Directeur fondateur, École de pharmacie, Université de Waterloo Examen de la qualité, la sécurité et l’efficacité des médicaments génériques Jake J. Thiessen, Ph.D. Directeur fondateur, École de pharmacie, Université de Waterloo Professeur émérite, faculté de pharmacie Leslie Dan, Université de Toronto

Mandat du gouvernement canadien (Santé Canada) S’assurer que les Canadiens ont accès à des médicaments qui sont (sur le plan thérapeutique) sécuritaires, efficaces et de haute qualité. S’assurer que les fabricants fournissent des preuves scientifiques et cliniques pertinentes – Ce qui implique, évidemment, de fournir des preuves de leur innocuité et de leur efficacité chez l’humain… …preuves qui seront ultimement établies dans le cadre d’essais cliniques validés… Il n’est pas du ressort du gouvernement canadien d’établir si un médicament est supérieur à des équivalents thérapeutiques, ni de déterminer si le nouveau médicament est rentable pour les listes des médicaments financés par des fonds publics.

Thème central de la présentation Les médicaments génériques approuvés par le gouvernement canadien sont-ils « identiques » aux médicaments d’origine ? « Identiques » en ce qui concerne : la qualité l’innocuité l’efficacité Mais qu’entend-on exactement par « identiques » ? Quel degré de variation peut-on tolérer quand on parle de produits « identiques » ? Y a-t-il des exceptions aux critères actuels du gouvernement canadien ?

Qu’est-ce qui est différent ou « identique » ? Toutes ces pièces ont un pouvoir d’achat « identique ».

Qu’est-ce qui est différent ou « identique » ?

Variation du contenu permise Médicaments Limites* Azithromycine 90-110 Carbamazépine LP Doxorubicine en injection 90-115 Doxycycline 90-120 Lévétiracétam Méthylphénidate LP Métoprolol LP Nifédipine LP Nifédipine Acide valproïque Vérapamil LP *USP 34 NF 29 Suppl 1 (2011)

Variation du contenu des médicaments à dose critique Médicaments (DPT) Limites* Cyclosporine 90-110 Digoxine 90-105 Flécaïnide Lithium 95-105 Phénytoïne Sirolimus S.O. Tacrolimus Théophylline Warfarine *USP 34 NF 29 Suppl 1 (2011)

Rapport sur la variation du contenu A Yacobi et coll. Clin Pharmacol Ther, 1999;65:389-94 Données sur la carbamazépine : 200 mg Taro Carbamazépine vs Tégrétol

Variation du contenu au sein d’un produit et entre les produits Il est impossible que tous les comprimés/capsules d’une ordonnance soient identiques et qu’ils contiennent la dose exacte indiquée sur l’étiquette. Il est impossible que tous les lots provenant d’un même fabricant soient identiques. Un produit de qualité (produit d’origine ou mis en marché par la suite, p. ex. générique) respecte les exigences réglementaires quand la variation de son contenu se situe à un niveau acceptable (10 % de ce qui est indiqué sur l’étiquette, en général). La variation permise est en réalité une « probabilité » ou un « intervalle de confiance », à savoir que l’échantillon analysé répond aux critères de qualité et que tous les comprimés de ce lot répondent aussi à ces critères.

La variation : un enjeu déterminant

L’organisme… Planck’s …est-il comme ces constantes ?

L’organisme … …est-il véritablement variable ?

Illustration des variables humaines Température normale du corps Résultats de laboratoire normaux Paramètre « Fourchette normale » Sérum total T3 75-220 ng/dL SGOT 11-47 IU/L Acide urique 3-8 mg/dL Sérum albumine 3,6-5 g/dL Numération plaquettaire 150-450 x109 /L DHEA 130-1200 ng/dL Taux sérique d’acide urique (hommes) 4,0-8,5 mg/dL

Sources de variation internes et externes chez l’humain Source: Goodman et Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11e éd. Figure 4-1; originellement par E. S. Vesell

Comprendre les mécanismes physiologiques après l’administration d’un médicament Sources de variation Absorption Effet de premier passage Foie – Métabolisme Bile Distribution Excrétion Âge, sexe, taille, caractéristiques génétiques, état de santé, alimentation, etc.

Réponse du patient à un médicament Barrière cellulaire Biophase Sang/fluides Méd. Récepteur Homéostase Réponse

Variation de l’effet thérapeutique (DPT) Médicaments à doses critiques Médicament IC (USP) Fenêtre thérapeutique** Cyclosporine 90-110 50 - 300 ng/mL Digoxine 90-105 0,8 - 2,0 ng/mL Flécaïnide 0,2 - 1,0 mcg/mL Lithium 95-105 0,8 - 1,2 mmol/L Phénytoïne 10 - 20 mcg/mL Sirolimus S.O.* 5 - 15 ng/mL Tacrolimus 5 - 20 ng/mL Théophylline Warfarine 2,2 + 0,4 mcg/mL * Non disponible dans la Pharmacopée des États-Unis (USP) ** Santé Canada ou autres

Évaluation des médicaments L’effet ou la réponse dans l’organisme est relativement imperceptible avec la plupart des médicaments : On est souvent incapable de sentir une différence si la dose est doublée. Même si la concentration sanguine change de 50 %, comme cela se produit habituellement entre les doses, on ne peut pas dire s’il y a eu une différence d’effet. Les concentrations sanguines sont une façon beaucoup plus sensible d’évaluer l’entrée ou la présence de médicaments dans l’organisme.

La variation est un aspect fondamental

L’art de comparer deux produits

AUC Cmax Tmax Area under the concentration- time curve Maximum concentration Tmax Time to maximum concentration

Test de bioéquivalence : la variation complique tout Propafénone 300 mg IR ; étude à jeun H. H. Blume et coll. Application of single dose vs. multiple-dose studies. Biointernational, 2002

Variation avec une dose Variation intra et interindividuelle !

Variation avec un même produit Nifedipine - Adalat M. Spino, « Non-Linear Drugs: A Pragmatic Perspective »; Atelier TPD, 2002 Les gens et les produits ne sont pas constants !

Variation au sein d’un produit (Lanoxine 0,25 mg) Les gens et les produits ne sont pas constants ! A Yacobi et coll. J Clin Pharmacol Ther,1981; 21:301-31 Lanoxin vs Generic Digoxin : n=12 Étude croisée à quatre bras

Variation au sein d’un produit (Coumadin 5 mg ) Les gens et les produits ne sont pas constants ! A Yacobi et col. J Clin Pharmacol Ther, 2000; 40: 1-10 Coumadin vs Taro-warfarin : n=26 (23 terminés) Étude croisée à quatre bras VC intra-sujet ~ 20 %

Quantifier les résultats d’études comparatives ASC A B Cmax Tmax

La variation en tant qu’aspect fondamental

La variation en tant qu’aspect fondamental

Alors, quand on dit qu’un produit satisfait au critère de 80-125 %, qu’est ce que cela signifie ? « Intervalle de confiance » : de quoi s’agit-il ?

Bioéquivalence et intervalles de confiance C’est une mesure raisonnée de comparaison de produits. C’est une limite quantitative de la performance in vivo d’un produit d’essai par rapport à un produit de référence (c.-à-d. dans un essai clinique contrôlé). L’estimation est une probabilité [p. ex., 90 %] : Basée sur les résultats d’une étude terminée. S’applique principalement à l’aire sous la courbe (ASC), qui définit la fraction comparative de la dose absorbée. Une prévision ou une projection de ce que serait la moyenne (p. ex., ASCtest/ASCréf) si des millions de gens/ patients étaient recrutés dans une étude de bioéquivalence similaire. Pour la plupart des produits, cette plage est de 80 % à 125 %.

Bioéquivalence : ratios moyens et intervalles de confiance (IC) . Ce cas « passe » : le ratio et l’IC sont entre 80 % et 125% [bioéquivalent] 125 Ce cas « échoue » : le ratio moyen est acceptable , mais ne se situe pas entre 80 % et 125% % ratio moyen 100 80 Ce cas « échoue » : IC à 90 % inacceptable

Critères de Santé Canada : S’appliquent aux compagnies de génériques et innovatrices. S’appliquent à tous les produits avec quelques exceptions – L’ASC doit satisfaire à la limite des l’IC à 90 % de 80 % à 125%. Le Cmax moyen doit se situer entre 80 % et 125%. Exceptions : Médicaments à dose critique (cyclosporine, digoxine, flécaïnide, lithium, phénytoïne, sirolimus, tacrolimus, théophylline, warfarine) : L’ASC doit satisfaire à la limite d’IC à 90 % de 90 % à 112%. Le Cmax doit satisfaire à la limite d’IC à 90 % de 80 % à 125%. Études à jeun et après prise d’aliments. Médicaments à action rapide : Exigences courantes; plus : L’ASCRéftmax relative moyenne de l’étude visant à référencer la formulation devrait se situer entre 80 % et 125 %.

Conclusions Les exigences de bioéquivalence sont une solide norme internationale pour désigner les produits comme étant « identiques ». Elles sont à la base des décisions relatives à l’interchangeabilité. Les exigences s’appliquent aussi bien aux compagnies innovatrices qu’aux fabricants de médicaments génériques. Compagnies innovatrices qui changent de formulation, d’emplacement d’usine, etc. Compagnies de génériques qui cherchent à créer des produits concurrents. « Interchangeabilité » signifie que les produits peuvent être remplacés l’un par l’autre sans qu’il y ait de changement dans la réponse thérapeutique. Le public est bien servi par les exigences de bioéquivalence.