Quinine en perfusion courte + chimiotherapie (novantrone+AraC) SMD à haut risque et LAM post SMD Patients avec Pgp positive en tests fonctionnels 18 Juin 2004 – 5èmes journées du GFM - Rouen

Expression du gène mdr dans les SMD, LA post SMD et LAM de mauvais pronostic Pgp + 3O à 70% des SMD 20 à 3O % des LAM non traitées 50 à 60 % des formes résistantes ou en rechute taux de RC plus bas [<25% dans les SMD ; 33% dans les LAM ] RC de courte durée. (Marie et coll. 1999 ; Legrand et coll. 2004 ; Leith et coll. 1997; Lepelley et coll. 94; List et coll. 2001).

La quinine est un inhibiteur efficace de la Pgp Quinine en IV continue (30 mg/Kg/24H) + (CT) augmente de façon significative le taux de RC et la survie médiane des SMD à haut risque et des LA post SMD qui expriment la Pgp (Solary,1996 ;Wattel,1998). Taux de RC est également significativement augmenté dans les LAM de novo avec Pgp fonctionnelle par cytométrie de flux (CMF) (Solary et coll, 2003).

L’effet réversant de la quinine paraît spécifique Les sujets Pgp (+) bénéficient de l’adjonction de quinine, mais pas les patients Pgp (-) (Wattel et coll. 1998). Seuls les patients avec Pgp fonctionnelle (tests d’efflux de la Rh 123 +/-Vérapamil, en CMF) bénéficient de l’adjonction de quinine dans l’étude du GOELAMS (Solary et coll,. 2003). La quinine ne semble pas interférer avec le métabolisme des anthracyclines utilisées dans ces essais au contraire de la Ciclosporine (List et coll, 2001) qui double les taux de DNR sériques.

La quinine corrige l’effet négatif lié à la présence du mdr Les taux de RC des patients Pgp (+) = Pgp (-) (Wattel et coll. 1998) Les taux de RC des patients Pgp (+) en tests fonctionnels = Pgp (-) (Solary et coll, 2003)

Quinine à dose fixe ou à dose ajustée ? Un pouvoir réversant du sérum efficace taux sériques de Quinine ≥ 10 mg/L (taux de réversion >25% en CMF). Perfusion continue = 60-70% des cas Perfusion continue et effets secondaires (baisse de l’acuité auditive, bourdonnements d’oreille, nausées, bradycardie) diminution de dose dans 25% des cas augmentent l’incidence des effets secondaires,notamment des mucites sévères (Solary et coll 1996 ; Wattel et coll 1998) La pharmacocinétique de la Mitoxantrone (MXN) [demi-vie  courte ( 1 heure)] Permet de diminuer la durée de perfusion de Quinine à condition d’avoir un pouvoir réversant du sérum efficace au moment du pic de MXN. Une perfusion courte (6 heures) améliore tolérance et données pharmacocinétiques de la quinine

Schéma de perfusion de la quinine le plus efficace Quinine à 20 mg/kg (H0-H2) Quinine à 10 mg/kg (H2-H6) MXN débutée à H3

Patients 30 patients with poor prognosis MDS or AML and functional Pgp and no contrainducation to intensive CT. Gender (M/F) = 15/15 Median age was 59 years (39-73) 13 had de novo AML (10 first or second relapses; 3 untreated Mo pts with multilineage dysplasia) 14 had AML post MDS 3 RAEB-t karyotype intermediate (n=15, including 12 normal) unfavorable (n=15, complex in 11)

Toxicity of adjusted doses of quinine By comparison with continuous infusion Less severe and much shorter for : Mild ear loss : 28/30 (93%) Mild ear noises : 18/30 (67%) Mild Vertigo : 5/30 (16%) Bradycardia : 1/30 (3%) Less severe for : Mucositis grade 2-3 (no grade 4) : 8/30 27% Mean time to discharge from hospital : 31 d (28-42) shorter than with quinine in continuous infusion and similar to that seen with the same CT alone Less frequent dose reduction requirement A transient dose reduction (during 1 to 2 days) of 20 % was required in 4/30 (13%)

Results of induction treatment 19/30 pts (63%) achieved CR 77% de novo AML 53% MDS or AML post MDS 3 (10 %) MDS or AML post MDS pts achieved PR according to IWG criteria 8/30 (27%) failed to achieve CR 7 patients were resistant 1 pt had toxic death (severe sepsis).

phénotype mdr1 positif avec Pgp fonctionnelle Critères d’inclusion Seront éligibles les patients 18 ans et de moins de 75 ans  : SMD acutisé en LAM après une période d’au moins trois mois de SMD documenté (par un myélogramme) ou non acutisé mais comportant des éléments de gravité: • AREB-T • AREB ou LMMC avec des cytopénies majeures ou un score IPSS int 2 ou élevé LAM en rechute, SMD/ LAM induit (post CT et/ou radiothérapie) [à l’exclusion des LA induites avec t(15 ;17), t(8 ;21) ou inv(16)] phénotype mdr1 positif avec Pgp fonctionnelle par cytométrie de flux sur suspension de cellules médullaires fraîches.

Critères d’exclusion patients mdr – et mdr+ avec tests fonctionnels négatifs. - Les patients atteints d’une affection cardiaque, neurologique ou respiratoire contre indiquant l’administration d’anthracycline ou de quinine - Les patients présentant une hypersensibilité connue à la quinine - Les patients ayant des perturbations fonctionnelles hépatiques (bilirubine ou transaminases ou phosphatase alcalines > 4n) ou rénale (créatinine >1,5n) non imputables à l’hémopathie. - Les patients âgés de moins de 55 ans, ayant un donneur HLA identique et chez lesquels une chimiothérapie intensive n’est pas justifiée avant la greffe. - Grossesse

traitement d’induction J1 à J5: Aracytine, 1g/m2/12 heures (IV sur 2 heures) J2 à J5: Quinine = Quinimax en perfusion à la seringue électrique de 6 heures par jour, encadrant la perfusion de mitoxantone: Début de perfusion de quinine: 3 heures avant le début de perfusion de la mitoxantrone. Débit de perfusion: HO à H2: 20 mg/kg (dose totale) en 2 heures H2 à H6: 10 mg/kg (dose totale) en 4 heures J2 à J5: Mitoxantrone, 12 mg/m2/jour (IV sur 30 mn)

Adaptation des doses: En cas de bourdonnement d'oreilles, de sensation vertigineuse ou de trouble de la conduction auriculaire de grade ≤ 1: - Les quatre premières heures: diminution du débit de 2 mg/kg - Les deux dernières heures: arrêt de la perfusion La quinine sera interrompue à tout moment en cas de trouble de la conduction auriculo-ventriculaire de grade ≥2.

En cas de RC Patients allogreffables seront allogreffés (conditionnement classique ou atténué selon l’age et selon les protocoles en vigueur au sein de la SFGM-TC ,donneur apparenté ou non). Il est suggéré qu’ils reçoivent avant 1 cure de consolidation de type 1+5 avec Quinine aux mêmes doses : Mitoxantrone, 12 mg/m2/j1 (IV sur 30 mn) Quinine à J1: 3 heures avant le début de perfusion de la mitoxantrone. Débit de perfusion: HO à H2: 20 mg/kg (dose totale) en 2 heures H2 à H6: 10 mg/kg (dose totale) en 4 heures AraC 120 mg/ m2 en 2 injections s/s cut par jour j1-j5

Les patients non allogreffables obtenant une rémission complète sont éligibles pour une autogreffe de CSP s’ils ont moins de 60 ans, avec un conditionnement de type Ex-Bu. Toutefois, les sujets de 60 à 65 ans en bonne condition clinique peuvent être autogreffés, avec un conditionnement libre (a priori plus léger). La cure de consolidation / mobilisation est de type : Mitoxantrone, 12 mg/m2/j1 (IV sur 30 mn) Quinine à J1: 3 heures avant le début de perfusion de la mitoxantrone. Débit de perfusion: HO à H2: 20 mg/kg (dose totale) en 2 heures H2 à H6: 10 mg/kg (dose totale) en 4 heures AraC 1000 mg/ m2/12h j1-j3 Cas d’echec de mobilisation,il est prévu de recueillir sous G-CSF seul, en “ steady state ”

Les sujets âgés de plus de 60 ans, ou chez qui on ne peut ou on ne souhaite pas réaliser d’autogreffe peuvent recevoir 6 cures de consolidation de type 1+5 avec quinine, espacées de 6 semaines : Mitoxantrone, 12 mg/m2/j1 (IV sur 30 mn) Quinine à J1: 3 heures avant le début de perfusion de la mitoxantrone. Débit de perfusion: HO à H2: 20 mg/kg (dose totale) en 2 heures H2 à H6: 10 mg/kg (dose totale) en 4 heures AraC 120 mg/ m2 en 2 injections s/s cut par jour j1-j5