Infections à Candida Philippe Montravers Département Anesthésie-Réanimation CHU Bichat-Claude Bernard Paris

Candida = levure = élément unicellulaire bourgeonnant à l’état saprophyte forme filamenteuse ou pseudo filamenteuse lorsqu’elle devient pathogène C. glabrata ne filamente pas

Biotope des candida C. parapsilosis et C. guillermondii présents sur la peau normale

une grande diversité Candida albicans : 40-60% Candida non albicans C. glabrata : 15-25% C. parapsilosis : 10-20% C. tropicalis : 10-20% C. krusei : 2% Levures autres que Candida Saccharomyces, Malassezia, Trichosporon Profil épidémiologique / centre ++

Épidémiologie en pleine évolution Modification des pratiques en 25 ans Antibiothérapie à large spectre Utilisation de techniques invasives Chimiothérapie Greffe d’organe et immunosuppresseurs Sida de la survie de cette population à risque

Martin GS et al N Engl J Med 2003;348:1546-54 Infections invasives aux USA chez les patients non sidéens +500% Martin GS et al N Engl J Med 2003;348:1546-54

Incidence des fungémies et bactéremies dans 5 hôpitaux universitaires hollandais Candidemies/10000 pt jours (pj) Bacteriémies 10,000 pj 25 C. albicans 0,375 Non-C. albicans Bacteriémies 20 0,3 15 0,225 10 0,15 0,075 5 87 88 89 90 91 92 93 94 95 Voss et al. Europ J Clin Microbiol Infect Dis 1996; 15: 909-12.

Candidémie: distribution des types EORTC MD ANDERSON Other non-albicans Krusei Glabrata Parapsilosis Tropicalis Albicans Oncologie Hémopathies Neutropéniques Non-Neutropéniques

Centres anti-cancéreux hôpitaux généraux   ICU

Infections à candida en réanimation

Singh K et al. J Med Res 1999. Pittet et al. Am J Med 1991 Andrutis KA et al. J Clin Microbiol 2000. Cole G et al. Clin Infect Dis 1996. Huang YC et al. Pediatr Infect Dis J 1998. Garbino J et al. Clin Intens Care 1997. MacFie J et al. Gut 1999. Pfaller et al. Clin Infect Dis 1996. Pittet D Curr Opin Crit Care 1995. Singh K et al. J Med Res 1999. Pittet et al. Am J Med 1991

Adhésion colonisation neutropnéne brûlure prématurité iléus Exogène Endogène

Adhésion colonisation neutropnéne brûlure prématurité iléus Exogène Endogène

Singh K et al. J Med Res 1999. Pittet et al. Am J Med 1991 Passage documenté à partir de la colonisation exogène des accès vasculaires brûlés leucémiques ... Exogène Endogène Andrutis KA et al. J Clin Microbiol 2000. Cole G et al. Clin Infect Dis 1996. Huang YC et al. Pediatr Infect Dis J 1998. Garbino J et al. Clin Intens Care 1997. MacFie J et al. Gut 1999. Pfaller et al. Clin Infect Dis 1996. Pittet D Curr Opin Crit Care 1995. Singh K et al. J Med Res 1999. Pittet et al. Am J Med 1991

Singh K et al. J Med Res 1999. Pittet et al. Am J Med 1991 Passage documenté à partir de la colonisation exogène des accès vasculaires brûlés leucémiques ... Exogène Endogène Passage démontré par l’identité génétique des souches Favorisé par : L’hypotension La chirurgie Les immunosuppresseurs La chimiothérapie La nutrition parentérale totale La radiothérapie Les traumatismes La prématurité Andrutis KA et al. J Clin Microbiol 2000. Cole G et al. Clin Infect Dis 1996. Huang YC et al. Pediatr Infect Dis J 1998. Garbino J et al. Clin Intens Care 1997. MacFie J et al. Gut 1999. Pfaller et al. Clin Infect Dis 1996. Pittet D Curr Opin Crit Care 1995. Singh K et al. J Med Res 1999. Pittet et al. Am J Med 1991

Adhésion colonisation neutropnéne brûlure prématurité iléus Exogène Endogène Invasion Exposition Odds Ratio Antibiotiques 1.7 Cathéter veineux centraux 7.2 Séjour SI > 7 jours 9.8 Colonisation par Candida 10.4 Hémodialyse 18.1

Adhésion colonisation neutropnéne brûlure prématurité iléus Exogène Endogène Invasion Exposition Odds Ratio Antibiotiques 1.7 Catheter veineux centraux 7.2 Séjour SI > 7 jours 9.8 Colonisation par Candida 10.4 Hémodialyse 18.1 Candidémie 5-10/10’000 admissions (10% des hémoc)

Adhésion colonisation neutropnéne brûlure prématurité iléus Exogène Endogène Invasion Exposition Odds Ratio Antibiotiques 1.7 Catheter veineux centraux 7.2 Séjour SI > 7 jours 9.8 Colonisation par Candida 10.4 Hémodialyse 18.1 Candidémie 5-10/10000 admissions (10% des hémoc) Dissémination

Candidémie Episodes/ 1000 sorties 1980 1990 0.1 0.5 Infections 2.0 3.0 0.1 0.5 Infections Site op urinaire pneumonies ? 2.0 3.0 site opératoire 0.1 0.3 urinaires 0.9 2.0 Colonisation Patients reconnus ? 200 ? 600 Colonisation Patients inconnus Beck JID 1993

Candidoses invasives : définitions Systémique Disséminée Profonde Viscérale Sévère

International Society for Human and Animal Mycology (ISHAM) , 1992 Mycose systémique : infection fongique touchant un ou plusieurs organes solides profonds. Mycose disséminée : mycose disséminée par voie sanguine touchant 2 ou plus organes solides profonds non contigus. Fongémie : isolement sanguin d’agents fongiques

Candidoses selon la source Type 1 Source exogène Type 2 Source endogène 2a: de la flore colonisante 2b: réactivation d’un pathogène Walsh TJ, Pizzo PA. Ann Rev Microbiol 1988; 42: 517.

Infection par voie hématogène Infection“non” hématogène Candidose oropharyngée Œsophagite Candidose gastro-intest Pneumopathie Péritonite, abcès intra-abdo Abcès de paroi Inf urinaire basse/ hte Candidémie Infection sur cathéter Atteintes OPH Abcès (foie, rate,rein..) Phlébite suppurée Infection sur matériel Arthrite, ostéomyélite Endocardite, péricardite Méningite

Caractéristiques cliniques des patients en réanimation Facteurs majeurs Colonisation par levures du genre Candida Antibiothérapie préalable ou concomitante Immunosuppression humorale ou cellulaire Neutropénie Brûlures étendues (>50%) Perforation digestive Chirurgie abdominale majeure Traumatisme majeur (ISS >20) Altérations du transit (diarrhées ou iléus) Nutrition parentérale Hémodialyse Facteurs mineurs * Age (nouveaux-nés et vieillards) Comorbidité (diabète; in rénale) Intervention chirurgicale préalable Sonde urinaire Accès intravasculaires multiples Séjour prolongé en réanimation>7jours Candidurie >105 ufc/ml avec sonde U * également associés à un risque augmenté d’infections nosocomiales

Infections acquises en réa (EPIC study) (4) (5) (3) Spencer RC. Europ J Clin Microbiol Infect Dis 1996; 15: 281.

SENTRY surveillance of Candida BSI: Distribution des types Species USA Canada S. America Total (203) (61) (42) (306) C. albicans 56.2 52.2 40.5 53.3 Non- albicans 43.8 47.8 59.5 46.7 C. glabrata 18.7 11.5 2.4 15.0 C. parapsilosis 8.9 22.9 38.1 15.7 C. tropicalis 6.9 8.2 11.9 7.8 C. krusei 2.5 1.6 2.0 BSI:blood stream infection=fongémie Pfaller et al. J Clin Microbiol 1998; 36: 1886-89.

Traitements antifongiques

Impact du délai de traitement 46 candidémies Traitement précoce (<48h) vs Tt tardif (>48h) après la première hémoc+ Nolla-Salas, Intensive Care Med 1997

Interruption synthèse Stérols Polyènes : Complexes avec Ergostérol Azolés : Interruption synthèse Stérols Polyènes : Complexes avec Ergostérol Flucytosine : Interruption synthèse ADN et ARN Echinocandines : Inhibition synthèse de Glucane

+ ± - + : actif ; - : inactif ; ± : inconstamment actif Fluconazole Voriconazole Amphotéricine B Caspofungine Candida albicans + Candida tropicalis Candida parapsilosis Candida glabrata ± Candida krusei - + : actif ; - : inactif ; ± : inconstamment actif activité fongistatique activité fongicide

Sensibilité des antifongiques en réanimation

1950 1960 1970 1980 1990 2000 amphotéricine B : FUNGIZONE ® griséofulvine nystatine 1950 1960 1970 1980 1990 2000

Tolérance de l’Ampho B Frissons 55% des patients Fièvre >40°C 40% Hypotension 5-10% Hypokaliémie 12% http://www.hopkins-aids.edu/publications/book/ch6_amphotericin.html.

Ampho B et fonction rénale 50 P < 0,001 N=55 N=100 40 N=227 N=266 30 Survenue d’une insuffisance rénale % de patients 20 10 <0,5 0,5-0,9 1-1,4 1,5-1,9 ≥2 Dose totale d'Amphotéricine B (grammes) Bates. Clin Infect Dis. 2001:32;696

Incidence et sévérité de la néphrotoxicité 239 patients neutropéniques traités par ampho B. Mortalité globale de 60% p=.03 15 % 29 % 53% WINGARD J.R. Clin. Inf. Dis. 1999; 29: 1402-1407

Ampho B Modalités d’administration Glucosé à 5% Dose test de 1 mg Avec paracétamol, AINS ou HSHC (3 mg/kg) Pleine dose d’emblée (0,7 à 1 mg/kg) Administration sur une période de 1 à 4 heures Aggravation des signes d’intolérance par perfusion rapide ?

Formulations lipidiques Abelcet® ABLC 1997 Ambisome® LAmB 1995 capture préférentielle par le système réticulo endothélial et les tissus-cibles : poumon, foie, rate concentrations rénales d’amb inférieures : diminution des agrégats d’amb

Formulations lipidiques Tolérance Effets secondaires : AmBc > ABLC > LAmB Néphrotoxicité : AmBc > ABLC > LAmB (30-50%) (25%) (20%) Coût : LAmB > ABLC > AmBc

Squalene Lanostérol Ergostérol époxidase cyclase Azolés Fluconazole Triflucan® Voriconazole Vfend® C-14 a demethylase D 14 a réductase D 8- D 7 isomérase Ergostérol

Fluconazole vs AmphoB pour le traitement des candidémies chez les patients non-neutropéniques Philips P et al, Eur J Clin Microb Infect Dis 1997; 16: 337

CMI Candida (oesophage)

Pharmacocinétique Fluco Vorico Hydrosolubilité Biodisponibilité orale (%) Liaison protéique (%) Passage urinaire actif (%) T1/2 terminale (h) Vd (L/kg) LCR/Plasma (%) Bonne >80 11 80 22-31 0,7 >70 Modérée 96 58 <2 6-9 4,6 50

Voriconazole Utilisable par voie orale et parentérale Dose de charge (6 mg/kg X 2) permet plateau en 24 H Métabolisme hépatique via CYP450 avec des métabolites inactifs Concentrations 4 fois plus élevées chez 20 % des asiatiques Activité du CYP2C19 faible (inhabituel chez blancs et noirs) IV déconseillée quand clairance rénale <50 ml/min Accumulation du solubilisant du voriconazole Insuffisance hépatique modérée, posologies réduites de moitié Effets secondaires Photopsie rapportée chez 30 % des pts (transitoire) Rash cutanés (parfois jusqu’à l’épidermolyse) Troubles du transit, douleurs abdominales Augmentation des transaminases et phosphatases alcalines (parfois jusqu’à hépatite, liés aux concentrations sériques, résolutifs à l’arrêt)

Paroi cellullaire Echinocandines Caspofungine Cancidas® Caspofungine Cible : Paroi cellulaire Bicouche phospholipidique de la membrane cellullaire Paroi cellullaire  (1,3)-glucane  (1,6)-glucane  (1,3)-glucane synthase Ergostérol 1. Maertens J, Theunissen K, Boogaerts M. Invasive aspergillosis: Focus on new approaches and new therapautic agents. Curr Med Chem–Anti-Infective Agents 2002;65-81.

Cible : Paroi cellulaire Echinocandines Caspofungine Cancidas® Caspofungine Cible : Paroi cellulaire  (1,6)-glucane Paroi cellullaire  (1,3)-glucane Bicouche phospholipidique de la membrane cellullaire Ergostérol  (1,3)-glucane synthase 1. Maertens J, Theunissen K, Boogaerts M. Invasive aspergillosis: Focus on new approaches and new therapautic agents. Curr Med Chem–Anti-Infective Agents 2002;65-81.

CMI Candida (400 candidémies) Marco et al. Diagn Microbiol Infect Dis 1998;31:33

Particularités mycologiques Conc minimales fongicides basses et proches des CMI Activités sur biofilms Activités sur souches résistantes aux azolés Induction de résistance très difficile à réaliser

AmphoB vs caspofungine dans les candidoses systémiques 80% de candidémie par groupe, 7% de péritonites par groupe Mortalité 34,2% caspofongine vs 30,4% amphoB (p=0,54) Mora-Duarte, NEJM 2002

Utilisable par voie parentérale sans glucose Dose de charge (70 mg) permet conc efficace en 24 H Métabolisme hépatique lent hydrolyse et N acétylation Pas d’ajustement en cas d’insuffisance rénale Dose normale chez le dialysé Insuffisance hépatique modérée, posologies réduites de moitié Pas d’interactions avec Cyt P450 = pas d’interactions médicamenteuses

Fungizone® 1 mg/kg/j 5,3 € Abelcet ® 5 mg/kg/j 502 € Ambisome® 3 mg/kg/j 732 € Triflucan® 800 mg/j 88 € 400 mg/j 44 € 12 € (per os) Vfend® 6 mg/kg/X2j (J1) 642 € 4 mg/kg/X2j 321 € 86 € (per os) Cancidas® 70 mg (J1) 619 € 50 mg 486 €

Choix du traitement probabiliste Conférence de consensus SRLF SFAR SPILF 2004

Caspofungine 70 mg J1 puis 50 mg/j Traitement probabiliste Créatinine sg < 1.5 N > 1.5 N neutropénie ≥2 traitements néphrotoxiques Oui Non Pas de neutropénie TTT azolé préalable Oui Fluco 12mg/kg/j Pas de neutropénie Non TTT azolé préalable neutropénie Non AmB D 1mg/kg/j ou Fluco 12mg/kg/j Oui AmB D 1mg/kg/j AmB D: AmphoB desoxycholate Caspofungine 70 mg J1 puis 50 mg/j ou AmB L 3mg/kg/j AmB L: liposomal AmphoB

Choix du traitement consolidé d’une candidose systémique Conférence de consensus SRLF SFAR SPILF 2004

Vorico 12mg/kg J1 puis 8mg/kg/J Après identification de candida sp. Candida fluco-R ou DDS Candida fluco-S Fluco 6mg/kg/j puis oral Neutropénie ou non Créatinine sg < 1.5 N Neutropénie ≥2 TTT néphrotoxiques Oui Créatinine > 1.5 N Caspo 70 mg J1 puis 50 mg/j ou AmB L 3mg/kg/j En cas de C krusei Vorico 12mg/kg J1 puis 8mg/kg/J Neutropénie ou non Pas neutropénie Non AmB D 1mg/kg/j passage Vorico oral dès contrôle de l’infection