Rédacteur clinicien : Guillaume Cartron (Montpellier)

Sommaire L’ibrutinib dans tous ses états… 3 1 Sommaire L’ibrutinib dans tous ses états… 3 Le lénalidomide, plus que jamais… 7 Le brentuximab toujours… 10 Et demain peut-être… 17 Correspondances en Onco-Hématologie

L’ibrutinib dans tous ses états… 2 Chapitre 1 L’ibrutinib dans tous ses états… Correspondances en Onco-Hématologie

Ibrutinib et lymphome à cellules du manteau Meilleure réponse observée (n = 110 ; suivi médian : 9,2 mois) (%) 49 44 46 21 23 22 Étude de phase II, multicentrique, en ouvert. Patients atteints d’un lymphome à cellules du manteau en rechute ou réfractaires. Ibrutinib : 560 mg p.o. jusqu’à progression. Objectifs : Taux de réponse, durée de la réponse, survie sans progression et tolérance Deux cohortes : patients naïfs de bortézomib (65 patients) totalement naïfs : 58 patients (89,2 %) exposition minimale : 7 patients (10,8 %, moins de 2 cycles) patients exposés au bortézomib (50 patients) Caractéristiques de la population : traitements intensifs antérieurs : 40 % (Arac HD : 29 %, greffe : 10 %) traitement antérieur par lénalidomide : 23 % MIPI intermédiaire/élevé : 85 % réfractaire : 45 % Correspondances en Onco-Hématologie ASH 2012 – D’après Wang M et al., abstr. 904 actualisé

Une réponse qui s’améliore avec le temps Suivi à long terme de la réponse des 51 patients présentés à l’ASH 2011 ASH 2011 (suivi médian : 3,7 mois) ASH 2012 (suivi médian : 14,7 mois) (%) 77 71 69 71 75 65 RC RP Temps médian pour obtenir une réponse partielle : 1,9 mois (1,4-9,1). Temps médian pour obtenir une réponse complète : 5,5 mois (1,7-16,7). Médiane de la survie sans progression : 13,9 mois (6,64-NA). Durée médiane de la réponse : NA. Correspondances en Onco-Hématologie ASH 2012 – D’après Wang M et al., abstr. 904 actualisé

Ibrutinib et lymphome diffus à grandes cellules B (%) (%) SSP médiane pour ABC : 5,5 mois p = 0,007 RC RP Étude de phase II, multicentrique, en ouvert. Traitement : ibrutinib 560 mg p.o./j, jusqu’à progression. 70 patients stratifiés en 2 cohortes ABC versus GCB par analyse d’expression génique. Objectif principal : taux de réponse en fonction du génotype. Objectif secondaire : tolérance. Caractéristiques des patients : IPI intermédiaire ou élevé : 23 % réfractaire : 54 % nombre de lignes de traitement antérieur : 3 (1-7) temps depuis le diagnostic : 19 mois Réponse : élevée dans les ABC réfractaires ou en rechute (41 %), faible dans les GCB (5 %) réponse dans les ABC avec CD79b muté ou non, les ABC avec MYD88 muté ne répondant que si CD79B muté (petit effectif) Correspondances en Onco-Hématologie ASH 2012 – D’après Wilson W et al., abstr. 686 actualisé

Le lénalidomide, plus que jamais… 6 Chapitre 2 Le lénalidomide, plus que jamais… Correspondances en Onco-Hématologie

L’association lénalidomide et rituximab dans les lymphomes indolents 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Lénalidomide 20 mg J1-21 cycles 1-6* Lénalidomide 20 mg J1-21 cycles 7-12* Rituximab 375 mg/m2 J1 cycles 1-6 Rituximab 375 mg/m2 J1 cycles 7-12 R R R R Si bénéfice clinique, poursuite jusqu’à 12 cycles R = restaging Essai de phase II, monocentrique. Critères d’inclusion : lymphomes indolents de stade III ou IV patients non préalablement exposés au lénalidomide performans status < 2 Nombre de patients folliculaire grade 1/2 : n = 50 lymphocytique : n = 30 zone marginale : n = 30 Les groupes sont analysés indépendamment les uns des autres pour la réponse et la toxicité. Forte masse tumorale (GELF) : 52 % Masse > 7 cm ou ganglions > 3 cm : 23 % FLIPI intermédiaire ou élevé : 73 % Correspondances en Onco-Hématologie ASH 2012 – D’après Fowler N et al., abstr. 901 actualisé

Une réponse de qualité et qui semble durable SLL (n = 30) MZL (n = 27) FL (n = 46) Tous patients Eval (n = 103) ITT (n = 110) ORR, n (%) 24 (80) 24 (89) 45 (98) 93 (90) 93 (85) RC/RCu 8 (27) 18 (67) 40 (87) 66 (64) 67 (60) RP 16 (53) 6 (22) 5 (11) 27 (26) 27 (25) MS, n (%) 4 (13) 3 (11) 1 (2) 8 (8) 8 (7) MP, n (%) 2 (7) 2 (2) SSP %, 3 ans 66 89 81 78 7 patients étaient non évaluables : 5 pour EI à C1 1 pour non compliance au traitement 1 pour retrait de consentement Pas de différence dans la qualité de la réponse en fonction des critères GELF ou en fonction de la présence d’une lésion Bulky. Sur 44 patients avec un FL et évaluables : les taux de réponse moléculaire après 3 et 6 mois sont de 89 % et 96 %, respectivement le taux de RC TEP est de 93 % La SSP est de 78 % à 3 ans, 81 % pour les FL. Correspondances en Onco-Hématologie ASH 2012 – D’après Fowler N et al., abstr. 901 actualisé

Le brentuximab toujours… 9 Chapitre 3 Le brentuximab toujours… Correspondances en Onco-Hématologie

6 cycles ± radiothérapie Brentuximab védotine et ABVD en première ligne dans les lymphomes hodgkiniens de stade avancé Brentuximab 6 cycles ± radiothérapie A(B)VD 2 4 6 8 10 12 Semaines Phase I multicentrique Critères d’éligibilité LH non prétraité ≥ 18 ans et ≤ 60 ans Stade IIA Bulky ou stade IIB-IV Cycle de 28 jours avec administration à J1 et J15 Deux cohortes ABVD (n = 25) avec 3 escalades de dose : 0,6 ; 0,9 ; 1,2 mg/kg AVD (n = 26) : 1,2 mg/kg Caractéristiques des patients IPS ≥ 4 : 25 % Bulky : 33 % Stade IV : 45 % Correspondances en Onco-Hématologie ASH 2012 – D’après Ansell S et al., abstr. 798 actualisé

Une toxicité pulmonaire et neurologique (1) ABVD + brentuximab (n = 25) AVD + brentuximab (n = 26) Événement pulmonaire, n (%) 11 (44) Toxicité pulmonaire, n (%) 9 (36) Pneumopathie interstitielle, n (%) 1 (4) Pneumonie, n (%) Neutropénie fébrile : ABVD + brentuximab : 20 % AVD + brentuximab : 8 % Toxicité pulmonaire : uniquement dans le bras ABVD + brentuximab généralement au cours des cycles 3 ou 4 2 patients sont décédés avec une toxicité pulmonaire dans 9 cas sur 11, la toxicité pulmonaire s’est résolue dans un délai médian de 2,6 semaines (1,6-5) pour 8 patients sur 11, la bléomycine a été interrompue et les patients ont poursuivi le bras AVD = brentuximab Correspondances en Onco-Hématologie ASH 2012 – D’après Ansell S et al., abstr. 798 actualisé

Une toxicité pulmonaire et neurologique (2) Toxicité neurologique ABVD + brentuximab (n = 25) AVD + brentuximab (n = 26) Événement neurologique, n (%) 18 (72) 20 (77) Neuropathie sensitive, n (%) 19 (73) Neuropathie motrice, n (%) 3 (12) Faiblesse musculaire, n (%) 1 (4) 2 (8) Paresthésie, n (%) Toxicité neurologique : uniquement de grade 1-2, sauf 1 patient de grade 3 6 patients sur 51 ont interrompu leur traitement pour une neuropathie au cours des cycles 5, 6 Pas de DLT, dose retenue : 1,2 mk/kg tous les 15 jours correspondant à une exposition équivalente à la dose de 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines. Correspondances en Onco-Hématologie ASH 2012 – D’après Ansell S et al., abstr. 798 actualisé

Des taux de réponse satisfaisants ABVD + brentuximab (n = 22) AVD + brentuximab (n = 25) CR, n (%) 21 (95) 24 (96) MP, n (%) 1 (4) Non évaluable (SAE), n (%) 1 (5) La réponse TEP après C2 était ABVD + brentuximab : 22/22 (100 %) AVD + brentuximab : 24/26 (92 %) La réponse par l’investigateur selon Cheson 2007 ABVD + brentuximab : 21/22 (95 %) AVD + brentuximab : 24/25 (96 %) Correspondances en Onco-Hématologie ASH 2012 – D’après Ansell S et al., abstr. 798 actualisé

Brentuximab associé au CHP dans les lymphomes anaplasiques et autres lymphomes T/NK CD30+ Brentuximab védotine 1,8 mg/kg + CHP dose standard toutes les 3 semaines, 6 cycles Brentuximab védotine 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines, 10 cycles n = 26 Anaplasique, n (%) ALK +/- 19 (73) 16/3 Autres T/NK CD30+, n (%) PTCL NOS AITL ATCL EATL 7 (27) 2 1 Essai de phase IB testant l’association brentuximab védotine + CHP dans les lymphomes T/NK CD30+. 26 patients inclus dont 7 non anaplasiques. Correspondances en Onco-Hématologie ASH 2012 – D’après Fanale M et al., abstr. 60 actualisé

Des réponses intéressantes dans les lymphomes non anaplasiques Anaplasique systémique (n = 19) Autres T/NK CD30+ (n = 7) Total (n = 26) Réponse globale, n (%) 19 (100) 7 (100) 26 (100) RC 16 (84) 23 (88) RP 3 (16) - 3 (12) SSP médiane NA SG médiane Les taux de réponse sont significatifs dans les lymphomes T/NK non anaplasiques. 21 patients sur 26 ont poursuivi le brentuximab en entretien après C12 : 11/13 (85 %) sont en RC après C16 : 4/4 (100 %) sont en RC Aucun patient n’a reçu une greffe autologue ou allogénique. Correspondances en Onco-Hématologie ASH 2012 – D’après Fanale M et al., abstr. 60 actualisé

16 Chapitre 4 Et demain peut-être… Correspondances en Onco-Hématologie

Anti-PD1 (pidilizumab) dans le lymphome folliculaire 17 24 31 38 Rituximab CT-011 4 8 12 16 Semaines CT-011 (pidilizumab) : 3,0 mg/kg/cycle i.v. toutes les 4 semaines, maximum 12 perfusions Rituximab : 375 mg/m2 une fois par semaine, 4 doses PD1 est un récepteur de PDL1 exprimé à la surface des lymphocytes B, T, NK et de la plupart des cellules myéloïdes. La fixation de PDL1 vient inhiber l’activation des lymphocytes T. Le pidilizumab (CT-011) vient empêcher la fixation et la signalisation de PDL1 et augmente ainsi l’activation T. Étude de phase II, ouverte, multicentrique lymphome folliculaire de grade 1-2 (n = 30) tous préalablement exposés au rituximab et 69 % à la chimiothérapie FLIPI élevé : 35 % Correspondances en Onco-Hématologie ASH 2012 – D’après Westin J et al., abstr. 783 actualisé

Le pidilizumab améliore la réponse au rituximab Inclus 30 (100) Évaluables 29 (97) Réponse globale 19 (66) Réponse complète 15 (52) Réponse partielle 4 (14) Régression tumorale 25 (86) SSP (tous les patients) 21,1 mois SSP (répondeurs) NA Les taux de réponse globale (66 %) et de réponse complète (52 %) se comparent favorablement à l’étude de Davis et al. (J Clin Oncol 2000) pour des patients retraités par 8 doses de rituximab : réponse globale, 40 % et réponse complète, 11 %. Délai médian de réponse : 88 jours. Les auteurs ont montré (Chu F et al., abstr. 162) que l’addition de pidilizumab permettait : une augmentation des populations T CD4+ naïfs, mémoire, ainsi qu’une activation des lymphocytes T et NK une augmentation de l’activité de 41 gènes après pidilizumab correspondant à une signature T activé et corrélant avec la survie sans progression Correspondances en Onco-Hématologie ASH2012 – D’après Westin J et al., abstr. 783 actualisé