Traitement médical des hémorragies cérébrales Dr. Sophie Crozier Service Urgences cérébrovasculaires, Pr. Samson Hôpital de la Salpêtrière, Paris DESC réa-méd. Mai 2007

AVC: enjeu majeur de santé publique 150 000 nouveaux cas/an en France 1ère cause de handicap acquis chez l’adulte (70%) 2ème cause de démence 3ème cause de mortalité (20 % de décès à 1 mois) Unités neurovasculaires (UNV) diminuent: Mortalité de 25% et handicap de 33% Durée d’hospitalisation Récidive

Hémorragies cérébrales 20 % des AVC: 25000 nouveaux cas/an en France Pronostic très sombre 40% de décès à 6 mois (vs 10% ds AIC) 80% des patients dépendants à 6 mois (vs 40%) Pronostic lié à: Augmentation de volume de l’HC (HTIC) Complications neurologiques et générales Inondation ventriculaire et hydrocéphalie Tbles déglutition, infections, complications thromboemboliques…

Croissance de l’hématome 38% des patients :  de plus d’1/3 du volume de leur HC dans les 3 premières heures 26% dans l’heure H 2 H 6.5 Augmente le risque d’hypertension intracrânienne, d’inondation ventriculaire et d’hydrocéphalie Fenêtre = 3-4 h Brott et al, Stroke 1997;28:1-5.

Corrélation Volume-Pronostic Recovery Death Volume > 30 mL = Poor Outcome Broderick JP et al. Stroke. 1993; 24:987-993.

Stratégies thérapeutiques Objectifs Diminuer croissance de l’hématome (HTA, facteur VII) Prévenir et traiter les complications Moyens Hospitalisation en UNV +++ Traitement spécifique: le facteur VII Indications chirurgicales Traitement des d’HC sous anticoagulants

Unités neuro-vasculaires et traitement des hémorragies cérébrales Bénéfice majeur des UNV/ service « classique » Mortalité à 1 mois: 39% vs 63% Retour à domicile: 27% vs 14% Ronning, JNNP, 2001 Objectifs: Contrôle de la pression artérielle Surveillance T°, HGT, SaO2 Prévention et traitement des complications Mayer SA, Rincon F. Lancet Neurol 2005 Broderick JP, et al. Stroke 1999

Prise en charge de la pression artérielle PA élevée: Augmentation de volume de l’HC Augmentation de la mortalité- dépendance Traitement de l’HTA: effets contradictoires pourrait limiter le volume de l’ HC hypoperfusion cérébrale Stroke 1997;28:2370-75 ; Crit Care Med 1999;27:480-485 Stroke 1999;30:905-915 ; Lancet Neurol 2005;4:662-72

Traitement de l’HTA à la phase aigue de l’HC Moyens: trt IV Labetalol Nicardipine Urapidil Hydralazine ou enalapril Éviter nitroprussiate (risque de majoration de l’HTIC par le biais d’une vasodilatation) Objectifs: recommandations PAM < 130 mm Hg (AHA) PA syst. ≤ 185 mm Hg et/ou PA diast. ≤ 110 (ANAES et SFNV) Surveillance horaire Perspectives : Essai randomisé NIH de trt agressif de la PA (moy 100-120) dans les 3 1ères h (Stroke 2005;36:e23-41)

Traitement de l’hyperthermie Objectifs: recommandations T° < 37.5°C (SFNV) T° < 38.5°C (AHA) Rech. cause infectieuse Surveillance / 6 heures Moyens: trt IV Paracetamol 1g (IV ou po) Acetaminophène 650 mg Vessie de glace

Traitement de l’hyperglycémie Objectifs: recommandations HGT < 10 mmol/l Pas d’étude publiée Surveillance HGT/ heures Moyens: trt IV Insuline IV ou SC Traitement antidiabétique oral à poursuivre Neurology 2003;61;1351-1356 ; Stroke 2003;34;2215-2220

Prévention des complications Maladie thrombo-embolique: Bas de contention élastique, mobilisation précoce HBPM préventif après 24ème heure (ANAES, SFNV) Hémorragie digestive reprise rapide de la nutrition entérale Pas d’ IPP de manière systématique en l’absence d’antécédent ulcéreux Troubles de la déglutition Prévention des pneumopathies de déglutition Sonde naso-gastrique (précoce +++ ; Lancet 2005)

Traitement des complications Hypertension intracrânienne Surveillance de la PIC : controversée… (AHA: si GCS < 9) Osmothérapie: Mannitol à 20% (0,25 à 0,5 g/kg toutes les 4 heures) pour une durée inférieure à 5 jours +/- Furosémide 10 mg toutes le 2 à 8 heures Hyperventilation via la ventilation mécanique (Glasgow ≤ 8) objectif de PaCO2 entre 30 et 35 mm Hg Sédation: benzodiazépines et morphiniques (pas barbituriques car hypoTA) Stroke 1999;30:905-915 ; Lancet Neurol 2005;4:662-72

Traitement des complications Hydrocéphalie: DVE (+/- fibrinolytique si inondation ventriculaire) max 7 j Le traitement des crises d’épilepsies 10 % des HC le plus souvent dans les deux 1ères semaines ( 57 % dans les 24 1ères h) Traitement 1 mois seulement si pas de récidive dans les 15 premiers jours La chirurgie n‘augmenterait pas le risque de crise Pour les patients ayant un traitement prolongé, il peut être interrompu au bout d’un an en l’absence de récidive. Stroke 1999;30:905-915 ; Lancet Neurol 2005;4:662-72

UNV, mesures générales et traitements spécifiques Bénéfice des UNV Traitement optimal de la PA Traitement de l’hyperthermie et de l’hyperglycémie Prévention et traitement des complications Traitements spécifiques? Facteur VII Traitement des HC sous anticoagulants

Novoseven N Engl J Med. 2005;352:777-785.

Mécanisme d’action du NovoSeven dans les hémorragies Réduction de la phase d’initiation de l’hémostase + Activation plus rapide des plaquettes Génération de thrombine de façon précoce et en quantité suffisante pour aboutir à la formation d’un caillot de fibrine stable Tolérance: action principalement localisée au niveau du site de lésion pas ou peu d’effet thrombogène

Le r F-VIIa dans les 3-4 h Peut-il limiter la croissance de l’hématome ? Limiter le handicap résiduel ? Diminuer la mortalité ? Avec une sécurité acceptable Accidents thrombo-emboliques veineux ou artériels t : 0

Design de l’étude F7ICH-1371 Etude dose/réponse, internationale, multicentrique, randomisée, en double-aveugle, groupes parallèles, contrôlée versus placebo N = 400 patients randomisés Baseline CT scan Placebo N = 100 rFVIIa 40 µg/kg 80 µg/kg 160 µg/kg Efficacité pourcentage de modification du volume de l’hématome à 24 heures Critères d’évolution cliniques Mortalité mRS Index Barthel E-GOS NIHSS GCS Euro-QOL 24 heures 90 jours ≤60 mins <3 heures Scan réalisés baseline, 24 and 72 heures Tolérance Evènements indésirables jusqu’à la sortie Evènements indésirables graves à J90 Mayer et al, N Engl J Med. 2005;352:777-785.

Critères d’inclusion et exclusion ICH spontanée confirmée par scanner dans les trois heures Age supérieur à 18 ans Critères d’exclusion ICH secondaire à un infarctus, tumeur, infarctus hémorragique, thrombose cérébro-vasculaire, anévrysme, malformations artério-veineuses, trauma sévère Traitement par AVK connu Coma profond (Glasgow entre 3 et 5) Évacuation chirurgicale prévue ou déjà réalisée de l’hématome Antécédent d’hémophilie ou autre coagulopathie Antécédent de pathologie artérielle: angor, artérite des membres inférieurs; infarctus du Myocarde

Données patients de l’étude Placebo 40 µg/kg 80 µg/kg 160 µg/kg Sujets 96 108 92 103 Sexe masculin 53% 63% 61% 67% Age (ans) 68 ± 12 67 ± 12 65 ± 12 64 ± 13 Caucasien 81% 77% 86% 80% Asiatique 15% 19% 10% Volume HIC, mL 24 ± 22 22 ± 22 23 ± 24 26 ± 30 Location lobaire 20% 18% 25% Adm. 0-3 h 72% 62% 76% 71% Adm. 3-4 h 28% 38% 23% 29%

Critère Iaire: % variation volume 24 H 35 n = 96 30 29% 25 n = 108 16% n = 92 n = 103 14% 11% P=0.015* P=0.012* n = 303 20 % Increase 15 10 5 40 µg/kg 80 µg/kg 160 µg/kg Placebo Combined Treatment Groups Mayer SA et al. N Engl J Med. 2005;352:777-785.

Taux de mortalité à J90 * Chi-square test 34% 38% Relative Reduction P Value* 0.16 19% 18% 29% 160 µg/kg 80 µg/kg 40 µg/kg Placebo P=0.025 combined rFVIIa versus placebo (post-hoc analysis)

Rankin’s score (90 jours) 0–1 no significant disability 160 µg/kg 80 µg/kg 40 µg/kg Placebo 4–5 moderately severe to severe disability 100% 80% 60% 40% 20% 0% 6 dead 2–3 slight to moderate disability Mayer SA et al. N Engl J Med. 2005;352:777-785.

Décès & Dépendance grave Placebo 40 µg/kg 80 µg/kg 160 µg/kg mRS 4–6 69% 55% P = 0.018 49% P = 0.008 54% P = 0.023 NNT* 7.1 5.0 6.7 *NNT: nombre à traiter pour éviter un décès/dépendance grave Mayer SA et al. N Engl J Med. 2005;352:777-785.

Accidents Thrombo-Emboliques Nombre total faible : 26 chez 23 patients Plus fréquents dans groupes traités Placebo 40 µg/kg 80 µg/kg 160 µg/kg p-value* 2% 6% 4% 10% 0.12 Accidents T.E. avec décès ou dépendance, attribués au traitement (possibles ou probables) Placebo : 2 % Traitement : 2 %

Conclusions pour le fact VII NovoSeven® Réduit l’expansion de l’hématome (dose dépendante) Réduit la mortalité et améliore de manière significative le pronostic fonctionnel global (mRS et BI) à 90 jours Est associé à une légère augmentation du risque d’événement thromboembolique (mais bénéfice +) Limites: Fenêtre thérapeutique Rôle du contrôle de la PA non précisé Perspectives Etude de phase III: FAST (20μg, 80 μg et placebo) Elargir les indications: HC sous AC, ou post-op?

Étude FAST- 2007 820 patients 3 groupes 20 µg/kg (265 patients) 80 µg/kg (292) Placebo (263) Mêmes critères d’inclusion et exclusion Critère de jugement principal: score Rankin 5-6 Résultats (non encore publiés): négatifs

Hémorragies cérébrales sous AVK Épidémiologie Particularités Possibilités thérapeutiques

Epidémiologie en France: 1% pop sous AVK (manipulation/surveillance difficile) AVK = 3ème cause d’H° pour accident iatrogène (Pirmohamed M et al. Br Med J 2004; 329:15-19) en France: 17 à 18 000 H° pour Hgies graves sous AVK (Sié P et al. Urgences Pratique 2002; 54:3-5) HIC = 10% des Hémorragies graves sous AVK 8% des HIC surviennent chez des patients sous AVK Risque Absolu = 0,6%/an à 2%/an SPIRIT: Gorter JW et al. Neurology 99; 53:1319-27 WASID: Chimowits MI et al. NEJM 2005; 31: 1305-13

Mauvais Pronostic Evolution Naturelle: + 54% d’augmentation de volume dans les 3 premières heures (/35% pour les HIC spontanées) (Flibotte JJ et al. Neurology 2004; 63: 1059-64) INR élevé: Risque accru d’augmentation de volume (Rosand J et al. Arch Int Med 2004; 164:880-884) Les AVK augmentent la gravité et le risque de décès des HIC Mortalité = 46 à 67% (/30 à 40%pour les HIC spontanées) Rosand J et al. Arch Int Med 2004; 164:880-884 Hart RG et al. Stroke 1995; 26:1471-77

Facteurs Pronostiques Mécanismes des HIC sous AVK? Facteur précipitant dans des situations à risque (A Amyloïde…) (Rosand J et al. Neurology 2000; 55: 947-51) Effet direct sur le parenchyme cérébral? Facteurs Pronostiques: Surdosage – valeurs élevées de l’INR (Oden A et al. Br Med J 2002; 325: 1073-75) Age (>75 ans) (Fitzmaurice DA et al. Br Med J 2002; 325: 828-31) TA élevée (PROGRESS et al. ; 55: 947-51) instauration récente et fluctuations de l’INR antécédents de pathologie neurovasculaire leucoariose (Smith EE et al. Neurology 2002; 59: 193-197) microbleeds (Fan YH et al. Stroke 2003; 34: 2459-62)

Traitements: « Antagonisation » Manque de données prospectives (Acquilar MI et al. Mayo Clin Proc 2007 82; 82-92) But: Empêcher l’augmentation de vol de l’HIC en corrigeant rapidement l’INR (Butler AC et al. Blood Rev 1998; 12: 35-44 Flibotte JJ et al. Neurology 2004; 63: 1059-64 Fredriksson K et al. Stroke 1992; 23: 972-77 Rosand J et al. Arch Int Med 2004; 164:880-884 Sjoblom L et al. Stroke 2001; 32: 2567-74) Par quel moyens? La normalisation de l’INR permet elle un bénéfice clinique?

Arrêt des AVK: min 4 jours Vitamine K: (Hirsh et al. Chest 1998; 114:1505-08) active en 6h pas de consensus sur la posologie (2,5mg à 10mg) IV/PO/SC complications: Résistance aux AVK/ R Anaphylactique/R Thrombose Plasma Frais Congelé (Sung BL et al. Neurology 2006; 67: 1272-74) actif en 2 à 5h vol nécessaire important +/- bien toléré sur le plan cardiaque élément dérivé du sang: risque de contamination Fact Vit K dépendants (Compl Prothrombique Humain= PPSB (Prothrombine, Proconvertine, f Stuart, F anti hémophilique B) Kaskadil®) poso: 25 UI/kg soit 1 ml/kg IVL pic d’activité immédiat complications: CIVD/ Thromboembolique/ IDM/ Transmission agents infectieux

Guidelines US – UK - Australiennes: (Ansell J et al. Chest 2004; 126: 204S-233S)

GEHT (groupe étude hémostase et thrombose) Propositions de conduite à tenir en cas de surdosage en AVK (d'après Hirsh et coll., modifié) Circonstances Conduite à tenir INR <5, pas de saignement Supprimer la prochaine prise puis réduire la dose INR 5-9, pas de saignement Arrêter les prises, INR quotidien, et reprendre la thérapeutique à dose plus faible lorsque l'INR revient dans la zone thérapeutique Autre possibilité: 1 à 2 mg de vitamine K1 per os, supprimer la prochaine prise puis reprendre à dose plus faible sous contrôle de l'INR INR >9, pas de saignement 2 à 5 mg de vitamine K1 per os, supprimer la prise suivante puis reprendre à dose plus faible INR >5 et saignement majeur Vitamine K 10 mg en IV lent et PPSB (Kaskadil®). Vitamine K selon l'INR ensuite

Guidelines Société Française de Neurovasculaire Prise encharge des Hématomes Intra cérébraux sous AVK

En pratique: Que choisir? Étude rétrospective de 131 patients PPSB PFC +/- vit K Vit K (1 h) Vol HIC à H24 19% 33% 50% RK 4-6 78 % 78% 83% Huttner HB et al. Stroke 2006; 37: 1465-70

Place du rFVIIa ? Mécanisme d’action sur les AVK rFVIIa: activation des facteurs IX et X (K dépendants) pour augmenter la formation de Fibrine le facteur VII est le facteur à ½ vie la plus courte (4-6h) Son augmentation permet une normalisation rapide de l’INR Démontré chez les rats (Diness V et al. Thromb Res 1990; 59:921-29) Démontré chez les volontaires sains (Erhardtsen E et al. Blood Coag Fibrinolysis 1998; 9: 741-48) (5µg/kg à INR>2 normalise en <2h l’INR pendant 12h)

rFVIIa et Hémorragies sous AVK 1 cas anecdotique (epistaxis sévère) (Berntorp E et al. Semin Thromb Hemost 2000; 26: 433-435) 4 Hématomes sous duraux (INR normalisé en pré hop; chir peu sanglant ; pas de complication thromboembolique) (Lin J et al. Neurosurgery 2003; 98: 737-40) 27 HIC sur 11 mois (Brody DL et al. Neurocritical Care 2005; 2:263-267) 15 PFC /12 + fact VII: Fact VII plus rapide pour corrigé l’INR 2 CIVD ds le groupe Fact VII et 1 OAP dans le groupe PFC

STICH (Lancet 2005; 365: 387-97) Mortalité 1033 patients (83 centres, 27 pays) Chirurgie précoce : 503 Tt médical initial : 530 (26 % opérés ultérieurement)

Critère Principal (E-GOS > 3 ou 4 selon gravité initiale) Chirurgie précoce : 26 % Tt médical initial : 24 % OR : 0.89 (0.66-1.19) p : 0.41 Gravité initiale : 10GCS – Age – 0.64 Volume (Faible si > 27.7)

STICH a-t-il tué (ou achevé) la chirurgie précoce dans les hématomes ???

Oui peut-être, mais …. Zone grise : Précoce ? « eligible for inclusion if […] uncertain about the benefit of either treatment » Précoce ? Inclusion jusqu’à 72 h 25 % opérés après 48 heures Cross-over et perdus de vue : 140 interventions dans le groupe « médical » (530) 69 patients non évalués sur critère principal

Analyse en sous-groupes GCS initial < 9 : ne pas opérer ? Opérer les hématomes lobaires près de la surface ?

Analyse en sous-groupes Hétérogénéité +++

Aucune valeur statistique, mais … OR : 0.5-0.69 (chirurgie meilleure) 5 Pays, 49 % des patients Patients/Pays : 81 (45-143) OR moyen : 0.62 (0.4-0.94) p: 0.03 OR : 0.85-1.13 (chirurgie = médecine) 5 Pays, 31 % des patients Patients/Pays : 57 (38-79) OR moyen : 0.93 (0.56-1.56) p: 0.90 OR : 1.79-2.36 (médecine meilleure) 17 Pays, 21 % des patients 1 Pays : 87 patients, 16 Pays < 20 patients OR moyen : 1.97 (0.99-3.87) p: 0.06

STICH ... Etude de neurochirurgiens faite par des neurochirurgiens Quand ils doutent, la chirurgie n’est pas supérieure à la médecine Quand ils y croient, la chirurgie est beaucoup plus efficace que la médecine … presque 2 fois !!!

Conclusion TIME IS BRAIN ! La prise en charge dans les premières heures améliore le pronostic Mesures générales +++ (contrôle de la PA) Facteur VII? Perspectives Autre étude après FAST ?? Neuroprotection? (œdème) Etude randomisée sur la prise en charge de la PA initiale Traitement chirurgical ? +/- fact VII??