ASSISTANTE HOSPITALO-UNIVERSITAIRE NEUROLOGIE La maladie d’Alzheimer Dr AISSI MOUNA ASSISTANTE HOSPITALO-UNIVERSITAIRE NEUROLOGIE CHU MONASTIR

« Vieillir n’est pas une maladie … La maladie fait vieillir ... » Avant les anciens étaient la bibliothèque du village. Aujourd’hui, le vieux est en crise. Avec l’atomisation des familles. Il n’y a plus la maisonnée où l’ancien tient sa place. Avec aussi l’accélération technologique, les rapports s’inverse. Pourtant, on peut bien vieillir et la vieillesse n’est pas une maladie D’ailleurs la vieillesse peut être réussi et les performances observées chez les plus âgés peuvent être identiques, voire supérieures à celles observées chez les plus jeunes. Et, malheureusement, on peut mal vieillir et tomber malade. C’est la maladie qui fait vieillir. A l’heure actuelle, on a tous en tête une maladie étroitement associée au vieillissement. C’est la maladie d’Alzheimer; c’est une maladie où l’on perd la mémoire et qui fait peur car perdre sa mémoire c’est perdre son identité, ses connaissances, son intelligence. Pascal disait : la mémoire est nécessaire à toutes les opérations de l’esprit ». Avec les progrès des sciences et techniques médicales, notre société est de plus en plus confrontées à des maladies chroniques graves, des maladies qui durent et qui pose la question du sens. Notamment, dans la maladie d’Alzheimer, se pose la question de la persistance du sujet en tant qu’être humain alors que l’être de raison vacille. Je vous propose de débattre de cette question mais avant je vais vous présenter plus précisément la maladie d’Alzheimer. C’est une maladie certes très médiatisée mais les représentations ne sont pas toujours complètes. Je vous propose donc d’aller explorer l’univers de la maladie d’Alzheimer.

1er cas 1ère description par Aloïs ALZHEIMER le 4/11/1906 d’Auguste D. 51 ans : démence présénile suivie à l’asile de Francfort-sur-le Main depuis 1901; jalousie excessive puis déclin cognitif associant aphasie, troubles psycho-comportementaux (hallucinations auditives, délire de préjudice et paranoïa), agraphie, troubles mnésiques et désorientation puis grabatisation, escarres, pneumopathie et DC (pesait 34 Kg)….. Autopsie: description des dégénérescences neuro-fibrillaires et des plaques séniles….. ….nouvelle maladie??? A la fin du XIXe siècle, l'état de démence du sujet âgé était considéré par la grande majorité des psychiatres comme habituel et lié à l'usure normale du temps. On parlait alors de démence sénile. Néanmoins, ce concept a beaucoup évolué au cours du XXè siècle avec l’identification progressive de différentes types de démence et notamment la maladie d’Alzheimer. Cette patiente, de 51 ans, est admise à l'hôpital de Francfort le 25 novembre 1901, atteinte d'une démence. Elle est suivie par le Dr. Alzheimer jusqu'à sa mort le 8 avril 1906. Il en examine alors le cerveau, y découvrant les anomalies des fibrilles caractéristiques de la maladie d’Alzheimer. Il décrit pour la première fois les symptômes et l'analyse histologique du cerveau en 1906, lors de la 37e Conférence des psychiatres allemands. Par la suite, plusieurs autres médecins (Fisher en 1907, Bonfiglio en 1908, Perusini en 1909 qui réétudie le cerveau d'Auguste D.) vont confirmer sa découverte. Alzheimer publie un deuxième cas identique en 1911. C'est le psychiatre renommé Emil Kraepelin, qui est à l'époque responsable de la chaire de psychiatrie de Munich, qui propose par la suite de désigner ce type de démence par le nom de son collègue. Un siècle après la description du premier cas, que sait-on de cette pathologie ? Quelles sont ses causes, ses symptômes, ses traitements ?

Épidémiologie MA: la plus fréquente des démences du sujet âgé ( 70%) liée au vieillissement de la population et à l’allongement de la durée moyenne de vie enjeu majeur de santé publique. après 85 ans, 1 femme/4 et 1 homme/5 sont touchés. En France en 2010 plus de 1,2% de la population totale. Dans le cas de nombreuses maladies chroniques (comme la maladie d'Alzheimer), les causes demeurent inconnues. En quête de réponses, les scientifiques étudient les facteurs qui semblent avoir une influence quelconque sur la progression cette maladie. Ce sont les « facteurs de risque » -- des facteurs dont la présence est associée à un risque plus élevé, mais incertain, de développer la maladie. L’âge est très certainement le facteur de risque le plus évident. Le risque de développer la maladie augmente avec l’âge. Selon les dernières estimations, le vieillissement de la population fait aujourd’hui de la maladie d’Alzheimer une priorité de santé publique. En France, on parle de 20 % de malades parmi les personnes de plus de 60 ans. Comme la maladie augmente avec l’âge, il a été estimé qu’en 2050, la maladie d'Alzheimer touchera près de 35% de la population. Définition de la prévalence : rapport du nombre de cas à l’effectif total d’une population, sans distinction entre les cas nouveaux et les cas anciens. Incidence : nombre de nouveaux cas d’une maladie dans une population pendant un temps donné.

Au niveau mondial: nombre de cas de démence> 24 millions 4.6 millions de nouveaux cas sont comptabilisés chaque année, correspondant à un nouveau cas toutes les 7 s D’ici 2050: *2,4 soit 3% de la population

Facteurs de risque de MA Sexe féminin En milliers de cas 90,8 90,4 48,8 55,5 32,3 10,4 F 20,7 25,1 21 15,8 16,3 7,6 H 90+ 85 80 75 70 65 Age Antécédents familiaux et facteurs génétiques Cas familiaux :1000 cas estimés en France (environ 1% des cas) (risque x3 si parent du 1er degré atteint, x7 si 2 ou plus) L’étude PAQUID1 réalisée en France a montré une différence entre les hommes et les femmes. Cette différence serait particulièrement marquée après 80 ans2. L’influence du sexe reste cependant très controversée. Ces données peuvent être liées aux différences d'espérance de vie et de pathologies associées, différentes chez les deux sexes. L'étude PAQUID (Quid sur les Personnes Agées), réalisée sous la direction du Professeur J.F. Dartigues et de Madame P. Barberger-Gateau a pour objectif de décrire l'évolution du fonctionnement cérébral après 65 ans, le nombre de démences séniles et en particulier de maladies d'Alzheimer ainsi que leurs déterminants et leur évolution en termes de dépendance et d'entrée en institution. C'est une cohorte de 4 134 personnes âgées de 65 ans et plus vivant à domicile ou en institution tirées au sort dans les départements de la Gironde, dont la distribution d'âge de la population est proche de celle de la France, et de la Dordogne qui est le département dont l'âge moyen de la population est le plus élevé de France. Le très bon taux de participation (70 %) permet d’extrapoler des résultats à la France entière.

Antécédents familiaux et facteurs génétiques gène Risque > de MA >55ans 65% ApoE 4 19 MA familiale autosomique dominante 35-60ans 0,1% PS2 1 5,6% PS1 14 45-60ans 0,4% APP 21 Tableau clinique âge de début % MA dues à la mutation Chromo- some Dans les formes familiales de la maladie, trois chromosomes ont été identifiés comme porteurs de gènes impliqués dans le développement de la maladie : le gène APP sur le chromosome 21, le gène PS1 sur le chromosome 14 et le gène PS2 sur le chromosome 1. Ces formes familiales apparaissent précocément, avant 65 ans et il faut savoir que les formes héréditaires de la maladie d’Alzheimer ne concernent que 0,3 % des malades. Dans les formes sporadiques, on a aussi identifier au banc des principaux accusés des gènes de susceptibilité : les chromosomes 10 et 19. Sur ce dernier, l’équipe du Pr. Amouyel de l’INSERM a mis en évidence le gène apoE qui contrôle la production d’une protéine alipoprotéine E. Il existe sous trois formes ou allèles : e2, e3 et e4. Les porteurs de l’allèle e4 sont les plus vulnérables.

faible niveau d’éducation: notion de réserve cognitive .biais méthodologique? passation des tests + facile pour les hauts NSC  Dg + tardif FDR vasculaires ++ .HTA non traitée à la cinquantaine .diabète .hypercholestérolémie et statines Le niveau d’éducation semble jouer un rôle important dans le risque de survenue de la maladie d’Alzheimer. Les personnes n’ayant pas poursuivi une longue scolarité (moins de six ans) ont plus de risques d’être atteints. De la même manière, une scolarisation plus importante aurait pour effet de retarder l’apparition des premiers troubles. Une récente étude suédoise sur des jumeaux dont l’un est malade a permis de souligner que l’implication intellectuelle plus tôt dans la vie aurait une influence sur la survenue de la maladie. Exploitant les données de la très large enquête PAQUID, des chercheurs français ont également pu mettre en évidence l’influence du niveau d’éducation2. En septembre 2001, les mêmes scientifiques de l’INSERM soulignent que les occupations à l’âge adulte ne semblent pas jouer un rôle déterminant contrairement à celles effectuées durant l’enfance et l’adolescence3. En suivant des nonnes pendant de nombreuses années, des chercheurs américains4 ont même suggéré que des traits de personnalité comme la sérénité et l’optimisme pourraient avoir un effet protecteur. Une récente étude finlandaise* suggère que les personnes ayant une forte tension artérielle et/ou un taux élevé de cholestérol ont plus de risques de développer la maladie d’Alzheimer à un âge plus avancé. S’ils sont tous les deux présents, la susceptibilité est d’autant plus importante.                   

Facteurs protecteurs Consommation modérée de vin : protecteur Consommation de poisson > = 1F/semaine : protecteur (oméga-3)‏ Activité physique : effet protecteur

Pathogénie La maladie d'Alzheimer est une maladie dégénérative qui provoque des lésions au cerveau. Plusieurs changements se produisent dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer. Les cellules du cerveau rétrécissent ou disparaissent, et sont remplacées par des taches denses de forme irrégulière qu'on appelle des plaques. Un autre indicateur de la maladie est la présence d'écheveaux dans les cellules du cerveau. Ces écheveaux étouffent éventuellement les cellules saines du cerveau. Plaques amyloïdes + DNF

RAPPEL PHYSIOPATHOLOGIQUE Deux marqueurs histologiques associés à des dépôts de protéines : Plaque sénile : extra-cellulaire, sphérique constitué de peptide bêta amyloïde entouré de prolongements nerveux dégénérés : les neurites DNF (dégénérescence neuro-fibrillaire) intraneuronale formée de neurofilaments anormaux organisés en paire de filaments en hélice (PFH) constitué de protéine tau anormalement phosporylée

La conséquence de ces lésions est : la souffrance neuronale, la perte synaptique et probablement la mort neuronale. La chronologie d'apparition de ces deux types de lésions est encore discutée. On sait aujourd'hui que les voies de progression des anomalies de la protéine tau sont les mêmes que celles des lésions neuronales qui conditionnent les stades de la

Lésions cérébrales Comme on le voit sur l'image ci-dessus, une personne atteinte de la maladie d'Alzheimer a une moins grande quantité de cellules du cerveau (à droite) qu'une personne qui n'a pas la maladie (à gauche). Le rétrécissement des cellules se poursuit avec l'évolution de la maladie et affecte le fonctionnement du cerveau.

Avancée des lésions …. La maladie ne progresse pas au hasard. Elle touche d’abord le lobe temporal interne (hippocampe) puis les cortex associatifs frontaux et temporo-pariétaux à un stade avancé de la maladie. Au fur et à mesure que la maladie affecte chaque région, elle entraîne la perte spécifique de certaines fonctions cognitives. Cela résulte en des symptômes ou des changements spécifiques dans le comportement de la personne.

Définition Selon la définition de l'Organisation Mondiale de la Santé, la démence se caractérise par "une altération progressive de la mémoire et de l'idéation, suffisamment marquée pour handicaper les activités de la vie de tous les jours, apparue depuis au moins 6 mois et associée à un trouble d'au moins une des fonctions suivantes : langage, calcul, jugement, altération de la pensée abstraite, praxie, gnosie, ou modification de la personnalité."

Syndrome démentiel isolé Critères NINCDS (National institute of neurological disorders and stroke) - ADRDA (Alzheimer’s disease related disorders association Possible Syndrome démentiel isolé Troubles cognitifs progressifs Peut être associé à une autre affection systémique ou cérébrale Probable Syndrome démentiel (cliniquement) Aggravation progressive dans au moins deux domaines cognitifs Perturbations des activités de la vie quotidienne et troubles du comportement Absence d’autre affection systémique ou cérébral Certaine Probable, plus preuve histologique (biopsie cérébrale - exceptionnellement pratiquée - ou autopsie)

Critères de démence selon le DSM IV (APA, 1994, 2000)‏ A. développement d ’un déficit cognitif multiple comprenant : - un déficit mnésique - une (ou plus) des difficultés suivantes : aphasie apraxie agnosie D/ perturbation dans le fonctionnement exécutif B. retentissement sur le quotidien et déclin significatif par rapport au niveau de fonctionnement antérieur. C. les déficits cognitifs ne surviennent pas exclusivement lors d’un état confusionnel. D. les perturbations ne sont pas expliquées par un autre trouble comme un épisode dépressif majeur ...

Définition ‏ phase pré-clinique phase pré-démentielle démence légère modérée sévère Dépistage des sujets à risque On a vu que les symptômes apparaissaient avec l’avancée des lésions. En fonction de cette avancée, il a été défini différents stades : L'évolution se fait habituellement en trois phases : - Une phase pré clinique de plusieurs années (10 à 25 ans) pendant laquelle la maladie est présente mais ne s'exprime pas car les fonctions cognitives ne sont pas altérées, c'est la phase pré-clinique. - Une phase pré démentielle où les troubles mnésiques sont présents sans gêner de manière significative la vie de la personne, c'est la phase pré-démentielle. - Une phase démentielle menant à une perte d'autonomie. Diagnostic précoce = dépistage des sujets à risque d’évoluer vers la démence Diagnostic précoce de la démence

Alzheimer: phase de début Troubles de mémoire : 75 % symptômes révélateurs de la maladie (+ ou – isolés), intéressent les faits récents et retentissent sur la vie quotidienne.  atteinte de la mémoire immédiate et à court terme, la mémoire à long terme s’atténue peu à peu. Plainte mnésique importante mais faible retentissement social.

Atteinte mnésique À repérer ++ attention ! MMS < 24 = MA plainte parfois faible tests : MMS < 24/30 à corréler au niveau intellectuel attention ! MMS < 24 = MA

Épreuve des 5 mots MUSEE Batiment LIMONADE Boisson PASSOIRE Ustensile De Dubois MUSEE Batiment LIMONADE Boisson PASSOIRE Ustensile SAUTERELLE Insecte CAMION Véhicule Rappel libre Rappel indicé Rappel différé INDICE

Test de l’horloge (praxie) Empan Fluence verbale catégorielle : > 15 noms d’animaux en 1 mn alphabétique : > 10 mots commençant par M Test de l’horloge (praxie) Empan 12 1 2 3 4 6 5

Examen somatique complet Évaluation psychométrique Anamnèse Examen somatique complet Évaluation psychométrique Gröber et Buschke rappel libre altéré indiçage peu efficace = déficit d’encodage intrusions atteinte Hippocampe - tests….

Diagnostic Bases du Dg précoce: La qualité de l’interrogatoire et la réceptivité du médecin aux plaintes (mnésiques ou non) du patient et de l’entourage +++ IADL + loisirs et finances / MMS si pas de cause évidente à la perte d’autonomie… et bilan neuro-psycho au moindre doute…  repérer l’atteinte mnésique hippocampique ++ (plainte mnésique, RL , indiçage peu efficace,intrusions et reconnaissance ) et l’atteinte du comportement affectif (apathie, pseudo-dépression) et suivre l’évolution…

Examens Paracliniques Eliminer les autres causes de démence : Biologie NFS calcium, sodium, glycémie, créatinine TSH ± PTH B12, folates Radiologique TDM, IRM cérébrales : atrophie hippocampe, lésions vasculaires scintigraphie d’émission cérébrale (SPECT) Hypodébit pariétal, bipariéto-temporal EEG

Atrophie temporale interne

Alzheimer : phase d’état Syndrome démentiel : désorganisation complète de la mémoire avec plainte subjective moindre que retentissement socio-professionnel.  perte progressive de l’autonomie et maintien à domicile difficile Troubles de la mémoire majeurs (fait récent et ancien) Désorientation temporospatiale Syndrome apraxo-aphaso-agnosique

Alzheimer : phase d’état Troubles du jugement, du raisonnement Troubles du comportement : Apathie et indifférence, Accès de colère, agitation, agressivité, déambulation, Troubles des conduites sexuelles et alimentaires, Bouffées confusionnelles ou délirantes (délire de préjudice, de persécution, hallucinations Accès de dépression et angoisse Troubles neurologiques plus tardifs : Crises d’épilepsie, myoclonies, altération état général. Durée 3 à 6 ans

Alzheimer : phase terminale Placement en institution : Démence majeure, Communication impossible, Autonomie nulle 8 à 10 ans après les premiers symptômes

Déclin progressif Opposition Incontinence   Déclin progressif   léger Modéré Sévère Terminal Opposition Incontinence Troubles mémoire Difficultés alimentation Désorientation spatiale Troubles marche Aphasie Apraxie Mutisme Confusion Dysphagie Agitation Infections Insomnie   Temps Hurley AC and Volicer L, JAMA 2002;288(18):2324-2331  

Diagnostic Différentiel Ce qui n’est pas une démence: .troubles mnésiques // vieillissement .MCI .dépression .confusion mentale .retard mental ou carence d’instruction Ce qui est une autre démence: .démences infectieuses: SYPHILLIS maladie de WIPPLE, SIDA, LEMP, LYME Syphillis: méningoencéphalite chronique(PG): sd démentiel (mémoire et jugement)+tr.comportement,de la personnalité, de l’affectivité +/- délire mégalomaniaque;signes moteurs+++:amimie,tremblement d’attitude,de la région labio-linguale,dysarthrie,signe d’ARGYLL-ROBERTSON(maintien du r.pupillaire d’accomodation et disparition du r.photomoteur/sérologies sang et LCR(lymphocytose,hyperprotéinorachie,synthèse intrathécale d’IG,normoglycorachie)/pénicilline wIPPLE:inf.à tropheryma wippleli;tr.digestifs + PR séronégative…démence insidieuse,somnolence,myoclonies ,convulsions,myorythmies oculofaciales;lésions multifocales de la sub blanche++hypothalamus et temporale int Hypointense en T1 et hyperintense en T2/DG fibro+biopsie,PL recherche de macrophage PAS+ et de TW par PCR/ttt:cyclines ou macrolides ou bactrim ou RMP ou chlor ou ceft LEMP:papovavirusJC/immunosup/atteinte pariéto-occipitale DG diff. Forme post de MA

démences neuro-chirurgicales: tumeurs bénignes d’évolution lente (méningiome fronto-basal ou de la petite aile du sphénoide, tumeur du III ventricule) , HSD,…

Diagnostic différentiel Autres démences dégénératives: la MA ne représente pas plus de la moitié des démences! la clinique ne suffit jamais à un Dg de certitude++ enjeu thérapeutique++ 1/MCLD ou DCL Hallucinations visuelles, syndrome extra pyramidal 2/DFT (PICK, DFT sans spécificité histologique, DF+SLA) Debut entre 50 et 60 ans, l’atrophie predomine au niveau des regions frontales, ave une semiologie frontale predominante: trouble du comportement,

3/DCB Apraxie de la main 4/choree de Hintington 5/démences vasculaires Installation par a coups, syndrome pseudobulbaire , evolution fluctuante 7/MCJ: encephalopathie spongiforme associant un syndrome dementiel avec des signes neurologiques divers: exrtrapyramidal, cerebelleux

Intérêt à un diagnostic précoce « permettrait » de retarder l’évolution  autonomie, AVQ + longtemps conservées meilleure « efficacité » thérapeutique meilleure prise en charge FDR (vasculaire) meilleure anticipation protection juridique prévention des risques

Traitement Pas de médicaments qui guérissent mais qui ralentissent l’évolution de la maladie (Inhibiteurs de l'acétylcholinestérase) Traitement non médicamenteux Traitements symptomatiques Ils modifient de manière non spécifique le comportement du malade sans s'attaquer à la maladie elle-même. Des psychotropes sont employés pour diminuer l'angoisse, l'agressivité ou les états d'agitation des patients. Les anticholinergiques, les neuroleptiques et les benzodiazépines à demi-vie longue sont à éviter en raison de leurs effets secondaires chez ces patients très fragiles.

Traitement de la maladie Médicaments : Gériatres, neurologues, psychiatres inhibiteurs Acétyl-cholinestérase : AMM : MA légère à modérée (10 < MMS <24) Aricept® (donezepil) 1998 5-10 mg x1/j Exelon® (rivastigmine) 1998 6-12 mg/j + inhibiteur butyryl-cholinestérase Réminyl® (galantamine) 2001 8-24 mg/j, antiglutamatergique : Ebixa® (mémantine) AMM : MA modérée à sévère (4 < MMS < 14) évaluation / 6 à 12 mois

Agissent sur l’ensemble des symptômes de la maladie : cognition, autonomie et comportement Bénifice montré sur: Le déficit cognétif global (Adas cog) Trouble du comportement et psychologique Maintient de autonomie (ADL) Charge des aidants (temps aide quotidienne) Impression globale de changement (CIBIC)

Traitement symptomatique Du syndrome dépressif Épisodes délirants, agressivité Angoisse (anxyolitiques) Agitation (neuroleptiques) Troubles du sommeil (inversion du rythme veille-sommeil)

Perspectives d’Avenir... Nouvel essai vaccination immunisation passive Thérapeutique anti-amyloïde inhibiteurs béta- et gamma-sécrétase Stimulateur α sécrétase Alzhemed (inhibe agrégation plaques amyloïdes)

Ces tttt vont agir sur ces differents site de la chaine amyloide Soit sur la forla mation de la proteine Abeta , sur son agrégation pour eviter la formation de plaque , en augmentant clearence de abeta ou en agissant sur la proteine tau

Situation des aidants . 75% MA à domicile: -épuisement des aidants ++ -manque de temps personnel, charge émotionnelle, stress et perte de qualité de vie, pb financiers…  pb de santé ++, dépression (75%), fatigue et insomnie (50%)‏  surmortalité -souffrance des descendants -sentiment d’incompréhension et d’abandon >>>> Améliorer la prise en charge +++ Dans les pays occidentaux, la famille a des ressources limitées en temps pour offrir à la personne malade le soutien dont elle a besoin de façon de plus en plus continue au fur et à mesure de l'évolution de la maladie. Pourtant, dans 70 % des cas, c'est la famille qui prend en charge la personne malade et lui permet de rester à domicile.

MERCI POUR VOTRE ATTENTION