Nouvelles substances dopantes et quelles parades ? (nouveaux risques ou déjà réalités ?) et quelles parades ? Xavier Bigard Professeur agrégé du Val-de-Grâce Agence française de lutte contre le dopage 75007 Paris Président de la Société française de médecine de l’exercice et du sport

Techniques ou Traitements pharmacologiques modulateurs du phénotype musculaire reculant le seuil de fatigue améliorer le transfert de l’oxygène

Techniques ou Traitements pharmacologiques modulateurs du phénotype musculaire reculant le seuil de fatigue Masse musculaire Réseau capillaire Métabolisme énergétique a Isoformes MHCs b

Techniques ou Traitements pharmacologiques modulateurs du phénotype musculaire reculant le seuil de fatigue Métabolisme énergétique Les - activateurs de la biogenèse mitochondriale AICAR

AMPK Perturbations statut métabolique intracellulaire : baisse ATP/AMP 1- contribution à la biogenèse mitochondriale (Ogata et Yamasaki, 1997) SS IMF (Hoppeler et Flück, 2003) Question posée : est-ce que le coût en énergie d ’un kg porté, pour une vitesse de déplacement donnée, varie en fonction de l ’intensité de la charge portée ? Réponses : - augmentation du CE avec la vitesse de déplacement. Donc, CE peut être exprimé en fonction de la vitesse et du poids déplacé. - pas de variation du CE avec la charge pour une vitesse donnée. C ’est ici probablement le résultat d’un équilibre des charges portées. Commentaire : ces mesures ont été réalisées au cours d ’une marche de 20 min seulement.

AMPK Perturbations statut métabolique intracellulaire : baisse ATP/AMP (Terada et al., 2002) (Bolster et coll., 2002) Question posée : est-ce que le coût en énergie d ’un kg porté, pour une vitesse de déplacement donnée, varie en fonction de l ’intensité de la charge portée ? Réponses : - augmentation du CE avec la vitesse de déplacement. Donc, CE peut être exprimé en fonction de la vitesse et du poids déplacé. - pas de variation du CE avec la charge pour une vitesse donnée. C ’est ici probablement le résultat d’un équilibre des charges portées. Commentaire : ces mesures ont été réalisées au cours d ’une marche de 20 min seulement.

1- contribution à la biogenèse mitochondriale Activation AMPK 1- contribution à la biogenèse mitochondriale 2- fonte graisseuse évidente après un traitement prolongé. (Gaidhu et coll., 2012)

mTOR Activation AMPK 1- contribution à la biogenèse mitochondriale 2- fonte graisseuse évidente après un traitement prolongé. inhibition des synthèses protéiques musculaires. mTOR (Bolster et coll., 2002) Akt p70S6K

Activation AMPK Très nombreux effets secondaires systémiques (prise alimentaire, métabolisme hépatique, etc.)

Parade La mise au point rapide d’un test de dépistage…..

Techniques ou Traitements pharmacologiques modulateurs du phénotype musculaire reculant le seuil de fatigue Métabolisme énergétique Les - activateurs de la biogenèse mitochondriale - modulateurs de l’utilisation des substrats énergétiques PPARs

PPARs: peroxysome proliferated activated receptors - Facteurs de transcription de gènes impliqués dans l’oxydation des acides gras - Trois isotypes de PPARs: PPAR  PPAR  (1, 2, 3) PPAR  (PPAR) - Expression musculaire: PPAR  > PPAR  > PPAR  PPAR

Genetic surexpression of PPAR Wang et al. PLoS Biology, 2 (10): e294, 2004 Genetic ablation of PPAR Schuler et al. Cell Metabolism 4: 407-414, 2006

Ligands naturels de PPAR Acides gras RXR Acides gras saturés et polyinsaturés, éicosanoïdes PPAR PPAR: GW1516 (GW501516, GSK-516) 2-[2-methyl-4-([4-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl)- 1,3-thiazol-5-yl]methylsulfanyl]phenoxy]acetic Ligand synthétique de PPAR Wang et al. PLoS Biology, 2 (10): e294, 2004 GW1516 (10 mg/kg/j, oral) induit l’expression de gènes spécifiques du phénotype oxydatif et du phénotype contractile lent

GW1516 améliore les réponses à l’entraînement en endurance GW1516 n’améliore pas les performances en endurance d’organismes sédentaires Deux cohortes d’animaux sédentaires: Placebo GW1516 (5 mg/kg/j, oral) Narkar et al. Cell 134:405-415, 2008 GW1516 améliore les réponses à l’entraînement en endurance Quatre cohortes: Placebo sédentaires GW1516 (5 mg/kg/j, oral) Entraînement (4 semaines) GW1516 + entraînement

Dangers La disponibilité sur internet de produits en cours de développement et d’évaluation de risques et d’effets secondaires…..

Parade La mise au point rapide d’un test de dépistage…..

Techniques ou Traitements pharmacologiques modulateurs du phénotype musculaire reculant le seuil de fatigue Les modulateurs des mouvements intra cellulaires du Ca2+

rôle majeur joué par calstabin-1 (FKBP12)

Stabilisateurs de FKBP12 sur RyR1 maintiennent la fonction RyR benzothiazepines JTV519 S107 développement de nouvelles molécules stabilisatrices de RyR1 améliorant le couplage RyR1-FKBP12

Stabilisateurs de FKBP12 sur RyR1 développement de nouvelles molécules stabilisatrices de RyR1 améliorant le couplage RyR1-FKBP12 benzothiazepines S107 (Bellinger et al., 2008)

Stabilisateurs de FKBP12 sur RyR1 développement de nouvelles molécules stabilisatrices de RyR1 améliorant le couplage RyR1-FKBP12 benzothiazepines S107 (Bellinger et al., 2008)

Parade Aucune pour le moment …..

Techniques ou Traitements pharmacologiques modulateurs du phénotype musculaire reculant le seuil de fatigue améliorer le transfert de l’oxygène

hypoxia responsive elements HIF1a HIF1b Prolyl hydroxylases Inhibiteurs (FG-2216 FG-4592) Hypoxie stabilisation HIF1 5’ 3’ gène cible Zone promotrice Région codante hypoxia responsive elements HRE ARNm +/- protéine VEGF EPO

Parade Peu de parades pour le moment ….. - contacts avec l’industrie - profilage biologique Le passeport biologique de l'athlète (PBA) est un document électronique individuel qui collecte des données pour un athlète spécifique. Le principe du Passeport biologique de l’Athlète (PBA) est basé sur le suivi au fil du temps de variables biologiques sélectionnées qui révèlent indirectement les effets du dopage, par opposition à la détection directe traditionnelle du dopage au moyen d’analyses.

Parade Le principe général. Application du théorème de Bayes (statistique prédictive) afin de déterminer si une augmentation de HGB (ou autres variables) peut être le résultat d'un dopage, ou causée par des variations naturelles. On s’appuie alors sur un réseau graphique probabiliste appelé réseau Bayésien qui permet de prendre en compte - les variations naturelles des marqueurs biologiques (probabilités de la variabilité intra-individuelle), - la complexité qui découle de la multiplicité des causes et effets confondants.

Conclusions L’émergence de nouvelles substances dopantes est un processus continu. Les progrès thérapeutiques considérables de ces dernières années, et ceux à venir, vont encore permettre (hélas) le détournement de substances actives au profit du dopage sportif. D’où, - la nécessité de convaincre les industries pharmaceutiques de coopérer à la prévention du « mésusage » - la veille scientifique sur les substances « à risque » - le besoin de recherches destinées à comprendre les effets de ces substances (pour l’efficacité du dépistage…) - les nécessités absolues de développement de nouvelles méthodes ou stratégie de dépistage.