ADT MONOLIX MOdèles Non LInéaires à effets miXtes Marc Lavielle SELECT 30 septembre 2009 1

LES MODELES A EFFETS MIXTES

LES MODELES A EFFETS MIXTES : Un outil statistique de modélisation très largement utilisé pour modéliser la variabilité inter-sujet de paramètres physiologiques en pharmacologie, en génétique animale, en neurosciences, en agronomie, …

EXEMPLE Pharmacocinétique (PK) de la théophylline Chaque cinétique est décrite par le même modèle paramétrique, avec ses propres paramètres individuels

EXEMPLE décroissances de charges virales de patients sous traitement anti-VIH Répond Ne répond pas Rechute Réponses très variables : Le même modèle doit pouvoir expliquer des cinétiques très différentes

Infection par le VIH et action des anti-rétroviraux

l aL TL The «latent model» for HIV dynamics: Joint effect NRTI + PI mL (1-hPI) pTA (1-hRTI) p g TNI VI (1-hRTI) (1-p) g TNI VI TNI Non Infected TL Infected Latent TA Active Infectious virus l mNI Death of Non infected cells Clearance of mV Active cells mA latent cells mL aL TL The «latent model» for HIV dynamics: Joint effect NRTI + PI Non infectious virus hPI pTA

Modèle mathématique pour décrire la dynamique virale de chaque sujet On mesure chez chaque sujet la charge virale totale = (VI + VNI ) le nombre totale de cellule CD4 = (TQ + TNI + TI )

qi : paramètres du sujet i Modèle individuel Pour un sujet donné, on a un modèle de régression (tj) : temps d’observations (ej) : erreurs résiduelles Modèle de population Chaque sujet a ses propres paramètres individuels qi : paramètres du sujet i ALEATOIRE

Difficultés du problème : Estimation des paramètres Sélection de modèle Optimisation de protocole Méthodes usuelles : Linéarisation du modèle => mauvaises propriétés pratiques et théoriques des algorithmes

Outil de référence : NONMEM - développé à l’UCSF depuis près de 30 ans - aujourd’hui commercialisé par ICON NONMEM atteint aujourd’hui ses limites : - algorithmes peu performants - interface peu conviviale => Les utilisateurs NONMEM sont dans l’attente d’un nouveau logiciel, plus performant, plus convivial, avec de nouvelles fonctionnalités.

MONOLIX Collaboration fructueuse avec l’UMR 738 INSERM –Paris Diderot de France Mentré Groupe de travail MONOLIX très actif depuis 2003 (Universités, INSERM, INRA, INRIA,…) Soutiens : - Johnson & Johnson : contrats P5, 2006-2008, ANR : programme blanc 2005 (présentation colloque blanc, Cité des Sciences, 25-02-09) INRIA : ODL, ADT, détachement ML, ingénieur SED,… DIGITEO : projet OMTE 2009

MONOLIX Un projet pluridisciplinaire réunissant des chercheurs intéressés par le développement de nouvelles méthodologies dans le domaine biomédical. Développer un nouvel algorithme signifie 1) étudier ses propriétés théoriques, 2) l’implémenter dans un logiciel, 3) l’appliquer sur des problèmes réels.

Exemple 1 : les modèles de dynamique virale Développement et étude de nouveaux algorithmes Thèses de Sophie Donnet et Adeline Samson (soutenue en 2007 et 2006) Donnet S, Samson A, Estimation of parameters in incomplete data models defined by dynamical systems. Journal of Statistical Planning and Inference, 137(9):2815-31, 2007. Samson A, Lavielle M, Mentré F, Extension of the SAEM algorithm to left-censored data in non-linear mixed-effects model: application to HIV dynamics model. Computational Statistics and Data Analysis, 51(3):1562-74, 2006.

Exemple 1 : les modèles de dynamique virale 2) Implémentation logicielle (ingénieur ADT) Traducteur MLXTRAN utilisé dans le logiciel MONOLIX pour permettre à l’utilisateur d’écrire ses propres modèles $MODEL COMP = (TQ) COMP = (TNI) COMP = (TI) COMP = (VI) COMP = (VNI) $PSI lambda r alpha gamma0 p0 muQ muTNI muTI muV etaPI etaRTI gamma = (1-etaRTI)*gamma0 p_I = (1-etaPI)*p0 p_NI = p0 - p_I T0 = 0 $ODE TNI_0 = muTI*muV/(gamma0*p0) TQ_0 = (lambda+r*TNI_0)/(alpha+muQ) VI_0 = (alpha*TQ_0/TNI_0 - r - muTNI)/gamma0 TI_0 = muV*VI_0/p0 DDT_TQ = lambda + r*TNI - alpha*TQ - muQ*TQ DDT_TNI = alpha*TQ - r*TNI - gamma*TNI*VI - muTNI*TNI DDT_TI = gamma*TNI*VI - muTI*TI DDT_VI = p_I*TI - muV*VI DDT_VNI = p_NI*TI - muV*VNI $OUTPUT OUTPUT1 = log10(max((VI+VNI)*1000,1)) OUTPUT2 = TQ+TNI+TI

Exemple 1 : les modèles de dynamique virale 3) Applications VHC, collaboration avec Hoffmann–La Roche VIH, collaboration avec Pfizer VIH, essai COPHAR2 de l’ANRS

Exemple 2 : les modèles de Markov cachés Méthodologie Thèse de Maud Delattre, collaboration avec l’Université d’Uppsala (Suède) 2. Implémentation logicielle (ingénieur ADT) Implémentation dans MONOLIX des algorithmes SAEM, Baum-Welch, Viterbi… 3. Application Modélisation de l’activité épileptique de patients sous traitement, collaboration avec Pfizer

_______________________________ MONOLIX Contrats de Recherche : INRIA / Pfizer Modélisation VIH INRIA / Tibotec INRIA / Exprimo Evaluation des librairies de modèles _______________________________ INRIA / The MathWorks Implémentation de l’algorithme SAEM dans MATLAB

Le logiciel MONOLIX

MONOLIX Logiciel libre (licence Cecill B) http://software.monolix.org Version 3.1 en ligne version beta en septembre 2009, version stable en octobre 2009. Logiciel Matlab version compilée (StandAlone) disponible, multi-plateforme (Windows, Linux, Mac OS), Programmation orientée objet, architecture multicoeur. Dépôt APP version 2.1 en 2007, version 3.1 en 2009.

MONOLIX Plus de 100 téléchargements par mois : Académiques Universités : Iowa, Utah, Massachusetts, Kentucky, Maryland, Pennsylvania, Pittsburgh, Buffalo, Brown, Uppsala, Utrecht, Bern, Gdansk, Belfast, Melbourne, Auckland, Cape Town, Teheran, Karachi, Heilongjiang, Kyushu, Kyoto, Yogyaka, Naresuan, Okayama, … INSERM, CHU, CNRS, INRA, ENVT,… Industriels Novartis, Roche, Johnson & Johnson, Sanofi-Aventis, Pfizer, GSK, Merck, BMS, UCB, Servier, Otsuka, Tibotec, Solvay, Abbott, Amgen, Chugai, Merrimack, Novo Nordisk … Consultants Exprimo, Pharsight, Nektar, Freise, Rosa, …

MONOLIX Formations : PAGE 2009, St Petersburg, Russie, Juin 2009 Université de Buffalo, USA, Mars 2009 Université de Sheffield, Angleterre, Janvier 2009 Hoffmann-La Roche, Bâle, Suisse, Décembre 2008 PAGE 2008, Marseille, France, Juin 2008 Johnson & Johnson, Beerse, Belgique, Mai 2008 Novartis Pharma, Cambridge, USA, Mai 2008 Novartis Pharma, East Hanover, USA, Mai 2008 UCB, Braine l’Allaud, Belgique, Mars 2008 Novartis Pharma, Bâle, Suisse, Novembre 2007 PAGANZ 2007, Singapour, Février 2007

2 posters présentés par la FDA (Food and Drug Administration) : October 4-7, 2009 2 posters présentés par la FDA (Food and Drug Administration) : Estimation of Population Pharmacokinetic Parameters Using MLXTRAN Interpreter in MONOLIX 2.4. Modeling of Rich Pharmacokinetic Datasets Using SAEM Algorithm Implemented in MONOLIX 2.4

IMI Call - 2009 Knowledge Management – Drug/Disease Modelling

Le projet de développement logiciel MONOLIX

THE MONOLIX SOFTWARE PROJECT Projet piloté par l’INRIA et l’Université Paris Diderot Objectif : répondre aux besoins et aux demandes de l’industrie MONOLIX Guidance Committee : comité scientifique définissant les nouvelles fonctionnalités à inclure dans les prochaines versions du logiciel Participation au projet : 40 000 € pour les industriels 4 000 € pour les PME

THE MONOLIX SOFTWARE PROJECT Membres : Monolix Day : 16 novembre 2009, Maison de la Recherche, Paris Présentation de la version 3.1 Réunion du Monolix Guidance Committee

MONOLIX : l’équipe d’ingénieurs juin-06 juin-07 juin-08 juin-09 juin-10 déc-10 Franck Nassé INRIA (ODL) Kaelig Chatel   INRIA (ADT) DIGITEO (OMTE) Hector Mesa Industrie (contrat J&J / P5) Benoit Charles Clive Canape SED Saclay Morgan Guery Industrie (Monolix Soft. Project)

ROAD MAP 2009 Juil/Sept Oct/Dec 2010 Janv/Mars Avril/Juin Juil/Sept Technologique Marketing Juridiques Jalons Stabilisation de la version 3.1 Nouveaux développements ( non paramétrique, mélanges, planification, serveur…) Stabilisation de la version 3.3 Etude stratégique - Création start-up - Recherche partenaire éditeur Rencontres et négociation avec les partenaires cibles Etude PI Licensing MONOLIX 3.1 version stable beta stable MONOLIX 3.2 beta stable MONOLIX 3.3

Développements méthodologiques Un objectif : réussir le « transfert » de MONOLIX Mais surtout : réussir à maintenir un bon équilibre « méthodologie-logiciel-applications » Développements méthodologiques (M Lavielle, INRIA) Applications biomédicales Logiciels (H Mesa, K Chatel, spin-off ?) (F Mentré, INSERM-P7)

Les aventures de MONOLIX continuent...