La transplantation hépatique : indications et résultats Jérôme DUMORTIER Hôpital Edouard Herriot, LYON

La transplantation hépatique : indications et résultats QUELQUES CHIFFRES

ETAT DES LIEUX

La transplantation hépatique : indications et résultats QUI ?

cirrhose = 2000 et 3300 cas/million d’hab

La transplantation hépatique est indiquée dans les cas de cirrhose décompensée : quand il existe des complications liées à l’insuffisance hépatocellulaire et/ou à l’hypertension portale ascite, hémorragie digestive, ictère, encéphalopathie hépatique, baisse des facteurs de coagulation en dessous de 50 %.

TH pas TH

Survie

adresser un patient cirrhotique pour avis à un centre de transplantation lorsque le pronostic vital est engagé dans les 2-3 ans.

GRAVITE = Child Pugh Turcotte depuis 50 ans 1 2 3 ENCEPHALOPATHIE abs stade I stade II ASCITE abs présente réfractaire BILIRUBINE TOTALE(µmol/l) <35 >50 ALBUMINE (g/l) >35 <28 TP (%) >54 <44 CTP A (5,6) CTP B (7,8,9) CTP C (10 -15)

Le Model for End stage Liver Disease score (MELD score) (ou Mayo End stage Liver disease score) - uniquement basé sur 3 variables (validées, objectives, reproductibles) : MELD = 9,57*Log créatinine (mg/dl)+ 3,78*Log bilirubine (mg/dl)11,2*Log INR 6,43 : constante pour l ’étiologie de la cirrhose - d ’abord utilisé comme prédictif du DC chez les patients avant TIPS, évalué pour les cirrhoses OH et virales, et de gravités différentes

MELD avant TH Wiesner et al, Gastroenterology.2003

Wiesner et al, Gastroenterology.2003

MELD critère choisit par UNOS (United Network for Organ sharing) pour définir les priorités pour organiser la liste de greffe depuis Fev 2002 aux USA.

En France : le score foie Prenant en compte des logiques d´accès à la greffe adaptées à la maladie initiale : MELD pour les cirrhoses, durée d´attente pour les autres maladies, Prenant en compte les aspects logistiques distance entre le lieu de prélèvement et le lieu de greffe Le lieu du prélèvement pour le local réseau

SCORE Foie V2 Novembre 2009 = 1000 . SI(CIRRH) . f1(MELD; DA; 0; 0; 100%) ou 670 . SI(TNM1) . f1(MELD; DA; 5; 16; 10%) ou 490 . SI(TNM2) . f1(MELD; DA; 0; 6; 20%) ou 420 . SI(THNC) . f1(MELD; DA; 5; 16; 10%) ou 480 . SI(MHNC) . f1(MELD; DA; 1; 15; 10%) ou 530 . SI(RETR) . f1(MELD; DA; 0; 0.6; 40%) ou 1000 . f2(DACExpt; DélaiExpt) + 10 . f3(DA) + 300 . f4(DLPG; kEquipe)

La transplantation hépatique : indications et résultats Immuno-suppression

Classification Inhibiteurs de la calcineurine ciclosporine, tacrolimus Cytotoxiques: azathioprine, mycophénolate mofétil, mycophénolate sodique Glucocorticoïdes Inhibiteur de mTOR: sirolimus, évérolimus Anticorps: serum antilymphocytaire, Ac anti CD3, basiliximab, daclizumab, belatacept

Classification Inhibiteurs de la calcineurine ciclosporine, tacrolimus Cytotoxiques: azathioprine, mycophénolate mofétil, mycophénolate sodique Glucocorticoïdes Inhibiteur de mTOR: sirolimus, évérolimus Anticorps: serum antilymphocytaire, Ac anti CD3, basiliximab, daclizumab, belatacept

Classification Inhibiteurs de la calcineurine ciclosporine, tacrolimus Cytotoxiques: azathioprine, mycophénolate mofétil, mycophénolate sodique (Glucocorticoïdes) Inhibiteur de mTOR: sirolimus, évérolimus Anticorps: serum antilymphocytaire, Ac anti CD3, basiliximab, daclizumab, belatacept

Classification Inhibiteurs de la calcineurine ciclosporine, tacrolimus Cytotoxiques: azathioprine, mycophénolate mofétil, mycophénolate sodique (Glucocorticoïdes) Inhibiteur de mTOR: sirolimus, évérolimus Anticorps: serum antilymphocytaire, Ac anti CD3, basiliximab, daclizumab, belatacept

Stratégie ICN ICN MMF

OUI ICN ICN MMF

NON !!! ICN ICN MMF

Traitements adjuvants Antibioprophylaxie: association de bétalactamine et fluoroquinolone IV à J1 et J2 Antibioprophylaxie faible dose par triméthoprime-sulfaméthoxazole ou ciprofloxacine pendant 6 mois Prévention des parasitoses (toxoplasme – pneumocystis) Bactrim faible (triméthoprime –sulfaméthoxazole) 1 cp par jour pendant 6 mois Utilisation du Fansidar (sulfadoxine – pyriméthamine) en deuxième intention Prévention contre le CMV et herpes: selon la sérologie du receveur Ganciclovir IV 5 mg/kg/jour pendant 21 jours Relais ou d’emblée avec valaciclovir 8g/j per os jusqu’à J90

La transplantation hépatique : indications et résultats Cpc immuno-suppression

Le Rein

GFR < 30ml/min Ojo et al NEJM 2003

Cpc métaboliques

HYPERLIPIDEMIE Prévalence 40 à 66 % vs 10 à 15 % pop générale Rôle des corticostéroïdes Prise en charge diététique Statines : pravastatine

DIABETE SUCRE Prévalence 7 à 40 % vs 3 à 6 % population générale Rôle des corticostéroïdes +++ et ICN (tacro) Prise en charge diététique Facteurs de risque de survenue liés au malade diabète avant TH : 10 à 30 % obésité âge > 45 ans sexe masculin VHC++++

OBESITE IMC > 30 (poids/taille2) Prévalence 30 à 70 % vs 10 à 13 % pop générale Apparition précoce Rôle des corticostéroïdes ++ Prise en charge diététique

HYPERTENSION ARTERIELLE TA > 130 / 80 mmHg Prévalence 40 à 80 % vs population générale 10 à 15 % Rôle des corticostéroïdes Rôle des inhibiteurs de la calcineurine ++++ Régime désodé ARA II, IEC Inhibiteurs calciques  diurétiques thiazidiques Bétabloquants

RISQUE CARDIO-VASCULAIRE ET TH ? Tenir compte tabac : 20 à 65 % pts Complications cardio-vasculaires 1 à 3 % décès tardifs 10 à 22 % ensemble des décès tardifs 2ème ou 3ème cause Birmingham : 110 pts complications cardiaques ischémiques RR x 3,07 décès cause cardiaque RR x 2,56 Johnston et al, Transplantation 2002

La transplantation hépatique : indications et résultats RESULTATS

Survie

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 COH 29% 26 32 29 31 28 27 24 VHC 13 17 15 12 VHB 6 5 4 3 CBP 2 CHC 10 14 16 19 ABM

Alcool

France

Cirrhose alcoolique : facteurs pronostiques spécifiques ?

J Dumortier et al Am J Gastro 2007 .2 .4 .6 .8 1 Survival Rate 2 4 6 8 10 12 14 16 Time (Years) Kc O 11% P<0.05 J Dumortier et al Am J Gastro 2007

J Dumortier et al Am J Gastro 2007 .2 .4 .6 .8 1 Survival Rate 2 4 6 8 10 12 14 16 Time (Years) M F P<0.05 J Dumortier et al Am J Gastro 2007

J Dumortier et al Am J Gastro 2007 .2 .4 .6 .8 1 Survival rate 2 4 6 8 10 12 14 16 Time (Years) Smok NSmok P<0.05 J Dumortier et al Am J Gastro 2007

RECIDIVE

toute conso OH = 20%

Risk of relapse De Gottardi et al, Arch Int Med 2007 Months 192 168 144 120 96 72 48 24 1.0 .9 .8 .7 .6 .5 .4 .3 .2 .1 0.0 Months At risk 387 245 166 112 71 40 21 6 1 Events 0 25 12 3 5 0 1 0 0 De Gottardi et al, Arch Int Med 2007

Facteurs prédictifs durée de l’abstinence (6 mois), genre féminin, ATCD de consommation de drogue avant transplantation, HRAR famille alcoolisme, tb personnalité, patho psy age <40 à la transplantation, poor social support …

CONCLUSION Bien sélectionner avant Bien surveiller (et prendre en charge) après

CONCLUSION HAA : une indication de TH ?

Hépatite C

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 COH 29% 26 32 29 31 28 27 24 VHC 13 17 15 12 VHB 6 5 4 3 CBP 2 CHC 10 14 16 19 ABM

Progression fibrose Fibrose Stade Temps (years) Posttransplant: Progression fibrose= 0.3-0.6/yr Tps médian cirrhose=8-12 yrs 4 Wali (UK) Pelletier (France) 3 Berenguer (Spain) Berenguer (U.S.) 2 Pretransplant: Progression fibrose= 0.1-0.13/yr Tps médian cirrhosis=20-50 yrs Fibrose Stade 1 Poynard Ghany Ryder 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Temps (years)

Prevalence de cirrhose Cirrhose du greffon 50% Berenguer,2002 Sanchez-Fueyo,2002 Prieto,1999 Gane,1996 Feray,1999 Neumann,2002 Poynard,1997 IC patient Neumann, 2004 40% 30% Prevalence de cirrhose 20% 10% 0% 1 2 3 4 5 Années

TRAITEMENT

Treatment of Established Recurrence SVR % 5/165 119/573 14/87 155/496 69 4% 21% 16% 31% 33 33 28 12 12 8 5 IFN-RIB  RIB IFN PEG IFN-RIB PEG-RIB

VHB

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 COH 29% 26 32 29 31 28 27 24 VHC 13 17 15 12 VHB 6 5 4 3 CBP 2 CHC 10 14 16 19 ABM

Problème PROPHYLAXIE Récidive de l’infection VHB après TH Hépatite aiguë (hépatite fibrosante et cholestatique …) Cirrhose Décès PROPHYLAXIE

TH / VHB Résultats USA (Kim et al. Liver Transplant 2004)

Avant prophylaxie Kim et al. Liver Transplant 2004

HBIG Kim et al. Liver Transplant 2004

Actuellement Kim et al. Liver Transplant 2004

Hépatite fulminante

Hépatite fulminante La sévérité d’une hépatite est définie par le degré d’insuffisance hépatique (c’est-à-dire le taux de prothrombine ou l’INR) ainsi que l’existence de trouble neurologique. L’hépatite est qualifiée de sévère lorsque le taux de prothrombine est inférieur à 50 %. En cas d’apparition d’une encéphalopathie hépatique, on parle d’hépatite fulminante. En fonction du délai entre le début de l’ictère et l’apparition d’une encéphalopathie hépatique, on distingue : - les hépatites fulminantes (délai ictère-encéphalopathie inférieur à 15 jours) et - les hépatites subfulminantes (délai ictère-encéphalopathie compris entre 15 jours et trois mois)

Hépatite fulminante Chez les malades qui ont une encéphalopathie clinique (confusion ou coma) et un facteur V inférieur à 20 % au-dessous de 30 ans, ou inférieur à 30 % au-dessus de 30 ans, la mortalité est supérieure à 90 %. TH en SUPER-URGENCE

France

CHC

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 COH 29% 26 32 29 31 28 27 24 VHC 13 17 15 12 VHB 6 5 4 3 CBP 2 CHC 10 14 16 19 ABM

TH pour CHC = les débuts

Contre-indications Métastases (ADP) Envahissement vasculaire macroscopique Tumeur volumineuse (combien ?), infiltrante

explant hépatique 48 malades 8% récidive 90% survie 1 an 75% 4 ans

<= 3 nodules <= 3 cm ou 1 nodule <= 5 cm « critères de Milan » <= 3 nodules <= 3 cm ou 1 nodule <= 5 cm

Drop-out Yao et al. Liver Transplantation, 2002

Pas de Ttt recommandable Ttt CHC avant TH ? Pas de Ttt recommandable CEL, PEI, RF, Xie discussion au cas par cas, en fonction du malade et de la durée d’attente prévisible

La transplantation hépatique : indications et résultats Contre-indications

de moins en moins … Age (70 ans ??) Cancer HIV Infections Psy Co-morbidités (cardio-vasc, pneumo) Associations +++

La transplantation hépatique : indications et résultats Conclusions

Survivre Rejet Long terme

http://www.eltr.org http://www.agence-biomedecine.fr