La transplantation hépatique : indications et résultats Jérôme DUMORTIER Hôpital Edouard Herriot, LYON
La transplantation hépatique : indications et résultats QUELQUES CHIFFRES
ETAT DES LIEUX
La transplantation hépatique : indications et résultats QUI ?
cirrhose = 2000 et 3300 cas/million d’hab
La transplantation hépatique est indiquée dans les cas de cirrhose décompensée : quand il existe des complications liées à l’insuffisance hépatocellulaire et/ou à l’hypertension portale ascite, hémorragie digestive, ictère, encéphalopathie hépatique, baisse des facteurs de coagulation en dessous de 50 %.
TH pas TH
Survie
adresser un patient cirrhotique pour avis à un centre de transplantation lorsque le pronostic vital est engagé dans les 2-3 ans.
GRAVITE = Child Pugh Turcotte depuis 50 ans 1 2 3 ENCEPHALOPATHIE abs stade I stade II ASCITE abs présente réfractaire BILIRUBINE TOTALE(µmol/l) <35 >50 ALBUMINE (g/l) >35 <28 TP (%) >54 <44 CTP A (5,6) CTP B (7,8,9) CTP C (10 -15)
Le Model for End stage Liver Disease score (MELD score) (ou Mayo End stage Liver disease score) - uniquement basé sur 3 variables (validées, objectives, reproductibles) : MELD = 9,57*Log créatinine (mg/dl)+ 3,78*Log bilirubine (mg/dl)11,2*Log INR 6,43 : constante pour l ’étiologie de la cirrhose - d ’abord utilisé comme prédictif du DC chez les patients avant TIPS, évalué pour les cirrhoses OH et virales, et de gravités différentes
MELD avant TH Wiesner et al, Gastroenterology.2003
Wiesner et al, Gastroenterology.2003
MELD critère choisit par UNOS (United Network for Organ sharing) pour définir les priorités pour organiser la liste de greffe depuis Fev 2002 aux USA.
En France : le score foie Prenant en compte des logiques d´accès à la greffe adaptées à la maladie initiale : MELD pour les cirrhoses, durée d´attente pour les autres maladies, Prenant en compte les aspects logistiques distance entre le lieu de prélèvement et le lieu de greffe Le lieu du prélèvement pour le local réseau
SCORE Foie V2 Novembre 2009 = 1000 . SI(CIRRH) . f1(MELD; DA; 0; 0; 100%) ou 670 . SI(TNM1) . f1(MELD; DA; 5; 16; 10%) ou 490 . SI(TNM2) . f1(MELD; DA; 0; 6; 20%) ou 420 . SI(THNC) . f1(MELD; DA; 5; 16; 10%) ou 480 . SI(MHNC) . f1(MELD; DA; 1; 15; 10%) ou 530 . SI(RETR) . f1(MELD; DA; 0; 0.6; 40%) ou 1000 . f2(DACExpt; DélaiExpt) + 10 . f3(DA) + 300 . f4(DLPG; kEquipe)
La transplantation hépatique : indications et résultats Immuno-suppression
Classification Inhibiteurs de la calcineurine ciclosporine, tacrolimus Cytotoxiques: azathioprine, mycophénolate mofétil, mycophénolate sodique Glucocorticoïdes Inhibiteur de mTOR: sirolimus, évérolimus Anticorps: serum antilymphocytaire, Ac anti CD3, basiliximab, daclizumab, belatacept
Classification Inhibiteurs de la calcineurine ciclosporine, tacrolimus Cytotoxiques: azathioprine, mycophénolate mofétil, mycophénolate sodique Glucocorticoïdes Inhibiteur de mTOR: sirolimus, évérolimus Anticorps: serum antilymphocytaire, Ac anti CD3, basiliximab, daclizumab, belatacept
Classification Inhibiteurs de la calcineurine ciclosporine, tacrolimus Cytotoxiques: azathioprine, mycophénolate mofétil, mycophénolate sodique (Glucocorticoïdes) Inhibiteur de mTOR: sirolimus, évérolimus Anticorps: serum antilymphocytaire, Ac anti CD3, basiliximab, daclizumab, belatacept
Classification Inhibiteurs de la calcineurine ciclosporine, tacrolimus Cytotoxiques: azathioprine, mycophénolate mofétil, mycophénolate sodique (Glucocorticoïdes) Inhibiteur de mTOR: sirolimus, évérolimus Anticorps: serum antilymphocytaire, Ac anti CD3, basiliximab, daclizumab, belatacept
Stratégie ICN ICN MMF
OUI ICN ICN MMF
NON !!! ICN ICN MMF
Traitements adjuvants Antibioprophylaxie: association de bétalactamine et fluoroquinolone IV à J1 et J2 Antibioprophylaxie faible dose par triméthoprime-sulfaméthoxazole ou ciprofloxacine pendant 6 mois Prévention des parasitoses (toxoplasme – pneumocystis) Bactrim faible (triméthoprime –sulfaméthoxazole) 1 cp par jour pendant 6 mois Utilisation du Fansidar (sulfadoxine – pyriméthamine) en deuxième intention Prévention contre le CMV et herpes: selon la sérologie du receveur Ganciclovir IV 5 mg/kg/jour pendant 21 jours Relais ou d’emblée avec valaciclovir 8g/j per os jusqu’à J90
La transplantation hépatique : indications et résultats Cpc immuno-suppression
Le Rein
GFR < 30ml/min Ojo et al NEJM 2003
Cpc métaboliques
HYPERLIPIDEMIE Prévalence 40 à 66 % vs 10 à 15 % pop générale Rôle des corticostéroïdes Prise en charge diététique Statines : pravastatine
DIABETE SUCRE Prévalence 7 à 40 % vs 3 à 6 % population générale Rôle des corticostéroïdes +++ et ICN (tacro) Prise en charge diététique Facteurs de risque de survenue liés au malade diabète avant TH : 10 à 30 % obésité âge > 45 ans sexe masculin VHC++++
OBESITE IMC > 30 (poids/taille2) Prévalence 30 à 70 % vs 10 à 13 % pop générale Apparition précoce Rôle des corticostéroïdes ++ Prise en charge diététique
HYPERTENSION ARTERIELLE TA > 130 / 80 mmHg Prévalence 40 à 80 % vs population générale 10 à 15 % Rôle des corticostéroïdes Rôle des inhibiteurs de la calcineurine ++++ Régime désodé ARA II, IEC Inhibiteurs calciques diurétiques thiazidiques Bétabloquants
RISQUE CARDIO-VASCULAIRE ET TH ? Tenir compte tabac : 20 à 65 % pts Complications cardio-vasculaires 1 à 3 % décès tardifs 10 à 22 % ensemble des décès tardifs 2ème ou 3ème cause Birmingham : 110 pts complications cardiaques ischémiques RR x 3,07 décès cause cardiaque RR x 2,56 Johnston et al, Transplantation 2002
La transplantation hépatique : indications et résultats RESULTATS
Survie
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 COH 29% 26 32 29 31 28 27 24 VHC 13 17 15 12 VHB 6 5 4 3 CBP 2 CHC 10 14 16 19 ABM
Alcool
France
Cirrhose alcoolique : facteurs pronostiques spécifiques ?
J Dumortier et al Am J Gastro 2007 .2 .4 .6 .8 1 Survival Rate 2 4 6 8 10 12 14 16 Time (Years) Kc O 11% P<0.05 J Dumortier et al Am J Gastro 2007
J Dumortier et al Am J Gastro 2007 .2 .4 .6 .8 1 Survival Rate 2 4 6 8 10 12 14 16 Time (Years) M F P<0.05 J Dumortier et al Am J Gastro 2007
J Dumortier et al Am J Gastro 2007 .2 .4 .6 .8 1 Survival rate 2 4 6 8 10 12 14 16 Time (Years) Smok NSmok P<0.05 J Dumortier et al Am J Gastro 2007
RECIDIVE
toute conso OH = 20%
Risk of relapse De Gottardi et al, Arch Int Med 2007 Months 192 168 144 120 96 72 48 24 1.0 .9 .8 .7 .6 .5 .4 .3 .2 .1 0.0 Months At risk 387 245 166 112 71 40 21 6 1 Events 0 25 12 3 5 0 1 0 0 De Gottardi et al, Arch Int Med 2007
Facteurs prédictifs durée de l’abstinence (6 mois), genre féminin, ATCD de consommation de drogue avant transplantation, HRAR famille alcoolisme, tb personnalité, patho psy age <40 à la transplantation, poor social support …
CONCLUSION Bien sélectionner avant Bien surveiller (et prendre en charge) après
CONCLUSION HAA : une indication de TH ?
Hépatite C
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 COH 29% 26 32 29 31 28 27 24 VHC 13 17 15 12 VHB 6 5 4 3 CBP 2 CHC 10 14 16 19 ABM
Progression fibrose Fibrose Stade Temps (years) Posttransplant: Progression fibrose= 0.3-0.6/yr Tps médian cirrhose=8-12 yrs 4 Wali (UK) Pelletier (France) 3 Berenguer (Spain) Berenguer (U.S.) 2 Pretransplant: Progression fibrose= 0.1-0.13/yr Tps médian cirrhosis=20-50 yrs Fibrose Stade 1 Poynard Ghany Ryder 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Temps (years)
Prevalence de cirrhose Cirrhose du greffon 50% Berenguer,2002 Sanchez-Fueyo,2002 Prieto,1999 Gane,1996 Feray,1999 Neumann,2002 Poynard,1997 IC patient Neumann, 2004 40% 30% Prevalence de cirrhose 20% 10% 0% 1 2 3 4 5 Années
TRAITEMENT
Treatment of Established Recurrence SVR % 5/165 119/573 14/87 155/496 69 4% 21% 16% 31% 33 33 28 12 12 8 5 IFN-RIB RIB IFN PEG IFN-RIB PEG-RIB
VHB
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 COH 29% 26 32 29 31 28 27 24 VHC 13 17 15 12 VHB 6 5 4 3 CBP 2 CHC 10 14 16 19 ABM
Problème PROPHYLAXIE Récidive de l’infection VHB après TH Hépatite aiguë (hépatite fibrosante et cholestatique …) Cirrhose Décès PROPHYLAXIE
TH / VHB Résultats USA (Kim et al. Liver Transplant 2004)
Avant prophylaxie Kim et al. Liver Transplant 2004
HBIG Kim et al. Liver Transplant 2004
Actuellement Kim et al. Liver Transplant 2004
Hépatite fulminante
Hépatite fulminante La sévérité d’une hépatite est définie par le degré d’insuffisance hépatique (c’est-à-dire le taux de prothrombine ou l’INR) ainsi que l’existence de trouble neurologique. L’hépatite est qualifiée de sévère lorsque le taux de prothrombine est inférieur à 50 %. En cas d’apparition d’une encéphalopathie hépatique, on parle d’hépatite fulminante. En fonction du délai entre le début de l’ictère et l’apparition d’une encéphalopathie hépatique, on distingue : - les hépatites fulminantes (délai ictère-encéphalopathie inférieur à 15 jours) et - les hépatites subfulminantes (délai ictère-encéphalopathie compris entre 15 jours et trois mois)
Hépatite fulminante Chez les malades qui ont une encéphalopathie clinique (confusion ou coma) et un facteur V inférieur à 20 % au-dessous de 30 ans, ou inférieur à 30 % au-dessus de 30 ans, la mortalité est supérieure à 90 %. TH en SUPER-URGENCE
France
CHC
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 COH 29% 26 32 29 31 28 27 24 VHC 13 17 15 12 VHB 6 5 4 3 CBP 2 CHC 10 14 16 19 ABM
TH pour CHC = les débuts
Contre-indications Métastases (ADP) Envahissement vasculaire macroscopique Tumeur volumineuse (combien ?), infiltrante
explant hépatique 48 malades 8% récidive 90% survie 1 an 75% 4 ans
<= 3 nodules <= 3 cm ou 1 nodule <= 5 cm « critères de Milan » <= 3 nodules <= 3 cm ou 1 nodule <= 5 cm
Drop-out Yao et al. Liver Transplantation, 2002
Pas de Ttt recommandable Ttt CHC avant TH ? Pas de Ttt recommandable CEL, PEI, RF, Xie discussion au cas par cas, en fonction du malade et de la durée d’attente prévisible
La transplantation hépatique : indications et résultats Contre-indications
de moins en moins … Age (70 ans ??) Cancer HIV Infections Psy Co-morbidités (cardio-vasc, pneumo) Associations +++
La transplantation hépatique : indications et résultats Conclusions
Survivre Rejet Long terme
http://www.eltr.org http://www.agence-biomedecine.fr