Le métabolisme des xénobiotiques chez les carnivores Spécificités & Applications AURIOL Laura FRANCHI Cyrielle Lundi 19 Novembre 2007

Définitions Xénobiotique : Substance d’origine exogène présente dans un organisme et décelable à l’analyse Toxine Médicament … Métabolisme : Ensemble des biotransformations subies par un composé chimique dans l’organisme Assimilation Modification de l’activité Elimination

Intérêt des recherches chez les carnivores Recherche fondamentale Choix des espèces de test Par rapport à la molécule Par rapport à l’espèce cible Evaluation de la pertinence de l’expérimentation Choix posologiques en pratique vétérinaire courante

Vue d’ensemble du métabolisme des Xénobiotiques

Le métabolisme des xénobiotiques chez les carnivores I- Spécificités chez les carnivores domestiques II- Quelques applications en pratique vétérinaire courante

Le métabolisme des xénobiotiques chez les carnivores I- Spécificités chez les carnivores domestiques Réactions de phase I Réactions de phase II II- Quelques applications en pratique vétérinaire courante

Réactions de phase I Cytochrome P 450 Concentration 35 % inférieure au rat (peu important) Enzymes présentes: catalyse d’un grand nombre de réactions (oxydation, réduction) chez toutes les espèces

Réactions de phase I Forte oxydation de l’éthoxyresorufine chez le chat et le chien Faible activité pour les 3 autres (/ au rat)  Activité selon: - le substrat - l’espèce

Réactions de phase I Hydratation des époxydes Activité bien présente chez les carnivores: Beaucoup plus importante chez le chien que chez le chat

Le métabolisme des xénobiotiques chez les carnivores I- Spécificités chez les carnivores domestiques Réactions de phase I Réactions de phase II II- Quelques applications en pratique vétérinaire courante

Réactions de phase II N-Acétylation Activité faible des N-acétyl transférases dans le cytosol pour tous les substrats chez les carnivores

Réactions de phase II Glucurono conjugaison Chat : activité très faible sauf pour l’estrone et la phénophtaléine Chien: activité plus forte surtout pour le 1-naphthol et l’estrone

Réactions de phase II Glutathion conjugaison Activité faible en général, sauf pour le chloro-dinitrobenzene + chez le chien que chez le chat

Réactions de phase II Sulfo conjugaison Chien: activité moyenne à faible Chat: - activité générale plus forte que le chien - activité très forte pour l’estrone

Le métabolisme des xénobiotiques chez les carnivores I- Spécificités chez les carnivores domestiques II- Quelques applications en pratique vétérinaire courante

Quelques applications en médecine vétérinaire courante Le paracétamol Forte toxicité chez le chat L’acide acétyl-salicylique Toxicité moyenne chez le chien et le chat L’oxazépam La théobromine Toxique par accumulation chez le chien

Le paracétamol Propriétés Posologie Médicaments vétérinaires Antipyrétique et antalgique Posologie Chien: 5 à 15 mg/Kg VO, BID à TID Toxique chez le chat, ne pas administrer Médicaments vétérinaires Pas d’AMM chez les carnivores

Le paracétamol Chez la plupart des mammifères

Le paracétamol Chez le chat (-)

Le paracétamol Une des causes principales d’intoxication médicamenteuse chez le chat Chat : dose toxique à 50 mg/Kg/j Chien : dose toxique entre 100 et 200 mg/Kg/j Nécrose hépatique et mort Symptômes Cyanose (Met-Hb) Hémoglobinurie Met-Hémoglobinurie Oedeme Coma

L’Acide acétyl-salicylique Propriétés Anti inflammatoire non stéroïdien Antipyrétique et antalgique Anti aggrégant plaquettaire Posologie 10 à 25 mg/Kg par voie orale chez le chien, 2 à 3 fois/j 10 mg/Kg par voie orale chez le chat, 1 fois tous les 2 jours Médicaments vétérinaires Plusieurs AMM pour animaux de production Chien : Pyrévalgine (coophavet) Poudre orale (AAS+ vit C)

L’Acide acétyl-salicylique Mécanismes de la toxicité Elimination sous forme de glucuronoconjugués Déficience en UDP-GT chez le chat Accumulation du principe actif et nécrose hépatique Symptômes Dépression Anorexie et vomissements Dyspnée Hypoplasie médullaire et anémie

L’Oxazépam Propriétés Posologie Médicaments vétérinaires Anxiolytique de la famille des benzodiazépines Anticonvulsivant Myorelaxant Posologie A adapter en fonction du poids Médicaments vétérinaires Pas d’AMM vétérinaire

L’Oxazépam Mécanismes de la toxicité Symptômes Glucurono conjugaison préférentielle du S-Oxazépam chez le chien Accumulation du R-Oxazépam Accumulation des deux stéréoisomères chez le chat Augmentation de l’action cérébrale du GABA (inhibition de l’activité cérébrale) Symptômes Somnolence Sommeil profond Coma et mort

La Théobromine Toxique contenu dans les graines de cacao puis les chocolats (20mg/g dans le chocolat noir) Métabolisation hépatique lente chez le chien (demi vie: 18h) et accumulation Dose létale 100 à 500 mg/Kg de poids vif Symptômes de l’intoxication Vomissements et hématémèse Arythmie cardiaque Crises d’épilepsie Mort

Conclusion Variabilité due à la présence ou non des E et à leur diversité Bcp de facteurs (nombreux substrats, réactions, importances d’autres organes: rein, muqueuse intestinale, poumons…) Différences inter et intra espèce De plus en plus d’études pharmacologiques sur tissus humains (résultats, éthique)

Merci de votre attention