Interventions postnatales pour atténuer les effets de l’exposition prénatale à l’alcool : Un examen de la documentation sur les animaux Reuven Sussman, B.Sc. spécialisé Coordonnateur de la clinique sur le SAF Coordonnateur de la recherche

Aperçu Contexte 4 modes d’intervention : Discussion Enrichissement environnemental Manipulation postnatale Apprentissage thérapeutique de la motricité Exercice Discussion Orientations futures

Contexte L’identification précoce des enfants à risque devient plus précise L’intervention précoce réduit la probabilité de déficiences secondaires Il y a un manque d’interventions fondées sur des preuves scientifiques concernant l’ETCAF Les études sur les animaux de laboratoire présentent des avantages dans le cas de l’étude préliminaire des interventions Déficiences secondaires – comportementales, sociales, scolaires, etc. Identification – les 4 critères sont la dysmorphologie faciale, la croissance, les problèmes du SNC et la consommation d’alcool chez la mère (lignes directrices canadiennes et en général deux autres aussi); sans preuves évidentes des trois premiers, nous devons confirmer que la mère a consommé de l’alcool; la présence d’esters éthyliques des acides gras dans le méconium (Joey) ou les cheveux (Julia) rend possible la confirmation de consommation d’alcool sans que la mère nous le dise. Intervention nécessaire – un stigmate se rattache à l’ETCAF; à moins que nous puissions aider les enfants en les diagnostiquant, nous leur causons plus de torts; aucun renseignement fondé sur des preuves scientifiques au sujet des interventions. Études sur les animaux de laboratoire – essais randomisés, environnement contrôlé et consommation d’alcool, examen approfondi du cerveau; impossible chez les humains; certaines études ont amélioré le comportement suite à des interventions, d’autres ont poussé plus loin et examiné les changements neuroanatomiques à la suite des interventions.

Contexte – caractéristiques de l’ETCAF Piètre coordination oculomanuel Tremblements Faible poigne Piètre équilibre Changement de disposition Se fier aux renseignements somatosensoriels Hyperactivité Faible QI Problèmes de mémoire Problèmes de langage Problèmes d’attention Faible temps de réaction Aptitudes visuospatiales Problèmes de fonction exécutive Problème de comportement social ou adaptatif 5 premiers – atteinte du cervelet comptent sur des renseignements somatosensoriels – ont de la difficulté à les remplacer par des renseignements visuels ou vestibulaires Hyperactivité - vraisemblablement attribuable à l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien

Contexte – cerveau ETCAF Structures du cerveau Cortex préfrontal, corps calleux, noyaux gris centraux Cervelet Hippocampe Axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien Cervelet – équilibre et coordination; 15 % plus petit (plus particulièrement le vermis antérieur) Hippocampe – Apprentissage et mémoire; noyau thalamique antérieur, partie du circuit élargi au niveau diencéphalique et de l’hippocampe, perd 60 % des neurones; capacité de potentialisation à long terme (un mécanisme pour la mémoire) réduite dans la région CA1 HPA – libère de la corticostérone et de la corticotrophine (ACTH) en réaction au stress (pour stimuler l’attaque/fuite) Cortex préfrontal – comportement exécutif, raisonnement abstrait, planification Corps calleux – formation interhémisphérique Noyaux gris centraux – en particulier le noyau caudé; contrôle indirectement les mouvements par l’entremise du thalamus (atteint dans la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington, etc.)

Procédures générales Les femelles enceintes sont réparties dans trois groupes Exposées à l’alcool (EA), alimentées par couples (AC) témoins nourriture-eau (T) Les nouveau-nés sont laissés avec la mère (ou mis en nourrice) jusqu’au moment du sevrage (de 21 à 28 jours) Intervention appliquée Enrichissement environnemental (EE), manipulation postnatale (MP), apprentissage thérapeutique de la motricité (ATM), exercice Tests comportementaux et/ou physiologiques labyrinthe d’eau, labyrinthe radial à bras, apprentissage par évitement, apprentissage conditionné par l’aversion pour le goût, activité en enceinte expérimentale Analyse des neurones de certaines régions du cerveau, vérification des niveaux d’hormones du stress, stimuler/mesurer la LTP Sevrage – trop jeunes pour participer à la plupart des manipulations (à l’exception de la MP)

Procédures générales - suite

Chronométrage et quantité d’exposition La courbe de dose-réponse dans le cas de la consommation d’alcool par la mère n’est pas connue pour les humains Chez les rats, une consommation de 200 mg/dL en 4 heures provoque une neurodégénération massive (mais une consommation de 83 mg/dL pendant toute la période de gestion peut être nocive) Études examinées : moyenne ~150 mg/dL, max. 278 mg/dL, min. 100 mg/dL Poussée de croissance du cerveau : humains, 3e trimestre, rats, fin de la gestation à P14 Dose-réponse : le pire, c’est la consommation excessive occasionnelle. La consommation maximum d’alcool est un problème, en général une consommation ne suffit, mais on n’en est pas tout à fait certain. Chez les rats : une étude indique que seulement 83 mg/dL tout au long de la gestation peut porter atteinte à la performance dans le labyrinthe d’eau et endommager les neurones de l’hippocampe. Chez les humains : de 90 à 250 mg/dL = instabilité émotionnelle, perte de jugement critique, dégradation de la mémoire et de la compréhension, perception sensorielle réduite, légère incoordination musculaire; une consommation de 80 à 100 mg/dL est habituellement la limite légale pour la conduite automobile; les études examinées dans le présent présentent toutes une consommation d’alcool suffisante pour provoquer des problèmes – le maximum est de 278 mg/dL (dans les études de l’ATM), le minimum est de 100 mg/dL (une étude EE), la plupart au environ de 150 mg/dL (j’indiquerai l’exposition forte ou légère) Croissance du cerveau : la plus grande partie de la synaptogénèse et de l’élagage synaptique se produit chez les humains au cours de 3e trimestre; par conséquent, le SNC est sensible à l’alcool. Chez les rats est de 21 à 23 jours, chez les souris de 18 à 22 jours, un auteur (Meyer 1986) dit que le 3e trimestre chez les rats est la fin de la gestation, un autre (Ikonomidou, 2000) dit que c’est G19 à P14. Toutes les études exposent les rongeurs pendant la période sensible. La plupart des études une exposition qui touche à la période de la synaptogénèse (sauf Ogilvie & Rivier, 1997) – axe HPA, résultats mixtes; et Osbourne et coll., 1980 – EE, résultats positifs)

Enrichissement environnemental (EE) Intervention : 8 à 12 animaux, jouets changés régulièrement Augmente la profondeur du cortex (Diamond 1964, Diamond 1966, Diamond 1972) Augmente le nombre d’épines dendritiques dans les neurones cérébraux (Globus 1973) Augmente les ramifications dendritiques (Greenough 1973) Augmente le nombre de synapses par neurone (Turner 1985) Améliore le rendement sur l’apprentissage du labyrinthe (Greenough 1976) Procédure – IC = 1 rat, aucun jouet

EE – suite Effets sur le comportement : Rats EE ↑ labyrinthe d’eau et labyrinthe radial à bras, mais l’alcool n’avait aucun effet (2-3) Rats EA avaient la patte arrière dans l’axe; atténué par EE (3) Rats EA plus actifs en enceinte expérimentale (1,4) et en labyrinthe en Y (1), EE a amélioré la suractivité chez les souris dans une de deux études (1,4) Souris EA manifestait un piètre apprentissage par aversion pour le goût; atténué par EE (5) 1 Osborne et coll. (1980) 2 Wainwright et coll. (1993) – Taux d’alcoolémie > 100 mg/dL, souris, G5-G17 (faible, mais fort probablement acceptable) 3 Hannigan et coll. (1993) – Taux d’alcoolémie = 155-220 mg/dL, rats, G13-G19 (acceptable) 4 Mothes et coll. (1996), 5 Opitz et coll. (1997)

EE – suite Effets neurologiques : Alcool ↓ épaisseur du cortex du lobe occipital ; EE incapable d’atténuer (tendance vers ↑ poids du cerveau) (2) Rats EA-EE n’ont pas eu ↑ de la masse volumique de l’épine dendritique (6) L’alcool a réduit la survie des nouveaux neurones de l’hippocampe; EE a augmenté la survie seulement chez les souris non EA (7) 2 Wainwright et coll. (1993) – Taux d’alcoolémie > 100 mg/dL, souris, G5-G17 (faible, mais fort probablement acceptable) 6 Berman et coll. (1996) – Berman : région ca1 de l’hippocampe examinée – Taux d’alcoolémie = 155-220 mg/dL, rats, G13-G19 (acceptable) 7 Choi et coll. (2005)

Manipulation postnatale (MP) Intervention : On retire les femelles et les bébés pendant 3 minutes ou 15 minutes et on les met dans des cages distinctes La manipulation est faite avant le sevrage Théorie : L’axe HPA des animaux exposés à l’alcool pendant la grossesse surréagit (14) et une manipulation hâtive des animaux les aide à maîtriser l’axe HPA Gabriel 2000 – atténue la surréaction des mâles EA à contenir le stress, mais pas les femelles; les femelles EA libèrent plus de CORTICOSTÉRONE et d’ACTH (hormone adrénocorticotrope) que d’habitude même après une injection de 21-phosphate de la dexaméthasone pour inhiber la réponse HPA; laisse entendre une différence entre les sexes Gabriel 2001 – de plus, la manipulation des rats non EA les rend moins néophobes; l’alcool a aussi l’effet de rendre les rats plus susceptibles de s’approcher d’objets nouveaux (hyperactifs); parfois, moins de néophobie c’est bon – mangent plus avant d’être malades; parfois mauvais – plus susceptibles de prendre le liquide qui les rend malades plus rapidement; il est curieux que la manipulation des rats EA augmente un nouvel essai du liquide uniquement si le rat n’est pas affamé; EA seulement, manipulation seulement et athrepsie ne fait pas que le rat va essayer davantage de prendre le liquide Ogilvie – AE ne suffisait pas à elle seule pour surréagir au choc électrique aux pattes; seulement l’interaction de la manipulation et de EA a créé une forte libération de CORTICOSTÉRONE et d’ACTH Les études sur la MP donnent des résultats variables prêtant à confusion.

MP – suite Effets sur le comportement : La manipulation a atténué le déficit d’apprentissage EA dans une tâche d’évitement avec diminution graduelle (8) Amélioration des déficits de gain de poids (9-12) La manipulation empire l’aversion conditionnée pour le goût chez les rats EA (12) 8 Gallo & Weinberg (1982) 9 Weinberg et coll. (1995) – La réponse ACTH/CORT diffère chez les rats mâles et femelles EA; la manipulation a régulé la réaction de stress à certains stresseurs uniquement chez les mâles EA 10 Ogilvie & Rivier (1997) – la manipulation des animaux EA en nourrice a augmenté la production d’ACTH en réaction au choc électrique aux pattes; la manipulation des rats non EA a diminué la réaction ACTH au choc électrique aux pattes (peu importe qu’ils soient ou non en nourrice); la manipulation des rats mâles en nourrice a diminué la réaction CORT au choc électrique aux pattes – taux d’alcoolémie = 188,7 mg/dL, rats, G8-15, vapeurs (faible exposition, mauvais choix du moment, voie d’administration bizarre) 11 Gabriel et coll. (2000) 12 Gabriel et coll. (2001) La théorie explique en partie les résultats : la manipulation aide à « réguler » la réaction HPA (augmentation à un stresseur important, diminution à un stresseur moins important)

MP – suite Effets sur l’axe HPA : La manipulation, conjuguée à la mise en nourrice, peut améliorer la régulation de l’axe HPA dans certains cas (9-11) Les rats EA ont des niveaux plus élevés de CRF ARNm; la manipulation réduit les niveaux uniquement chez les rats non EA(13) 9 Weinberg et coll. (1995) – La réponse ACTH/CORT diffère chez les rats mâles et femelles EA; la manipulation a régulé la réaction de stress à certains stresseurs uniquement chez les mâles EA 10 Ogilvie & Rivier (1997) – la manipulation des animaux EA en nourrice a augmenté la production d’ACTH en réaction au choc électrique aux pattes; la manipulation des rats non EA a diminué la réaction ACTH au choc électrique aux pattes (peu importe qu’ils soient ou non en nourrice); la manipulation des rats mâles en nourrice a diminué la réaction CORT au choc électrique aux pattes; administration de vapeur 11 Gabriel et coll. (2000, 12 Gabriel et coll. (, 2001,) 13 Gabriel et coll. (, 2005) - CRF = facteur de libération de corticotrophine

Apprentissage thérapeutique de motricité (ATM) Intervention : 10 à 20 jours d’apprentissage d’un parcours d’obstacle -P4-P9 : rats à qui l’on a donné de l’alcool, une solution de maltodextrine comptant le même nombre de calories ou du lait maternel de la mère (allaitement sous la mère) -Vérifié sur des barres parallèles, ascension de cordages, passage de la tige tournante -Les rats EA qui ont reçu un AM ont aussi bien réussi les tests que les rats non EA qui ont reçu un AM -Les rats AM ont mieux performé que tous les autres rats soumis aux tests -L’AM n’a pas empêché la perte de 40 % de neurones au globule paramédian mais l’animal a quand même appris des comportements et développé plus de synapses 7 études ont démontré que cet exercice est une thérapie efficace pour récupérer de lésions cérébrales dans l’hippocampe (19-25) Une étude (25) a même permis de constater que l’exercice est plus efficace que l’EE L’exercice accroît la LTP dans l’hippocampe (Leung 2003) et la neurogénèse du gyrus denté (Van Praag 1999) La course et la marche facilitent l’apprentissage spatial par l’entremise de l’hippocampe (Fordyce & Farrar 1991, Fordyce 1993, Anderson 2000, Nakajima 2003) La dégradation du corps calleux ne réduit pas le réapprentissage de la marche après un dommage unilatéral au cerveau (Zapeda 1999)

ATM – suite Effets sur le comportement : Effets neurologiques : À la fin de l’apprentissage EA=AC=C pour ce qui est du rendement sur le parcours (14-15) Tous les rats testés sur trois tâches nouvelles : Les rats EA ont le moins bien réussi les nouveaux tests sauf s’ils ont reçu un ATM L’ATM a atténué les déficits de performance (15) Le groupe soumis aux exercices ne s’est pas amélioré par rapport aux contrôles (15) Effets neurologiques : Les rats EA ont eu ↓ des cellules de Purkinje, mais la réadaptation ↑ les synapses des fibres parallèles (16) 14 Klintsova et coll. (1997) 15 Klintsova et coll. (1998) 16 Klintsova et coll. (2002)

Exercice Intervention : Les rats mâles logés individuellement dans une cage avec une roue avant les tests

Exercice – suite Effets sur le comportement : Effets neurologiques : Les rats EA ont obtenu les pires résultats au labyrinthe d’eau; l’exercice volontaire a atténué les déficits (17) Effets neurologiques : Les rats EA ont ↓ capacité pour LTP; l’exercice accroît la capacité (17) 17 Christie et coll. (2005)

Discussion EE peut en réalité être l’effet de l’isolement Les effets d’une consommation d’alcool sur les rongeurs avant la naissance sont différents des effets sur les humains L’exposition chez les humains est plus complexe MP – Gabriel 00 a constaté que la MP aide à atténuer la CORT et que l’ACTH augmente chez les rattes exposées à l’alcool pendant la grossesse, mais non pas à long terme, et seulement à une contrainte de stress (et les mâles n’ont pas reçu de contrainte de stress – Gabriel 2000); Plus tard, le même laboratoire a constaté que la MP a atténué l’hyperactivité HPA chez les mâles mais non chez les femelles (Grabiel 2001); existe-t-il une différence entre les sexes et quelle est-elle?; Ogilvie a constaté que la réaction HPA a augmenté au choc électrique aux pattes chez les rats EA manipulés seulement; c’est uniquement expliqué en partie par les petits stresseurs et la théorie du petit ou du grand stresseur (pourquoi chez les rats EA manipulés et non pas chez les rats non EA manipulés?) EE et hyperactivité – Mothes a constaté que l’EE a réduit de l’hyperactivité expérimentale mais non pas dans la cage domicile Exercice – dans certains expériences sur les lésions, on a constaté que l’exercice réduisait la perte de neurones dans l’hippocampe et rétablissait la capacité d’apprentissage, mais dans une expérience, on a constaté qu’un excès d’exercices empire la situation; dans quelques études comparant l’EE et l’exercice, ou l’AM et l’exercice, on a constaté que l’exercice était moins utile que l’AM (après consommation d’alcool) mais vraisemblablement plus utile que l’EE (après une lésion). Asymptote – si des rats non EA exécutent une tâche aussi bien que le tâche peut être faite, alors il est possible que la tâche soit tout simplement facile; il est prometteur que des rats EA puissent apprendre des tâches faciles aussi bien que des rats non EA, mais ce n’est pas emballant outre mesure; l’apprentissage de motricité et les nouveaux tests (Klintsova) indiquent que les rats EA peuvent apprendre de nouvelles tâches aussi bien que des rats non EA s’ils ont reçu une thérapie, mais les tests étaient très semblables aux tâches (qui ont été maîtrisées parce qu’elles étaient faciles)

Orientations futures Recherches sur les interventions humaines semblables à l’EE, l’ATM, la MP ou l’exercice Qu’est-ce que la manipulation? Qu’est-ce que l’apprentissage thérapeutique de la motricité? À partir de quel moment est-ce que les interventions peuvent être appliquées?

Merci

Références 1 Osborne et coll. (1980) 2 Wainwright et coll. (1993) 3 Hannigan et coll. (1993 4 Mothes et coll. (1996), 5 Opitz et coll. (1997) 6 Berman et coll. (1996) 7 Choi et coll. (2005) 8 Gallo & Weinberg (1982) 9 Weinberg et coll. (1995) 10 Ogilvie & Rivier (1997) 11 Gabriel et coll. (2000) 12 Gabriel et coll. (2001) 13 Gabriel et coll. (2005) 14 Klintsova et coll. (1997) 15 Klintsova et coll. (1998) 16 Klintsova et coll. (2002) 17 Christie et coll. (2005) Si vous avez besoin de références plus détaillées, n’hésitez pas à le demander.