Les prodrogues Nature, intérêts et limites Aurélie Baril Alexandra Lesage 14 novembre 2007

Introduction Nombreux obstacles limitant l’intérêt de certains médicaments Souvent, la formulation galénique est inefficace et il faut modifier chimiquement la molécule afin de corriger ces insuffisances pharmacocinétiques. BUT : convertir un PA intéressant en un médicament cliniquement efficace  utilisation des prodrogues

Les prodrogues : plan de l’exposé I – Nature et obtention II – Types de prodrogues III – Intérêts A) Optimisation de l’ADME B) Targeting ou vectorisation Principaux domaines d’utilisation Conclusion

Définitions Les prodrogues sont des molécules, administrées sous forme pharmacologiquement inactive , activées par biotransformation (modification chimique ou enzymatique de leurs structures) Bioactivation = libération du PA à partir d’une prodrogue Ex : Aspégic® (acétylsalicylate de lysine ) acétylsalicylate de lysine  l ysine + acide acétylsalicylique inactif acide salicylique actif

I - Nature et obtention Prodrogues de synthèse Modification d’un groupe fonctionnel Prodrogue = ester (principalement) Exemple: acide carboxylique + alcool en esters R—COOH + R'—OH  R—COO—R' + H2O Prodrogues naturelles Ex : codéine (déméthylée par l’enzyme hépatique CYP2D6 en morphine et autres composés)

I - Nature et obtention Mécanismes de bioactivation Hydrolyse Action enzymatiques des c. P450 Réductions Oxydations… Ces réactions peuvent également être réalisées par la flore commensale ou des pathogènes

Exemple de la lovastatine Forme lactone de la lovastatine acide β-hydroxylique + autres inactif actif CYT P450 CYP3A Inhibition de la synthèse de cholestérol

I - Nature et obtention Limites Toutes les enzymes sécrétées ne sont pas connues Certaines enzymes ne sont pas ou peu présentes chez tous les individus  l’enzyme activatrice de l’oxycodone  ETH, antibiotique antituberculeux Détournement d’enzymes/composés endogènes Difficile à modéliser en laboratoire (bioactivations)

II – Types de prodrogues A) Bioprécurseurs Modification chimique de la molécule sans ajout de transporteur Réactions de bioactivation appartenant exclusivement à la phase 1 Ex : sulindac (AINS)

II – Types de prodrogues B) Prodrogues à transporteurs Attachement d’un transporteur avec un PA par liaison covalente Bioréversibilité et séparation rapide Masquer l’activité du PA jusqu’à sa libération Pas d’action antigénique ni de toxicité du groupement temporaire Transporteur différent de l’enrobage ( galénique)

couplage de 2 agents pharmacologiquement actifs Prodrogue mutuelle couplage de 2 agents pharmacologiquement actifs  potentialisation des effets : action synergique.  effet additionnel

II – Types de prodrogues C) Caractéristiques des 2 types de prodrogues

II – Types de prodrogues Limites Interactions indésirables entre le transporteur et d’autres composés endogènes Clivage difficile pour prodrogues de haut poids moléculaires (encombrement stérique) Prodrogues mutuelles : gain variable selon l’index thérapeutique du PA

III – Intérêts des prodrogues Surmonter les divers obstacles rencontrés par la molécule mère  optimisation de l’ADME  augmenter l’efficacité clinique du PA Délivrer la molécule seulement là où elle est utile = targeting  diminution de la toxicité  diminution des doses avec une meilleure concentration au site d’action

III – Intérêts des prodrogues A) Optimisation de l’ADME Barrière pharmaceutique/galénique Barrière pharmacodynamique Barrière pharmacocinétique B) Vectorisation C) Intérêt commercial

Barrière pharmaceutique/galénique Stabilité chimique Solubilité - hydrosolubilité - liposolubilité Obtenir un effet retard Résistance aux différents milieux internes Favorisation de la voie orale (même si toute les voies sont concernées)

Barrière pharmacocinétique Absorption orale incomplète Métabolisme présystémique et effets de premier passage Courte durée d’action (prodrogues de haut poids moléculaire) Distribution défavorable : non spécificité Ex : molécules anticancéreuses

Barrière pharmacodynamique Lutte contre les effets indésirables Ex : AINS et troubles gastro-intestinaux Diminuer la toxicité Augmenter l’index thérapeutique

Vectorisation La prodrogue ne subira une bioactivation qu’à son site d’action; spécificité de la distribution Evite les effets indésirables/toxicité pour les tissus sains Diminution des concentrations efficaces Augmentation de la concentration au niveau du site d’action Ex : sulfasalazine, prodrogue colon spécifique

Intérêt commercial Ex des antiparasitaires internes (famille des benzimidazoles) Oxfendazole (substance active) Dolthène®, Mérial, suspension orale Fébantel (prodrogue) Drontal®, Bayer, comprimés

Principaux domaines d’utilisation Anticancéreux Ex : Endoxan ® (cyclophosphamide) Antiviraux - activité sur la transcriptase inverse - activité sur les protéines virales (neuraminidase) Ex : tamiflu ® (osetalmivir) Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (insuffisance cardiaque…) Ex : Fortékor® (benazépril)

Conclusion Les prodrogues sont des substances variées dont l’intérêt réside dans l’optimisation de l’action des médicaments (ADME, vectorisation, ...) Nombreuses classes de médicaments concernées Importance quantitative : > 5% des médicaments dans le monde sont des prodrogues (en perpétuelle augmentation) L’imparfaite connaissance du métabolisme et de ses acteurs limite la conception de prodrogues. Développement des prodrogues peu aisé car difficile à prévoir et à modéliser en laboratoire (bioactivations, vectorisation)

Merci de votre attention