Les nouveaux antibiotiques (2007) JP Stahl Infectiologie CHU Grenoble

Le contexte Risque écologique lié à l’utilisation des antibiotiques : conséquences pour l’évaluation des nouvelles molécules: numéro spécial Med. Mal. Infect. 2005 35: S3 Faut-il développer de nouveaux antibiotiques ? F. Trémolières et coll. Med. Mal Infect. 2005 35 : S79-86

Nouveaux antibiotiques Anti Gram + linezolide (Zyvoxid*) daptomycine (Cubicin*) dalbavancine Large spectre ertapénem (Invanz*) ceftobiprole tigecycline (Tygacil*)

Nouveaux antibiotiques : CMI90 sur Staphylocoque Cefazoline Vancomycine Ceftobiprole Tigécycline Linezolide Daptomycine Dalbavancine Synercid* MSSA MRSA VISA 1 0,5 2 0,06 32 8 0.5 4

Nouveaux antibiotiques : Pharmacologie Ceftobiprole Tigécycline Linezolide Daptomycine Dalbavancine Dose Unitaire Cmax T1/2 (h) 750 mg 100 mg 600 mg po 4 mg/kg 500 mg 60-80 1 21 60 133 3-4 40 5-7 8 162

Antibiotiques large spectre Ertapénem Fluoroquinolones Tigécycline

Indications de l’ertapénem Pneumonies : mais pas de bénéfice sur les PSDP Peau et tissus mous ? Infections intra-abdominales et pelviennes Infections dues à la combinaison aerobies-anaerobies Infections communautaires Une seule IV/jour Monothérapie (préservation de l’écologie?)

Bientôt ? : Garenoxacine Large spectre (y compris anaérobies) CMI90 pneumocoque : 0.06 % MRSA sensibles : 63.4% (cipro 17.1%) % MRSA sensibles quand Cipro R : 56.3% … mais très moyen sur pseudomonas AAC, 2005, 49, 5051 et AAC, 2005, 49, 3325

Bientôt ? : DX-619 FQ differente des autres sur S.aureus CMI90 MRSA : 1; MRSE : 0,125 CMI90 MRSA Q-s Cipro : 0,5; DX-619: 0,008 CMI90 MRSA Q-r Cipro : >32; Moxi : 16; DX-619 : 1 … mais quid de la toxicité? AAC, 2005, 49, 5051 et AAC, 2005, 49, 3325

La tigécycline Forces et faiblesses

Tygacil : 1ère Glycylcycline Les glycylcyclines : dérivés semi-synthétiques des tétracyclines La tigécycline est un dérivé de la minocycline avec un groupe t-butylglycylamide en position C9 Cette spécificité lui permet de rester stable vis-à-vis des mécanismes de résistance aux tétracyclines Groupe t-butylglycylamide ) N ( C H 3 2 O H3C 9 8 7 Testa RT et al In vitro and in vivo antibacterial activities of the glycylcyclines, a new class of semisynthetic tetracyclines Antimicrob Agents Chemother 1993 ; 37 : 2270-2277. Garrisson MW et al. Tigecycline: an investigational glycylcycline antimicrobial with activity against resistant gram-positive organisms. Clin Ther 2005 ; 27 : 12-22.

Tétracyclines

En comparaison

Le mode d’action Inhibition de la synthèse protéique Par fixation au ribosome 30S Empêche la liaison d’ARNt

Le mode d’action

L’élimination et les interactions Biliaire : 59% Urinaire : 33% Cinétique indépendante de l’âge, sexe, poids, insuffisance rénale Pas d’interaction avec CYP450 Pas d’interaction médicamenteuse (warfarine, digoxine)

Spectre de Tygacil Bactéries à Gram positif p5, B-D Espèces habituellement sensibles TYGACIL 2004, p6, E-G Bactéries à Gram positif S. aureus E. faecium (SV + RV) E. faecalis (SV + RV) Streptococcus agalactiae Streptococcus anginosus sp. Streptococcus pyogenes Bactéries à Gram négatif E. coli Klebsiella sp Citrobacter sp Enterobacter cloacae Enterobacter aerogenes Serratia marcescens TYGACIL 2004, p7, H Tigecycline has been shown to be active against a wide variety of pathogens.1 Specifically, tigecycline has broad-spectrum in vitro activity against the following organisms (note that some of the organisms listed below have not been included on the slide): Gram-positive Bacteria: S. aureus, S. epidermidis, E. faecalis, E. faecium, E. avium, E. casseliflavus, E. gallinarum, S. agalactiae, S. anginosus group, and S. pyogenes Gram-negative Bacteria: C. freundii, E. cloacae, E. aerogenes, E. coli, K. oxytoca, K. pneumoniae, and Stenotrophomonas maltophilia Anaerobes: B. fragilis, B. thetaiotaomicron, B. uniformis, B. vulgatus, B. distasonis, B. ovatus, C. perfringens, P. micros, Prevotella spp. Although this list is not all inclusive, it shows the broad spectrum of activity against pathogens that is displayed by tigecycline. Reference 1. Tygacil* package insert. Philadelphia, PA: Wyeth Pharmaceuticals; 2005. *trademark TYGACIL 2004, p5, B-D TYGACIL 2004, p6, E-G TYGACIL 2004, p7, H RCP Tygacil TYGACIL 2004 p9, Y

Espèces habituellement Espèces inconstamment Spectre de Tygacil TYGACIL 2004, p5, B-D Espèces habituellement sensibles : Anaérobies B. fragilis sp Prevotella sp Peptostreptococcus sp C. perfringens Espèces inconstamment sensibles : Acinetobacter baumannii Burkholderia cepacia Morganella morganii Proteus sp Providencia sp Stenotrophomonas maltophilia TYGACIL 2004, p6, E-G TYGACIL 2004, p7, H Tigecycline has been shown to be active against a wide variety of pathogens.1 Specifically, tigecycline has broad-spectrum in vitro activity against the following organisms (note that some of the organisms listed below have not been included on the slide): Gram-positive Bacteria: S. aureus, S. epidermidis, E. faecalis, E. faecium, E. avium, E. casseliflavus, E. gallinarum, S. agalactiae, S. anginosus group, and S. pyogenes Gram-negative Bacteria: C. freundii, E. cloacae, E. aerogenes, E. coli, K. oxytoca, K. pneumoniae, and Stenotrophomonas maltophilia Anaerobes: B. fragilis, B. thetaiotaomicron, B. uniformis, B. vulgatus, B. distasonis, B. ovatus, C. perfringens, P. micros, Prevotella spp. Although this list is not all inclusive, it shows the broad spectrum of activity against pathogens that is displayed by tigecycline. Reference 1. Tygacil* package insert. Philadelphia, PA: Wyeth Pharmaceuticals; 2005. *trademark TYGACIL 2004, p5, B-D TYGACIL 2004, p6, E-G Espèce naturellement résistante : Pseudomonas aeruginosa TYGACIL 2004, p7, H RCP Tygacil TYGACIL 2004 p9, Y

Activité in vitro contre les pathogènes résistants S. aureus résistant à la méticilline (SARM) Enterococcus résistant à la vancomycine (ERV) E. faecium E. faecalis Acinetobacter baumannii (inconstamment sensible) La tigécycline n’est pas affectée par les BLSE produites par les entérobactéries TYGACIL 2004, p5, B TYGACIL 2004, p6, F In addition to common pathogens, tigecycline exhibits in vitro activity against other pathogens, including the following resistant bacteria1: Methicillin-resistant S. aureus Vancomycin-resistant Enterococcus E. faecium E. faecalis Acinetobacter baumannii Tigecycline is not affected by gram-negative bacteria that produce ESβLs Reference 1. Tygacil* package insert. Philadelphia, PA: Wyeth Pharmaceuticals; 2005. *trademark TYGACIL 2005, p5, B TYGACIL 2005, p6, F La signification clinique de l’activité in vitro est inconnue.

Exemples de CMI90 (mcg/ml) S. K. Bouchillon et coll. , Diag. Microbiol Exemples de CMI90 (mcg/ml) S.K. Bouchillon et coll., Diag.Microbiol.Infect. Dis. 2005 52: 173-9 E. coli (917 souches) : 0,25 Acinetobacter (506 souches) : 1 SARM (348 souches) : 0,25 S. pneumoniae (280 souches) : 0,5 Enterocoques (40 souches) : 0,25 Bacteroides fragilis (13 souches) : 0,50

La pharmacocinétique Volume de distribution : 8,2 L/kg (en comparaison, glycopeptides : 0,5 L/kg) Demi-vie sérique : 40 heures Fixation protéique : 78% Modèle de phlyctènes cutanés : 74% des taux sériques, mais demi-vie 4 fois inférieure

Evolution en 24h avec deux IV

Diffusion tissulaire Concentrations maximales (tigécycline marquée) dans foie, rein, rate, os ASC dans ces tissus 8 X supérieure au plasma ½ vie dans l’os estimée à 200h ASC peau et poumon: 3 à 4 fois plasma

Distribution de la tigécycline dans les tissus GMA to present Tissu Comparaison avec les concentrations sériques (tissu/sérum) à 24h Vésicule biliaire 38 Côlon 12.9 Poumon 14.6 Liquide synovial 0.71 Comparaison avec les ASC (liquide de bulles/sérum) Liquide des bulles cutanées 0.74 Tigecycline has a high steady-state volume of distribution of 500 to 700 L (7 to 9 L/kg), indicating extensive distribution beyond plasma volume and into human tissue. Two studies examined the steady-state distribution profile of an initial dose of 100 mg intravenous (IV) tigecycline, followed by 50 mg IV every 12 hours, in specific tissues or fluids of healthy subjects. The area under the plasma concentration time curve from 0 to 12 hours (AUC0-12h) of tigecycline in alveolar cells (134 μg•h/mL) was about 77.5 times higher than the AUC0-12h found in the serum. AUC0-12h in epithelial lining fluid (2.28 μg•h/mL) was approximately 32% higher than in serum. In another, single-dose study of 100 mg IV tigecycline in patients scheduled for elective surgery or medical procedure for tissue extraction, the concentration of tigecycline exceeded that found in serum by 38-fold in gallbladder tissue, 8.6-fold in lung tissue, and 2.1-fold in colon tissue. The concentration of tigecycline in these tissues after multiple dosing has not been studied. Reference Tygacil* [package insert]. Wyeth Pharmaceuticals; 2005. *trademark

Indications thérapeutiques Tygacil est indiqué depuis mai 2006 dans : Les infections compliquées de la peau et des tissus mous Les infections intra-abdominales compliquées En développement dans : Les pneumonies communautaires et nosocomiales

Tygacil versus vancomycine + aztréonam dans les infections compliquées de la peau et des tissus mous Analyse groupée de 2 études de phase III, prospectives, multicentriques, randomisées, en double–aveugle Tygacil (n = 566) Perfusion de 100 mg en dose de charge puis 50 mg toutes les 12 heures mITT n = 1116 Vancomycine + aztréonam (n = 550) Perfusion de 1g de vancomycine suivie de 2 g d’aztréonam toutes les 12 heures durée du traitement : jusqu’à 14 jours Ellis-Grosse EJ et al. CID 2005

Les diagnostics cliniques (2 groupes ensemble) Infections des tissu mous : 522 Abcès : 232 Ulcères infectés : 53 Brûlures : 18 Autres : 8

Les pathologies associées (2 groupes ensemble) Diabète : 168 Pathologie vasculaire périphérique : 57 23 cas avec hémocultures positives

Tygacil vs vancomycine + aztréonam Taux de succès clinique (population cliniquement évaluable)

Tygacil vs vancomycine + aztréonam Vancomycine + aztréonam Taux de succès clinique en fonction du diagnostic Diagnostic Monothérapie par Tygacil % (n/n) Vancomycine + aztréonam Infections des tissus mous profonds 86,3% (227/263) 87,3% (226/259) Abcès 87,1% (101/116) 91,4% (106/116) Ulcères infectés 80,0% (24/30) 82,6% (19/23) Brûlures 100% (9/9) Autres (4/4)

Tygacil versus imipenem/cilastatine dans les infections intra-abdominales compliquées Analyse groupée de 2 études de phase III, multicentriques, prospectives, randomisées, en double–aveugle Tygacil (n = 817) Perfusion de 100 mg puis 50 mg toutes les 12 heures mITT n = 1642 Imipénem-cilastatine (n = 825) 500 mg/ 500 mg toutes les 6 heures durée du traitement : 5 à 14 jours Babinchak T et al. CID 2005

Gravité à l’inclusion APACHE II > 15 : 22 patients

Taux de succès clinique (patients microbiologiquement évaluables) Tygacil vs imipenem/cilastatine dans les infections intra-abdominales compliquées Taux de succès clinique (patients microbiologiquement évaluables)

Guérison par pathogènes Tigecycline ME n/N (%) Imipenem ME n/ N (%) S. Aureus (MSSA) 26/29 (89,7) 22/24 (91,7) S. anginosus 102/120 (85,7) 61/81 (75,3) E. cloacae 14/16 (87,5) 16/17 (94,1) E. faecalis 25/33 (75,8) 35/47 (74,5) E. coli 281/329 (85,4) 298/343 (86,9) K. oxytoca 19/20 (95,0) 18/20 (90,0) K. pneumoniae 46/52 (88,5) 53/60 (88,3)

Tygacil versus imipenem/cilastatine Taux de succès clinique en fonction du diagnostic Diagnostic Tygacil % (n/n) Imipenem/cilastatine Appendicite compliquée 88,2% (232/263) 89,3% (234/262) Cholécystite compliquée 97,1% (67/69) 94,6% (70/74) Perforation intestinale 74,5% (38/51) 72,5% (29/40) Abcès intra-abdominal 78,4% (40/51) 77,8% (35/45) Diverticulite compliquée 71,9% (23/32) 71,4% (30/42) Perforation gastrique ou duodénale 92,0% (23/35) 92,0% (23/25) Péritonite 88,9% (16/18) 90,0% (18/20) Autre 66,7% (2/3) 60,0% (3/5)

Quelle place pour Tygacil en intra-abdominal ? Les péritonites : infections polymicrobiennes et mixtes Aérobies : - entérobactéries - streptocoques - entérocoques (20%, contreversé) Anaérobies : - Bacteroides  Pseudomonas  Enterobacter  Entérocoques multi-résistants communautaire nosocomial Tygacil ?

Quelle place pour Tygacil dans les infections de la peau et des tissus mous ? staphylocoque Flore mixte: streptocoque (pyogenes) S. aureus  SARM entérocoque entérobactéries + anaérobies SUPERFICIEL Bêta-lactamines PROFOND, grave, nécrosant (DHBN) Bêta-lactamines C3G/ imipénem Tygacil ?

Pour en savoir plus The glycylcyclines, G.G. Zhanel et coll, Drugs 2004, 64: 63-88 Pharmocokinetic/pharmacodynamic profile for tigecycline…. A.K. Meagher et coll., Diag.Microbiol. Infect. Dis. 2005 52: 165-71 La tigécycline: un nouvel antiobiotique… J.P. Stahl, Med. Mal. Infect. 2005, 35: 62-7

Les antibiotiques ciblés sur les bactéries à Gram positif

Une nouvelle classe antibiotique : les oxazolidinones Indications. Zyvoxid® est indiqué dans le traitement des infections bactériennes suivantes lorsqu’elles sont documentées ou suspectées à bactéries à Gram positif sensibles. Afin de déterminer si Zyvoxid® est un traitement approprié, il convient de tenir compte des résultats de l’antibiogramme ou des données de prévalence de la résistance aux antibiotiques des bactéries à Gram positif (cf. Propriétés pharmacodynamiques). Pneumonies nosocomiales. Infections compliquées de la peau et des tissus mous (cf. Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi). Un traitement par le linézolide devra être débuté uniquement en milieu hospitalier et après avis d’un spécialiste. L’association du linézolide avec un autre antibiotique sera nécessaire si un germe à Gram négatif est également confirmé ou suspecté (cf. Propriétés pharmacodynamiques). (1) 1) RCP ZYVOXID®. Dictionnaire Vidal 2004.

Oxazolidinones Antibiotiques actifs sur les cocci à Gram positif (1,2) Mécanisme d’action original : inhibition, à un stade précoce, de la synthèse protéique bactérienne (3) Molécules de petite taille actives par voie parentérale et par voie orale (1) 1) RCP ZYVOXID®. Dictionnaire Vidal 2004. 2) Muller-Serieyz C. Kétolides et oxazolidinones. Presse Med 2000; 29(37): 2061-4. 3) Perry CM, Jarvis B. Linezolid. Drugs 2001; 6(4): 525-51.

Linézolide Premier représentant de cette nouvelle classe AMM aux USA Avril 2000 AMM en France Août 2001 Réservé à l’usage hospitalier (1)

1) Batts DH. Linezolid - A New Option for Treating Gram-positive Infections Oncology 2000;14(8 suppl 6): 23-9. 2) Fines M, Leclercq R. Activity of linezolid against Gram-positive cocci possessing genes conferring resistance to protein synthesis inhibitors. J Antimicrob Chemother 2000;45(6): 797-802.

Spectre du linézolide (1) Aérobies à Gram positif Staphylococcus aureus Staphylococcus coagulase négative Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae Streptocoques du groupe C et G Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Anaérobies à Gram positif Clostridium perfringens Peptostreptococcus sp Peptostreptococcus anaerobius .

Linézolide : état des résistances Fréquence de mutations spontanées in vitro : 10-9 à 10-11 (1) Programme SENTRY 1998-2002 : aucun S.aureus résistant au linézolide sur 21 688 souches isolées (2,3) 2 souches cliniques de S.aureus résistantes au linézolide rapportées post-AMM chez 2 patients (4,5) Porteurs de pathologies sévères Traités depuis plus de 21 jours par linézolide 1) RCP ZYVOXID®. Dictionnaire Vidal 2004. 2) Mutnick AH, Enne V, Jones RN. Linezolid Resistance Since 2001: SENTRY Antimicrobial Surveillance Program. Ann Pharmacother 2003;37(6): 769-74. 3) Mutnick AH, Biedenbach DJ, Turnidge JD, Jones RN. Spectrum and potency evaluation of a new oxazolidinone, linezolid: report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program, 1998-2000. Diagn Microbiol Infect Dis 2002; 43(1): 65-73. 4) Tsiodras S et al. Linezolid resistance in a clinical isolate of Staphylococcus aureus. Lancet 2001; 358(9277): 207-8. 5) Wilson P et al. Linezolid resistance in a clinical isolates of Staphylococcus aureus. J Antimicrob Chemother 2003; 51(1):186-8.

Concentrations et diamètres critiques du linézolide (1) Concentrations critiques Diamètres critiques Souches sensibles ≤ 2 mg/l ≥ 28 mm Souches résistantes > 4 mg/l < 24 mm 1) Comité français de l’antibiogramme 2003.

Effet post-antibiotique du linézolide In vitro Staphylococcus aureus estimé à environ 2 heures In vivo, sur des modèles animaux Staphylococcus aureus 3,6 heures Streptococcus pneumoniae 3,9 heures Paramètre pharmacodynamique d’efficacité dans les ètudes animales = durée pendant laquelle la concentration plasmatique du linézolide > supérieure à la CMI du germe causal 1) RCP ZYVOXID®. Dictionnaire Vidal 2004.

Caractéristiques pharmacocinétiques du linézolide (forme orale) (1) Biodisponibilité complète (1) Environ 100 % Absorption orale rapide et importante (1) Non influencée par les repas Cmax atteinte dans les 2 h 1) RCP ZYVOXID®. Dictionnaire Vidal 2004.

pharmacocinétique du linézolide (forme orale) (1) 1) Batts DH. Linezolid - A New Option for Treating Gram-positive Infections Oncology 2000;14(8 suppl 6): 23-9.

pharmacocinétique du linézolide (1) Diffusion Liaison aux protéines 31 % Volume de distribution (à l’état d’équilibre) 40-50 l Métabolisme Oxydation non enzymatique (pas d’intervention du cytochrome P450) Métabolites inactifs 1) RCP ZYVOXID®. Dictionnaire Vidal 2004.

pharmacocinétique du linézolide (1) Élimination Essentiellement urinaire 80 % Sous forme inchangée 30 % Sous forme de métabolites inactifs 50 % Demi-vie d’élimination : 5-7 h 1) RCP ZYVOXID®. Dictionnaire Vidal 2004.

pharmacocinétique du linézolide (1) Concentrations à l’état d’équilibre dans différents milieux biologiques Rapport/plasma Salive 1,2/1,0 Sueur 0,55/1,0 Liquide revêtement épithélial (poumon) 4,5/1,0 Cellules alvéolaires (poumon) 0,15/1,0 LCR 0,7/1,0 1) RCP ZYVOXID®. Dictionnaire Vidal 2004.

Diffusion pulmonaire du linézolide (1,2) Liquide de revêtement épithélial (sujet sain, n = 25) 600 mg/12 h (5 doses) per os LBA : 4, 8, 12, 24 ou 48 heures après administration de la dernière dose Dosage du linézolide : HPLC-Spectomètre de masse NB : En France, la concentration critique permettant d’identifier les espèces sensibles au ZYVOXID® est ≤ 2 mg/l (2) 1) Conte JE Jr, Golden JA, Kipps J, Zurlinden E. Intrapulmonary pharmacokinetics of linezolid. Antimicrob Agents Chemother 2002;46(5):1475-80. 2) Comité français de l’antibiogramme 2003.

Diffusion cutanée du linézolide (1,2) Exsudat inflammatoire de phlyctène (sujet sain, n = 6) 600 mg/12 h (5 doses) per os Dosage après de la dernière dose Dosage du linézolide : HPLC NB : En France, la concentration critique permettant d’identifier les espèces sensibles au ZYVOXID® est ≤ 2 mg/l (2) 1) Gee T, Ellis R, Marshall G, Andrews J, Ashby J, Wise R. Pharmacokinetics and tissue penetration of linezolid following multiple oral doses. Antimicrob Agents Chemother 2001;45(6):1843-6. 2) Comité français de l’antibiogramme 2003.

Linézolide : indications (1) Indications ZYVOXID® est indiqué dans le traitement des infections bactériennes suivantes lorsqu’elles sont documentées ou suspectées à bactéries à Gram positif sensibles Pneumonies nosocomiales Infections compliquées de la peau et des tissus mous 1) RCP ZYVOXID®. Dictionnaire Vidal 2004.

manifestations hématologiques Anomalies hématologiques (anémies, leucopénies, pancytopénies et thrombopénies) (1) Risque de survenue liée à la durée de traitement Réversibles à l’arrêt du traitement pour les cas dont l’issue est connue Une surveillance hebdomadaire de la NFS est recommandée quelle que soit la NFS initiale

Posologie et durée de traitement Durée maximale de traitement : 28 jours Aucun ajustement de dose nécessaire lors du relais entre voie IV et voie orale Posologie (IV ou per os) Durée du traitement Pneumonies nosocomiales 600 mg x 2/J 10-14 jours consécutifs Infections compliquées de la peau et des tissus mous .

Adaptation posologique Pas d’adaptation de posologie nécessaire chez : le sujet âgé l'insuffisant rénal léger à modéré l'insuffisant hépatique léger à modéré

Conclusion Linézolide, une alternative aux glycopeptides en cas d’infections documentées à cocci à Gram positif multi-résistants Dans ses 2 indications Pneumonies nosocomiales Infections compliquées de la peau et des tissus mous Disponible par voie parentérale et voie orale

Daptomycine lipopeptide cyclique, actif sur les bactéries Gram-positif, en particulier Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM).

Stucture chimique Quelle est la structure chimique de CUBICIN ? CUBICIN est un lipopeptide de13 acides aminés comportant une partie centrale hydrosoluble (hydrophile) et une queue liposoluble (lipophile).

mode d'action insertion dans la membrane cellulaire bactérienne de façon calcium-dépendante Une oligomérisation survient pour former un pore ou un canal ionique La dépolarisation entraîne une mort cellulaire rapide Quel est le mode d'action de CUBICIN ? CUBICIN possède un nouveau mode d’action bactéricide que lui confère sa structure chimique unique. Le mode d'action de CUBICIN comporte trois stades : Stade 1. Liaison et insertion dans la membrane cytoplasmique La queue lipophile de CUBICIN s’insère dans la membrane plasmatique de la paroi cellulaire des bactéries Gram-positif. Ce processus est sous la dépendance de la présence d’ions calcium – on pense que le calcium induit une modification structurelle de la molécule de CUBICIN qui permet à l’antibiotique d’interagir avec la membrane bactérienne. Stade 2. Oligomérisation et formation de canaux Il semble que l’oligomérisation de plusieurs molécules de CUBICIN produit des canaux transmembranaires qui permettent l’efflux des ions potassium hors de la cellule. Stade 3. Dépolarisation et mort cellulaire L’efflux d’ions entraîne une perte du potentiel de la membrane cellulaire (appelée “dépolarisation” de la membrane), une inhibition de la synthèse des protéines, de l’ADN et d’ ARN, et la mort cellulaire.

mode d'action - avantages potentiels Activité in vitro sur les souches résistantes aux classes d’antibiotiques existantes Tue les bactéries avec une lyse cellulaire négligeable Ce nouveau mode d'action confère-t-il à CUBICIN des avantages par rapport aux classes d'antibiotiques existantes ? Le nouveau mode d'action confère à CUBICIN d’importants avantages potentiels par rapport aux autres classes d'antibiotiques existantes : Les bactéries ne possèdent vraisemblablement pas de mécanismes pré-existants de résistance à CUBICIN au moment de son lancement. Certains antibiotiques bactéricides, plus particulièrement les bêta-lactamines, entraînent une lyse des cellules bactériennes. Cette lyse peut libérer des exotoxines bactériennes et d’autres composants cellulaires induisant une inflammation dans la circulation et déclencher, ou exacerber, un choc septique et une défaillance multi-organique chez les patients atteints d’infections graves. CUBICIN tue bactéries avec une lyse négligeable, ce qui minimise ce risque.

Spectre d’activité Entérocoques* Staphylocoques S. aureus y compris sensibles et résistants à la méthicilline Staphylocoques coagulase-négatifs y compris S. haemolyticus et S. epidermidis Streptocoques y compris S. pneumoniae ; S. pyogenes et streptocoques du groupe viridans Entérocoques* y compris entérocoques sensibles et résistants à la vancomycine Anaérobies Gram-positif* y compris Clostridium perfringens et Peptostreptococcus spp. Sur quelles bactéries la daptomycine est-elle active ? La daptomycine est active in vitro contre la plupart des bactéries Gram-positif, en particulier les staphylocoques, streptocoques et entérocoques. Point important, la daptomycine est active in vitro sur les souches Gram-positif qui sont résistantes à plusieurs antibiotiques de première intention, par exemple : Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM) et Staphylococcus epidermidis résistant à la méthicilline (SERM) Staphylococcus aureus et Staphylococcus epidermidis à sensibilité intermédiaire aux glycopeptides (SAIG et SEIG) Staphylococcus aureus résistant à la vancomycine (SARV) Entérocoques résistants à la vancomycine (ERV). Quelles sont les bactéries responsbales des infections compliquées de la peau et des tissus mous ? Selon les RCP, seuls les staphylocoques et streptocoques sont considérés comme pathogènes dans les infections compliquées de la peau et des tissus mous. Ni les entérocoques, ni les anaérobies Gram-positif ne sont considérés comme pathogènes. L’activité de la daptomycine sur ces micro-organismes ne peut donc pas revendiquée.

Activité in vitro Micro-organisme/phénotype de résistance Staphylococcus aureus sensible à l'oxacilline résistant à l'oxacilline Staphylocoques coagulase-négatifs Enterococcus faecalis sensible à la vancomycine résistant à la vancomycine Enterococcus faecium N 1955 1247 169 669 626 20 97 55 Plage des CMI (mg/l) 0,12–2,0 0,12–1,0 0,12–4,0 0,25–1,0 0,12–8,0 0,25–4,0 CMI50 (mg/l) 0,25 1,0 2,0 CMI90 (mg/l) 0,5 1,0 4,0 Quelles sont les données démontrant le spectre d’activité de la daptomycine ? En 2002, un total de 6737 isolats cliniques Gram-positif ont été prélevés chez des patients infectés dans plus de 70 centres en Europe, Amérique du Nord et Amérique du Sud. La quasi-totalité (>99,9%) des staphylocoques étaient sensibles à ≤ 1 mg/l de daptomycine. La daptomycine a été active sur les S. aureus tant résistants que sensibles à la méthicilline, avec une CMI90 de 0,5 mg/l dans les deux cas. La daptomycine s’est montrée hautement active sur Enterococcus faecalis (CMI90 1 mg/l) et E. faecium (CMI90 4 mg/l), en présence ou non d’une résistance à la vancomycine. Les streptocoques et les autres espèces Gram-positif (Bacillus spp., Corynebacterium spp. et Listeria spp.) ont également été hautement sensibles à la daptomycine. Note : Les médecins peuvent avoir confiance dans l’activité de la daptomycine sur les staphylocoques, même si un SARM est suspecté.

Activité sur les isolats multi-résistants Micro-organisme/phénotype de résistance Staphylocoques à sensibilité intermédiaire à la vancomycinea Staphylocoques résistants à la quinupristine/dalfopristine Staphylocoques coagulase-négatifs non-sensibles à la téïcoplanine Enterococcus faecium résistant à la quinupristine/dalfopristine Cocci Gram-positif résistants au linézolideb N 13 11 20 41 14 Plage des CMI (mg/l) 0,5–1,0 0,25–1,0 ≤0,12–0,5 ≤0,2–8,0 ≤0,12–4,0 Plage des CMI90 (mg/l) 1,0 0,5 4,0 2,0 Plage des CMI50 (mg/l) 0,5 0,25 2,0 1,0 Quels sont les avantages de la daptomycine par rapport aux autres antibiotiques ? Glycopeptides L'émergence et la dissémination des résistances aux glycopeptides d’un grand nombre d’agents pathogènes Gram-positif représentent une cause d’inquiétude majeure. Ce problème laisse aux cliniciens très peu d’alternatives thérapeutiques. Le tableau montre que la daptomycine est active in vitro non seulement sur les SARM et ERV, mais aussi sur les staphylocoques à sensibilité intermédiaire à la vancomycine et les staphylocoques coagulase-négatifs non-sensibles à la téïcoplanine. Nouveaux antibiotiques La daptomycine est également active sur les agents pathogènes résistants aux nouveaux antibiotiques anti-Gram-positif (par exemple staphylocoques et E. faecium résistants à la quinupristine/dalfopristine et cocci Gram-positif résistants au linézolide). La prévalence de la résistance à la daptomycine varie-t-elle selon les pays ? Les études ont mis en évidence une variation minime, voire nulle, entre les pays européens quant à l’activité de la daptomycine sur les SARM et ERV, quel que soit le phénotype de résistance ou la prévalence de la résistance. aInclut les Staphylococcus aureus (n=10) et les staphylocoques coagulase-négatifs (n=3) bInclut les Staphylococcus aureus (n=3), Staphylococcus epidermidis (n=1), Streptococcus oralis (n=1), Enterorococcus faecium (n=6) et Enterococcus faecalis (n=3)

Activité bactéricide La daptomycine a une activité bactéricide rapide, concentration-dépendante, sur les micro-organismes Gram-positif in vitro L’activité bactéricide de la daptomycine est supérieure ou égale à celles de la vancomycine, linézolide et quinupristine/dalfopristine sur les SARM, SAIV, SERM et ERV Qu’est-ce qu’un agent bactéricide ? Un agent bactéricide est un produit qui tue les bactéries (un agent bactériostatique inhibe la croissance bactérienne). Quels sont les avantages des agents bactéricides par rapport aux agents bactériostatiques ? Les agents bactéricides présentent plusieurs avantages importants potentiels par rapport aux agents bactériostatiques : Effet bactéricide rapide, indépendant de la réponse immunitaire de l’hôte, ce qui peut améliorer l’évolution clinique, particulièrement dans les infections profondes. Suppression de l’émergence et de la sélection de résistances. Comment l’activité bactéricide est-elle mesurée ? Deux méthodes in vitro sont communément utilisées pour déterminer l’activité bactéricide des antibiotiques : 1. Rapport entre la concentration minimale bactéricide (CMB) et la concentration minimale inhibitrice (CMI) (CMB/CMI) C rapport traduit le degré de bactéricidie d’un antibiotique, par opposition à un effet simplement bactériostatique Les produits sont considérés comme bactéricides si le rapport CMB/CMI est ≤4. 2. Courbes temps-létalité A l’aide des courbes temps-létalité, l’effet “‘bactéricide” est défini par une réduction de l’inoculat bactérien initial de 99,9% (appelée réduction 3 log10) Les courbes temps-létalité indiquent également la vitesse à laquelle les bactéries sont tuées, ce qui peut être un paramètre important pour prédire l’évolution clinique. Comment l’activité bactéricide de la daptomycine a-t-elle été démontrée ? Le rapport CMB/CMI et les courbes temps-létalité ont été utilisées pour démontrer que la daptomycine exerce une activité bactéricide rapide, concentration-dépendante, contre les micro-organismes Gram-positif in vitro. Les études temps-létalité ont été utilisées pour comparer l’activité bactéricide in vitro de la daptomycine, de la vancomycine, du linézolide et de la quinupristine/dalfopristine contre les SARM, SAIV, SERM et ERV. La daptomycine a une activité bactéricide égale ou supérieure à celle des autres agents contre tous les micro-organismes étudiés, tuant ≥3 log10 unités formatrices de colonie (UFC)/ml en 8 heures.

Activité bactéricide sur S. aureus Témoin 107 2 x CMI 4 x CMI 8 x CMI 106 Log10 UFC/mL 105 104 Que montre la figure ? Le graphique illlustre l’activité bactéricide de la daptomycine sur S. aureus. La daptomycine a entraîné une réduction de 3 log10 des S. aureus viables (y compris les SARM) en <2 heures à des concentrations de 2–4 fois la CMI. Quels sont les avantages potentiels de l’activité bactéricide rapide de la daptomycine ? L’activité bactéricide rapide et puissante de la daptomycine est un avantage potentiel important par rapport aux autres options thérapeutiques, en particulier les glycopeptides, car elle pourrait contribuer à une guérison plus rapide de l’infection et à une réduction du risque de résistance. 103 30 60 90 Temps (minutes)

Effet du milieu de croissance sur la sensibilité La daptomycine exige la présence de calcium “libre” pour exercer son activité antibactérienne La concentration des ions calcium dans les milieux d’étude doit être de 50 mg/l La méthode de dilution en bouillon est recommandée pour l’étude de la sensibilité à la daptomycine Quel est l’effet du calcium sur l’activité de la daptomycine ? L’activité antibactérienne de la daptomycine exige la présence de calcium libre (ionisé). La concentration des ions calcium dans les milieux utilisés pour l’étude de la sensibilité à la daptomycine doit être ajustée à une concentration physiologique de 50 mg/l. L’activité de la daptomycine est-elle modifiée par les autres cations ? Non. Les concentrations des autres cations, en particulier le magnésium (Mg2+) et le sodium (Na+), n’influent pas sur l’activité de la daptomycine. Quelle est la méthode recommandée pour l’étude de la sensibilité à la daptomycine ? La dilution en bouillon est recommandée pour l’étude de la sensibilité à la daptomycine. Pourquoi la dilution en gélose n’est pas recommandée pour l’étude de la sensibilité à la daptomycine ? La dilution en gélose n’est pas recommandée pour l’étude de la sensibilité à la daptomycine en raison de la difficulté de contrôle de la concentration du calcium.

Effet post-antibiotique La daptomycine a un : EPA prolongé, dose-dépendant, sur les bactéries à Gram-positif EPA plus long que la vancomycine sur S. aureus et E. faecalis, jusqu’à 6 heures Qu’est-ce que l’”effet post-antibiotique” ? Le terme d’”effet post-antibiotique” (EPA) décrit l’inhibition persistante de la croissance bactérienne après une brève exposition à un antibiotique. Les EPA sont généralement définis in vitro et leur signfication clinique n’est pas totalement élucidée. Cependant, un EPA prolongé peut faciliter les schémas d’administration peu fréquente (par exemple une fois par jour) pour les agents ayant un effet létal concentration-dépendant (par exemple aminosides, fluoroquinolones et daptomycine). Quel type d’EPA exerce la daptomycine ? La daptomycine présente un EPA prolongé, dose-dépendant, contre les bactéries Gram-positif : A une concentration pouvant être atteinte en clinique (16 mg/mL (avec une exposition de 2 heures), l’EPA de la daptomycine a été de plus de 6 heures sur E. faecalis et S. aureus en présence de concentrations physiologiques de calcium libre. L’exposition à la daptomycine (15 mg/ml pendant 2 heures) a entraîné un EPA de 2,4–5,3 heures contre S. aureus et 3,5–3,9 heures pour deux isolats d’E. faecalis, d’après les mesures du nombre de cellules viables. Lors des deux études, l’EPA de la daptomycine a été plus long que celui de la vancomycine.

Résistance à la daptomycine Etudes in vitro Aucun mutant spontané parmi les micro-organismes exposés à la daptomycine à huit fois la CMI Plus de 20 passages en série, ou une mutagénèse chimique, sont nécessaires pour sélectionner des variants de S. aureus résistants à la daptomycine. Les isolats résistants ne présentaient pas de résistance croisée avec la vancomycine ou l’ampicilline Quel est le potentiel de développement d’une résistance à la daptomycine ? La daptomycine agit selon un nouveau mode d'action ; son activité ne sera donc vraisemblablement pas compromise par les mutations existantes parmi les agents bactériens pathogènes. La daptomycine a un faible potentiel d’induction ou de sélection de mutants bactériens résistants in vitro : Les tests n’ont identifié aucun mutant spontané parmi les micro-organismes exposés à la daptomycine à huit fois la CMI et mis en évidence des taux de mutation spontanée <10-10 pour S. aureus et <10-9 pour S. epidermidis, E. faecalis. E. faecium et S. pneumoniae. Lors de la même étude, des variants résistants à la daptomycine de S. aureus (multiplication par 8 à 32 de la CMI) ont été difficiles à sélectionner, nécessitant plus de 20 passages en série (c’est-à-dire expositions au produit) ou une mutagénèse chimique. En concordance avec le nouveau mode d'action de la daptomycine, aucun de ces isolats résistants n’a présenté de résistance croisée avec la vancomycine ou l’ampicilline. Des isolats résistants à la daptomycine ont-ils été recueillis chez les patients traités par CUBICIN ? Des isolats résistants à la daptomycine ont rarement été recueillis chez les patients traités par CUBICIN : Lors des essais cliniques chez des patients atteints d’infections compliquées de la peau et des tissus mous, le développement d’une résistance au cours du traitement est survenu chez seulement trois patients sur plus de 1000. Au cours des deux années suivant le lancement aux Etats-Unis, plus de 120 000 patients ont été traités mais aucun isolat résistant n’a été identifié chez les patients atteints d’infections compliquées de la peau et des tissus mous. Lors d’une étude clinique chez des patients atteints d’endocardite et de bactériémie à S. aureus, l’émergence de réductions de la sensibilité des isolats a été observée chez six patients jugés comme des échecs cliniques après traitement par 6 mg/kg de daptomycine. Cette baisse de sensibilité peut ou non avoir contribué à l’absence de réponse des patients au traitement. Les patients concernés avaient une bactériémie compliquée ou une endocardite infectieuse du coeur gauche, avec des infections profondes. Ils nécessitaient, mais n’en on pas bénéficié, une chirurgie valvulaire, un drainage des foyers d'infection ou l’exérèse de matériel étranger. Dans de tels cas, ces mesures supplémentaires sont également importantes, au même titre que l’antibiothérapie. Note : Des cas sporadiques de résistance (n=20) ont été rapportés après utilisation clinique en dehors des indications approuvées.

Liaison aux protéines plasmatiques La daptomycine : Se lie de manière réversible aux protéines plasmatiques (92%), principalement l’albumine, de manière concentration-indépendante. Se lie seulement faiblement à l’albumine Se lie fortement, voire irréversiblement, aux bactéries Gram-positif Comment la daptomycine se lie-t-elle aux protéines plasmatiques humaines ? •  Les études avec du plasma humain ont montré que la daptomycine se lie de manière réversible aux protéines plasmatiques (90% à 4 g/100 ml) et indépendamment de la concentration. Des taux élevés de liaison protéinique sont potentiellement désavantageux car la fraction liée du produit est présumée inactive. La daptomycine ne se lie cependant que faiblement à l’albumine (constante de dissociation de 90,3 µM), alors que sa liaison aux membranes des bactéries Gram-positif semble très puissante voire même irréversible. Cette propriété est démontrée par le faible effet des protéines sériques sur l’activité anti-bactérienne, car les CMI de la daptomycine n’ont typiquement augmenté que de deux double dilutions en présence d’albumine humaine à 4% (environ 75% de liaison protéinique effective). Quelle est la proportion active du produit ? Les CMI arithmétiques moyennes, dans des solutions à 95% de sérum humain et de souris, dans une solution d’albumine humaine à 5% et dans du bouillon, ont montré que la daptomycine était 2–4 fois plus active que le laissaient prévoir les calculs des concentrations du produit libre. Ainsi, l’hypothèse que seuls les 10% libres du produit sont actifs pourrait correspondre à une sous-estimation.

Distribution La daptomycine : Est principalement distribuée dans le sérum et l’espace extracellulaire Se distribue préférentiellement dans les tissus richement vascularisés Ne franchit pas la barrière hémato-méningée et la barrière placentaire Pénètre bien dans le fluide inflammatoire des vésicules (“phlyctènes”) Quelle est la distribution de la daptomycine dans le corps ? La daptomycine a un faible volume de distribution (~0,1 l/kg), ce qui suggère que celle-ci est principalement limitée au sérum et à l’espace extracellulaire. Quelle est la distribution de la daptomycine dans les tissus corporels ? Les études de distribution tissulaire chez l’animal ont montré que la daptomycine se distribue préférentiellement dans les tissus hautement vascularisés et ne franchit ni la barrière hémato-méningée, ni la barrière placentaire. La daptomycine pénètre bien dans le fluide inflammatoire des vésicules : Chez des sujets sains (n=7), une dose IV unique de 4 mg/kg de daptomycine a produit une Cmax moyenne de 27,6 mg/l dans le liquide de phlyctène, soit 68,4% des taux plasmatiques.

Excrétion La daptomycine : Est principalement éliminée par le rein (78% dans les 48h) Est excrétée par filtration glomérulaire Ne subit que peu ou pas de métabolisme systémique Comment la daptomycine est-elle éliminée de l’organisme ? La daptomycine est principalement éliminée par le rein (c’est-à-dire dans les urines) : chez l'homme, 86% de la radioactivité provenant d’une dose radiomarquée de daptomycine ont été récupérés – 78% dans les urines, 5% dans les fécès et 3% dans l’air expiré. Sur les 78% excrétés dans les urines, 52% étaient microbiologiquement actifs. Les paramètres pharmacocinétiques de la daptomycine ne sont pas modifiés par l’administration concomitante de probénécide, ce qui suggère que la daptomycine est principalement excrétée par filtration glomérulaire avec une sécrétion tubulaire non significative. Comment la daptomycine est-elle métabolisée ? L’analyse des échantillons plasmatiques provenant de sujets ayant reçu une dose de 6 mg/kg de daptomycine n’a mis en évidence aucune trace de métabolisme, ce qui suggère un métabolisme systémique minime voire nul.

Interaction avec d’autres médicaments Aucune interaction médicamenteuse liée au CYP450 n’est prévisible L’association in vitro à d’autres antibiotiques peut être synergique (ampicilline, rifampicine, aminosides)ou additive La daptomycine peut être administrée avec d’autres médicaments, y compris les autres classes d'antibiotiques La daptomycine inhibe-t-elle les isoenzymes du cytochrome P450 (CYP450) ? Les études in vitro utilisant des hépatocytes humains n’ont mis en évidence aucune inhibition/induction des isoenzymes cliniquement significatives du cytochrome P450 (CYP450) par la daptomycine et donc aucune interaction médicamenteuse liée au CYP450 n’est prévisible. Comment la daptomycine interagit-elle avec les autres antibiotiques ? L’association in vitro de la daptomycine à d’autres antibiotiques testés peut être synergique ou additive, par exemple : La daptomycine a un effet synergique en association à plusieurs bêta-lactamines (par exemple ampicilline et ceftriaxone) ou à la gentamicine contre les ERV et SARM, et à la rifampicine contre les ERV. Aucun effet antagoniste de telles associations n’a été observé avec la daptomycine. La daptomycine peut-elle être administrée sans risque concomitamment avec d’autres médicaments? La daptomycine peut être administrée concomitamment sans risque avec d’autres médicaments, y compris les autres classes d'antibiotiques. Note : Toutes les autres données sur les interactions médicamenteuses de la daptomycine figurent dans le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP).

interaction avec d’autres médicaments La prudence est de rigueur en cas d’administration concomitante de daptomycine et de tout autre médicament connu pour réduire la filtration rénale La daptomycine est principalement éliminée par filtration rénale et les taux plasmatiques peuvent donc augmenter en cas d’administration concomitante d’autres produits diminuant la filtration rénale (par exemple AINS et inhibiteurs de la COX-2) Qu’est-ce que cela signifie ? Il s’agit d’une interaction théorique que les agences de réglementation nous ont demandé d’inclure, malgré l’absence de preuve d’un quelconque effet clinique.

Essais cliniques

Essais cliniques Deux essais cliniques internationaux de phase III, randomisés, contrôlés, avec insu de l’examinateur, ont évalué l’efficacité et la tolérance dans le traitement des infections compliquées de la peau et des tissus mous Comment ont été établies l’efficacité et la tolérance de CUBICIN ? L’efficacité et la tolérance de l’administration uniquotidienne IV de CUBICIN ont été initialement établies lors des essais clniques de phase I et II. Ces données ont été confirmées par des études non cliniques de tolérance à grande échelle. Les essais cliniques de phase III ultérieurs ont évalué l’utilisation de CUBICIN dans le traitement des infections compliquées de la peau et des tissus mous. Comment ont-été évaluées l’efficacité et la tolérance de CUBICIN dans les infections compliquées de la peau et des tissus mous ? L'efficacité de CUBICIN dans le traitement des infections compliquées de la peau et des tissus mous a été évaluée lors de deux essais cliniques pivot de phase III (études 9801 et 9901). Les plans de ces essais étaient similaires, mais non identiques, et ils ont été conduits pour comparer l’efficacité et la tolérance de CUBICIN à celles de l’antibiothérapie classique. L’étude 9801 a été conduite aux Etats-Unis et en Afrique du Sud, et l’étude 9901 eu Europe, Afrique du Sud, Australie et Israël. Le fait que ces deux études aient concerné des populations de patients différentes et qu’elles aient toutes deux démontré l'efficacité de CUBICIN, atteste que les résulats sont robustes.

Population de patients– diagnostics primaires initiaux* 7% Infection de plaie Abcès majeur 13% Ulcère diabétique Autre ulcère Autre indication 12% 44% Combien de patients ont été recrutés dans les études ? Pour les deux études, 1092 patients ont été recrutés et ont reçu au moins 1 dose du produit à l’étude (CUBICIN, n=534 ; produits de comparaison, n=558). Quelles sont les infections compliquées de la peau et des tissus mous diagnostiquées chez ces patients ? Le camembert présente les diagnostics initiaux chez les patients atteints d’infections compliquées de la peau et des tissus mous lors des deux études. CUBICIN a été évalué dans le traitement d’une large gamme d’infections compliquées de la peau et des tissus mous. Une infection de plaie a été le diagnostic le plus fréquent lors du bilan de référence, survenant chez respectivement 42% et 46% des patients traités par CUBICIN et par agents de comparaison. Les autres infections compliquées de la peau et des tissus mous communément diagnostiquées ont été des abcès majeurs et les ulcères diabétiques ou non -diabétiques infectés. Quelle proportion de ces infections était due à des bactéries Gram-positif ? Lors du bilan de référence, des infections dues à des micro-organismes Gram-positif ont été identifiées chez respectivement 428/534 (80%) et 471/558 (84%) des patients traités par CUBICIN et par agent de comparaison. S. aureus a été l’agent pathogène le plus fréquemment isolé dans les deux groupes de traitement. Globalement, environ 70% des patients à infection bactérienne Gram-positif confirmée présentaient une infection à S. aureus et environ 10% une infection à SARM. Note : S. aureus peut être la cause d’infections graves ; la prédominance de S. aureus lors de ces études illustre la gravité de l’infection chez les patients étudiés. 24% n=1092 (population en ITT) ITT Intention de traiter *Analyse regroupée des études 9801 et 9901

Efficacité lors des études regroupées 100 IC à 95% -4,0 à 5,6 dapto 83.4% 84.2% Antibiotiques de comparaison 80 60 Succès clinique (%) 40 20 Quelle a été l'efficacité de CUBICIN lors des études regroupées ? Le graphique présente les taux de succès clinique regroupés chez les patients cliniquement évaluables atteints d’infections compliquées de la peau et des tissus mous après traitement par CUBICIN ou par antibiothérapie classique (traitement de comparaison) lors des études 9801 et 9901. Dans l’analyse regroupée des populations des deux essais, les taux de succès clinique ont été respectivement de 83,4% et 84,2% pour les patients traités par CUBICIN et par produit de comparaison. Comment interpréter les résultats en termes de non-infériorité ? L’analyse regroupée des données a montré que CUBICIN n’est pas inférieur aux antibiotiques de comparaison. Ces résultats prouvent que l’efficacité clinique et microbiologique de la daptomycine (4 mg/kg IV une fois par jour) est au moins équivalente à celle des traitements de référence actuels des infections compliquées de la peau et des tissus mous en Europe. n=446 n=456 Temps (minutes) n, nombre total de patients dans la population cliniquement évaluable de chaque groupe de traitement ; IC, intervalle de confiance

Efficacité chez les patients atteints d’infections graves 100 CUBICIN IC à 95%, -8,8 à 14,7 87% 86% IC à 95%, -17,1 à 10,5 81% Antibiotiques de comparaison 80% 80 71% 68% 65% 62% 60 succès clinique (%) 40 20 Les infections des patients participant aux études cliniques étaient-elles réellement sévères ? Les groupes CUBICIN et traitement de comparaison dans les deux études étaient bien appariés quant à la sévérité des signes et symptômes d'infection : Lors de l’analyse regroupée, 93% des patients du groupe daptomycine et 94% de ceux du groupe de comparaison présentaient plus de cinq signes ou symptômes d'infection (c'est-à-dire des infections réellement sévères). Quelle est l’effiacité de CUBICIN chez les patients présentant un syndrome de réponse inflammatoire systémique (SRIS) ? Le graphique présente les taux de succès chez les patients avec ou sans SRIS après traitement pour infections compliquées de la peau et des tissus mous par CUBICIN ou par antibiotiques de comparaison lors des études 9801 et 9901. Note : Les cliniciens peuvent être confiants quand ils utilisent CUBICIN pour traiter des patients atteints d’infections cutanées réellement compliquées. n=89 n=97 n=89 n=97 n=89 n=97 n=89 n=97 SRIS No SRIS SRIS No SRIS Etude 9801 Etude 9901 n, nombre total de patients dans la population microbiologique en intention de traiter de chaque groupe de traitement ; SRIS, syndrome de réponse inflammatoire systémique ; IC, intervalle de confiance

Efficacité chez les patients infectés à SARM p=NS 20 40 60 80 100 Succès clinique (%) IC à 95%, -28,5 à 17,4 CUBICIN Antibiotiques de comparaison 75% 69,4% Quelle est l'efficacité de CUBICIN chez les patients atteints d’infections dues à des SARM ? Le graphique présente les taux de succès clinique après traitement pour infections compliquées de la peau et des tissus mous à SARM chez les patients traités par CUBICIN ou un antibiotique de comparaison. CUBICIN a été au moins aussi efficace que les produits de comparaison dans le traitement des infections compliquées de la peau et des tissus mous dues à des SARM. Les taux de succès clinique ont été respectivement de 75% et 69,4% pour la daptomycine et les produits de comparaison. Note : Les cliniciens utilisant CUBICIN peuvent donc être confiants pour le traitement des infections compliquées de la peau et des tissus mous dues à S. aureus, que celui-ci soit sensible ou résistant à la méthicilline. Que montre la comparaison des taux de succès clinique dans les infections à SARM et celles à SASM ? Dans les deux groupes de traitement, les taux de succès clinique dans les infections à SARM ont été plus faibles que ceux obtenus dans les infections à SASM. Cette différence est vraisemblablement imputable aux comorbidités (par exemple insuffisance rénale et diabète sucré) fréquentes chez les patients atteints d’infection à SARM. n=28 n=36 n, nombre total de patients dans la population microbiologique en intention de traiter de chaque groupe de traitement ; IC, intervalle de confiance

Autres études cliniques Pneumonie communautaire (PC) Deux essais cliniques de phase III à grande échelle n’ont pas démontré la non-infériorité par rapport au produit de comparaison Bactériémie à Staph. aureus (BSA)/ Endocardite infectieuse (EI): une étude multicentrique, randomisée, ouverte, de phase III a démontré la non-infériorité par rapport au produit de comparaison (NEJM 2006, 355:653-665) La daptomycine a-t-elle été utilisée avec succès dans le traitement d’autres infections ? Pneumonie communautaire L'efficacité de la daptomycine dans la pneumonie communautaire (PC) a été étudiée lors de deux essais cliniques de phase III à grande échelle chez presque 1000 patients. Le principal critère de jugement des études de la PC était la démonstration de la non-infériorité de l’efficacité clinique de la daptomycine (4 mg/kg/jour IV.) par comparaison au traitement de référence (ceftriaxone ; 2 g/jour IV.). L’efficacité clinique a été définie comme la disparition des signes et symptômes associés à la PC. Le principal critère n’a pas été satisfait lors des études de la PC, avec des taux de succès de 79% pour la daptomycine et de 87% pour le produit de comparaison. Cette absence d’efficacité dans la PC est vraisemblablement due à la réduction de l’activité de la daptomycine en présence de surfactant pulmonaire. La daptomycine n’est donc pas efficace dans le traitement de la PC. Endocardite infectieuse/bactériémie • Une étude multicentrique, randomisée, ouverte, de phase III a récemment comparé CUBICIN en monothérapie (6 mg/kg IV une fois par jour) dans le traitement de la bactériémie et de l’endocardite infectieuse dues à des SASM ou SARM, au traitement de référence (vancomycine ou pénicillines semi-synthétiques en synergie avec la gentamicine). Dans la population en intention de traiter (ITT) (n=235), CUBICIN et le traitement classique ont entraîné des taux de succès clinique similaires lors du test de guérison (respectivement 44,2% contre 41,7%). Les taux de succès chez les patients atteints d’infections à SARM ont été de 44,4% pour CUBICIN contre 31,8% pour le traitement de comparaison. Globalement, les taux de survie ont été de 85% pour CUBICIN et de 84% pour le traitement de comparaison. L’ incidence des événements indésirables rapportés a été similaire pour les patients traités par CUBICIN et par le produit de comparaison.

Bactériémies et endocardites Comparaison avec soit vanco, soit pénicilline anti staphylocoque, + aminoside 120 patients dapto, 115 comparateurs

Diagnostics des patients inclus

Résultats Succés global: 44.2% (dapto), vs 41.7% SARM: 44.4% vs 31.8% EI: 43%, vs 39% EI à SARM: 46.7%, vs 31% Bactériémies: 56.2%, vs 55.2% Bactériémies à SARM: 60%, vs 45.5%

administration chez les insuffisants rénaux La daptomycine est éliminée principalement par le rein En cas de clairance de la créatinine ≥30 ml/min Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≥30 ml/min Cependant, en raison de l’expérience clinique limitée, la réponse au traitement et la fonction rénale doivent être étroitement surveillées chez tous les patients présentant un certain degré d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine <80 ml/min) Qu’est-ce que cela signifie ? La clairance de la créatinine (ClCr) est une mesure de la fonction rénale. Des valeurs comprises entre ≥30 et 80 ml/min traduisent une insuffisance rénale légère à modérée. CUBICIN ne nécessite un ajustement posologique que si la ClCr est inférieure ou égale à 30 ml/min. Il s’agit alors d’administrer la dose de 4 mg/kg toutes les 48 heures au lieu de toutes les 24 heures. Les données sur l’expérience clinique de CUBICIN chez les patients présentant un certain degré d’insuffisance rénale, particulièrement le groupe 50–80 ml/min, sont limitées. Pour cette raison, Chiron doit recueillir plus de données dans ce groupe dans le cadre d’un engagement post-approbation. Cette condition sera remplie en conduisant une étude cas-témoin chez le sujet âgé (un certain degré d’insuffisance rénale est fréquent dans ce groupe d’âge).

suite En cas de clairance de la créatinine <30 ml/min ne doit être utilisé que si le bénéfice clinique prévisible est jugé supérieur au risque potentiel La réponse clinique au traitement et la fonction rénale doivent être étroitement surveillées chez ces patients La dose doit être réduite à 4 mg/kg en prise unique toutes les 48 heures chez les patients dont la clairance de la créatinine est <30 ml/min et chez ceux en hémodialyse ou en dialyse péritonéale ambulatoire continue (DPAC) La recommandation d’ajustement posologique chez les patients dont la ClCr est <30 ml/min repose uniquement sur la modélisation pharmacocinétique car aucune donnée clinique n’est disponible dans ce groupe. En l’absence d’expérience clinique provenant d’essais cliniques de phase III (les cas de ClCr <30 ml/min ont été exclus), le prescripteur doit surveiller attentivement ces patients.

patients âgés La dose recommandée (4 mg/kg une fois par jour) doit être utilisée chez les patients âgés, sauf en cas d’insuffisance rénale sévère Cependant, on ne dispose que de données limitées sur la sécurité et la tolérance de la daptomycine chez les patients âgés de plus de 65 ans et l’administration de daptomycine chez ces patients doit être prudente Qu’est-ce que cela signifie ? Les études de phase III ont mis en évidence une diminution de l’efficacité chez les patients âgés. Ce résultat est reflété dans les informations de prescription aux Etats-Unis. Les raisons de ce phénomène ont été étudiées au cours du processus d’enregistrement dans l’UE et s’expliquent en grande partie par : Un déséquilibre du nombre de patients non évaluables entre les groupes de traitement (pour des raisons autres que l’absence d’efficacité), avec plus de patients non évaluables dans le groupe daptomycine. Une réduction inappropriée de la dose de daptomycine. Chez plusieurs patients âgés, la dose a été ajustée à 3 mg/kg toutes les 36 heures (voire même moins dans de nombreux cas) malgré une insuffisance rénale nulle ou légère. Après correction pour tenir compte de la dose et des sujets non évaluables, cet effet s’estompe pour une grande part (cf. Figure 16 à la page 4.4 du Module 4 du Manuel de Formation pour détails complémentaires). Bien qu’une légère différence persiste, cette observation est difficile à interpréter car le nombre de patients était réduit et la variabilité vraisemblablement large. Les agences de réglementation se sont donc abstenues de contre-indiquer la daptomycine dans le groupe d’âge >65 ans mais, dans le cadre d’un engagement post-approbation, nous avons dû recueillir des données complémentaires chez le sujet âgé au moyen d’une étude cas-témoin. Le message principal est qu’il est essentiel de ne pas sous-doser ce produit chez les patients âgés et ceux atteints d’insuffisance rénale modérée (ClCr de 50–80 ml/min), car cela pourrait réduire l’efficacité.

précautions d’emploi Créatine phosphokinase et myopathie Le taux plasmatique de CPK doit être mesuré initialement et à intervalles réguliers (au moins une fois par semaine) au cours du traitement chez tous les patients La CPK doit être dosée plus fréquemment qu’une fois par semaine chez les patients exposés à un risque majoré de myopathie ne doit pas être administré chez les patients prenant d’autres médicaments associés à un risque de myopathie, sauf si le bénéfice pour le patient est jugé supérieur au risque Qu’est-ce que cela signifie ? La toxicité musculaire est un effet secondaire potentiel de la daptomycine ; elle est cependant minimisée par l’administration uniquotidienne et peut être facilement surveillée au moyen du dosage plasmatique d’une enzyme, la créatine phosphokinase (CPK). Tous les patients sous CUBICIN sont considérés comme exposés à un risque de toxicité musculaire, qui doit donc être recherchée initialement puis à intervalles hebdomadaires. Certains patients sont considérés comme exposés à un risque majoré de survenue d’une myopathie et doivent être surveillés plus fréquemment qu’une fois par semaine : Patients prenant d’autres médicaments associés à un risque connu de myopathie (par exemple inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, fibrates et ciclosporine). Patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), ou lorsque le taux de référence de la CPK est plus de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Lorsque le taux de référence de la CPK est >5 x LSN , un traitement par CUBICIN ne doit être instauré que si les bénéfices sont supérieurs aux risques.

précautions d’emploi (suite) Neuropathie périphérique Les patients présentant des signes ou symptômes évocateurs de neuropathie périphérique pendant le traitement par daptomycine doivent subir un bilan et l’arrêt doit être envisagé Qu’est-ce que cela signifie ? Une surveillance intensive des effets sur la conduction nerveuse a été instaurée lors des études de phase II et, comme aucun effet n’a été observé, il a été décidé qu’une surveillance intensive lors de la phase III n’était pas justifiée. Cubist a cependant étudié de manière plus approfondie l’effet des doses supérieures lors d’une étude (DAP-ADT-04-02), où des doses de 10–12 mg/kg/24h ont été administrées chez des volontaires sains pour la première fois.. Comme cela représentait une augmentation de la dose et donc de l’exposition, Cubist a inclus une évaluation électrophysiologique approuvée par la FDA des Etats-Unis dans le cadre du bilan de sécurité. L’évaluation a été conduite par un expert en électrophysiologie, externe et indépendant, et des mesures exhaustives de contrôle qualité ont été employées. Les résultats n’ont pas suggéré que la daptomycine est associée à des modifications de l’électrophysiologie musculaire ou nerveuse à des doses de 10 et 12 mg/kg administrées une fois par jour pendant jusqu’à 14 jours. Note : Les données des déclarations spontanées de pharmacovigilance sont également rassurantes car elles n’ont pas mis en évidence à ce jour d’effet sur la fonction nerveuse périphérique.

Conclusions Excellente activité in vitro contre les bactéries Gram-positif, en particulier SARM et ERV Nouveau mode d'action Action bactéricide in vitro rapide pendant les phases stationnaire et de croissance Faible potentiel d’émergence de résistances tant in vitro que pendant l’utilisation clinique Demi-vie relativement longue, permettant une administration uniquotidienne Faible potentiel d’interaction médicamenteuse Facilité d’administration