mois intra-utero 37 51 ans ménopause

Ovaire préménopausique Ovaire postménopausique

Age de survenue de la ménopause (Torgerson en Angleterre, 1997) > 45 ans : 88% femmes 40-45 : 9,7% < 40 : 1,9%

Définitions Préménopause : période qui débute lorsque la durée des cycles change, que la FSH commence à s’élever et qui s’arrête à la dernière menstruation Périménopause : période qui englobe la préménopause et se termine un an après les dernières règles

Evolution de l’axe gonadotrope 38 ans: épuisement rapide de la réserve ovarienne 51 ans: <1000 follicules

1ère phase = Raccourcissement des cycles 2ème phase = Espacement des cycles 3ème phase = Aménorrhée

Conséquences à court terme Syndrome climatérique : Bouffées de chaleur 68 à 93% des femmes début en périménopause, arrêt 2 à 3 ans après la ménopause en moyenne

Menopause Rating Scale (MRS) En ce moment, présentez-vous les symptômes suivants Pour chacun des symptômes, veuillez cochez la case la case qui vous semble le mieux correspondre à votre cas, si vous présentez le symptôme aucun (0) ; léger(1) ;modéré(2) ; fort(3) ; très fort(4) 1. Bouffées de chaleur, transpiration (périodes de transpiration) 2. Gène au niveau du cœur (Battements de cœur inhabituels, palpitations, battements irréguliers, oppression) 3. Problèmes de sommeil (difficultés pour s’endormir, difficultés à dormir d’une traite, réveil matinal) 4. Humeur dépressive (se sentir déprimée, triste, au bord des larmes, manque d’énergie, sautes d’humeur) 5. Irritabilité (sensation de nervosité, de stress, sensationd’agressivité) 6. Anxiété (sentiment d’angoisse, sensation de panique) 7. Fatigue physique et mentale (intellectuelle) (diminution des performances en général, problèmes de mémoire, diminution de la concentration, tendance aux oublis) 8. Problèmes sexuels (changement du désir sexuel, de l’activité sexuelle et de la satisfaction sexuelle) 9. Problèmes urinaires (difficultés à uriner, besoin croissant d’uriner, incontinence 10. Sécheresse vaginale (sensation de sécheresse ou brûlures du vagin, difficultés lors des rapports sexuels) 11. Géne musculaire et aux articulations (douleur aux articulations, rhumatismes)

Conséquences à moyen et à long terme Osseux : ostéoporose, fractures vertébrales Cardiovasculaires : IDM, accidents vasculaires cérébraux

Woman mortality in the USA: 40-49 50-59 60-69 70-79 + 80 Coronary Insufficiency 2620 7771 24625 58075 139266 Breast Cancer 4841 6746 10136 10787 8742 US Department of Health and Services 1995

Conséquences à moyen et à long terme Osseux : ostéoporose, fractures vertébrales Cardiovasculaires : IDM, accidents vasculaires cérébraux Troubles cognitifs ?

10 millions de femmes en France Chaque année 300 000 à 500 000 nouvelles femmes atteignent l’âge de la ménopause

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