Préqualification des Médicaments OMS Isabel Ortega Diego Équipe de Préqualification (PQT) Réglementation des Médicaments et autres Technologies Sanitaires (RHT) Médicaments essentiels et Produits de la Santé Organisation Mondiale de la Santé Genève-Suisse

PLAN 1. Historique 2. Objectifs 3. PQ médicaments Quels produits Procédure Évaluations Inspections Standards utilisés Liste des médicaments préqualifiés par l'OMS Maintien du statut de produit PQ Transparence

PLAN (suite) 4. PQ des laboratoires de contrôle de la qualité 5. Enquêtes de qualité 6. Renforcement des capacités 7. Collaboration avec les Autorités Nationales de Réglementation 8. Défis 9. Infos pratiques et site web

1. Historique Programme des Nations Unies depuis 2001 (en partenariat avec UNICEF, ONUSIDA, UNFPA et le soutien de la Banque Mondiale). Plan d'action pour élargir l'accès aux médicaments essentiels prioritaires dans les catégories suivantes: VIH / SIDA Tuberculose Paludisme Médicaments de la santé génésique (RH) (hormones) depuis 2006 Antiviraux contre la grippe depuis 2007 Diarrhée aigüe depuis 2008 Maladies tropicales négligées (NTD) depuis 2011 Programme visant à assurer la qualité, l'efficacité et la sécurité de ces médicaments lorsque les fonds internationaux (Fonds Mondial, UNITAID) sont utilisés pour leur approvisionnement.

2. Objectifs Proposer une liste de produits préqualifiés dont la qualité et l'efficacité ont été évaluées, inspectées et contrôlées selon les standards internationaux. Vérifier que le "statut" de produit préqualifié est maintenu (suivis, contrôles, évaluation des modifications/ variations et inspections régulières). Proposer une liste de laboratoires de contrôle de la qualité préqualifiés pour faciliter le contrôle des médicaments préqualifiés. Aider les autorités de réglementation nationales à développer leurs potentiels en évaluation, inspection et contrôle. Aider à développer les capacités locales en proposant une assistance technique (fabricants, centres de recherche clinique et laboratoires CQ). Faciliter/accélérer l'enregistrement des produits préqualifiés.

Autorités Réglementation Laboratoires contrôle qualité 2. Objectifs Autorités Réglementation Laboratoires contrôle qualité Fabricants Qualité Bioequivalence BPF, BPC,BPL Évaluation Inspection Contrôle Médicaments de qualité, efficacité et sécurité garanties

3. PQ médicaments: quels produits? Listés dans le site web selon les guides de traitement de l'OMS : "invitations à l'expression d'intérêt" (révisées régulièrement).

3. PQ médicaments: quels produits? Préqualification de médicaments Produits génériques (multisource): dossier complet requis (parties qualité substance active/produit fini + bioéquivalence) et inspection. Produits innovateurs ou génériques approuvés par une autorité de réglementation stricte: procédure abrégée, reconnaissance de l'avis des agences réglementaires bien établies (ICH et pays associés). Produits génériques acceptés dans le cadre des initiatives telles que US PEPFAR (n=95), Régime Canadien d'accès aux médicaments (n=1) et UE Article 58 (n=3): ajoutés à la liste des produits PQ (catégorie spéciale). Préqualification de substances actives (APIs) Depuis Octobre 2010 (56 substances actives préqualifiées). Mêmes catégories thérapeutiques Associées ou non à un médicament (produit fini).

3. PQ médicaments: comment ça marche? Expression d'intérêt DEMANDEUR Dossier du produit Dossier du site Évaluation Inspections Réponse aux questions Mesures correctives Avis favorable Conformité Préqualification Inscription sur la liste Maintien du "statut" du produit préqualifié

Recherches Liste de médicaments préqualifiés

+ 3. PQ médicaments: comment ça marche? Substances actives préqualifiées: Liste publiée sur le site web Document de confirmation (pour les fabricants)-CPQ +

3. PQ médicaments: comment ça marche? Liste de substances actives préqualifiées Num. de réference OMS DCI Nom du demandeur Sites de fabrication Num. de version du DMF (APIMF) Num de version des spécifications Conditionnement primaire et secondaire Date de retest acceptée Conditions spécifiques de stockage Date de préqualification Date de délivrance du document de confirmation Destinée aux agences ONU, autorités de réglementation, fabricants PF, public

3. PQ médicaments: comment ça marche? Document de confirmation de substance active PQ (CPQ) DCI Nom du fabricant Num. de réference de l'OMS Num. de version des spécifications Date de retest acceptée Conditions spécifiques de stockage Copie des spécifications Copie de la méthode utilisée pour le dosage et les impuretés Destiné aux agences ONU, autorités de réglementation et fabricants de PF

3. PQ médicaments: évaluations Évaluation des dossiers faite à Copenhague: substance active, produit fini (développement pharmaceutique, procédé de fabrication, spécifications, stabilité), étiquettage et bioéquivalence Une semaine d'évaluation tous les 2 mois, 20 à 30 évaluateurs des agences réglementaires des pays UE, Canada, pays Africains, Chine…Chaque partie du dossier est étudiée par 2 évaluateurs Un rapport d'évaluation rédigé pour chaque partie Questions communiquées aux fabricants par messagerie et courrier

3. PQ médicaments: inspections Inspections des sites de fabrication de - Produits finis - Substances actives (fabricants sélectionnés sauf pour CPQ où BPF vérifiées systématiquement) - Centres de recherche cliniques pour études de bioéquivalence (centres sélectionnés) Équipe d'inspecteurs composée de - Inspecteur qualifié représentant l'OMS - Inspecteur d'une Autorité bien établie (ex. Pays membres du PICs) - Inspecteur observateur de l'autorité du pays où est situé le site de fabrication + Inspecteur observateur d'une autre Autorité pour développer leur compétences

3. PQ médicaments: inspections Nombre d'inspections effectuées depuis 2005

3. PQ médicaments: standards utilisés Les standards de l'OMS sont appliqués tels que définis dans les lignes directrices de l'OMS et de la Pharmacopée Internationale. S'il n'y a pas de ligne directrice qui existe pour traiter un sujet en particulier, les lignes directrices ICH ou celles d'agences réglementaires exigeantes (c'est-à-dire qui participent au processus ICH) sont utilisées: EMA, FDA… Pharmacopées: Ph.Eur., BP, USP et JP

3. PQ médicaments: préqualifiés 2007-2013 Classés par catégorie thérapeutique

3. PQ médicaments: produits préqualifiés en 2013 Statistiques du 31 Decembre 2013 371 médicaments PQ OMS 472 médicaments listés au total (incluant ceux acceptés par USFDA, EMA et Canada) Pays des demandeurs de ces produits: Belgique (6); Canada (16), Chine (11); France (16); Allemagne (8); Grèce (6); Hongrie (1); Islande (2); Inde (222); Japon (1), Kenya (1); Corée du Sud (1); Lettonie (1); Hollande (8); Pakistan (1); Roumanie (7); Russie (1), Afrique du Sud (9); Espagne (7); Suisse (17); Royaume Uni (31); USA (3); Zimbabwe (2). Pays où ces produits sont fabriqués: Australie; Belgique; Canada; Chine; Finlande; France; Allemanghe; Hongrie; Inde; Italie; Corée; Lettonie; Maroc; Hollande; Pakistan; Roumanie, Russie, Afrique du Sud; Espagne; Suisse; Ouganda; Royaume Uni, USA; Zimbabwe.

4. PQ médicaments: maintien de leur statut Plusieurs composantes: Évaluation des modifications / variations: gestion et évaluation internes, faites entre chaque session à Genève. Analyse et contrôle des échantillons prélevés soit sur les sites soit sur le marché, examen des non conformités. Enquête sur les plaintes lorsque communiquées à l'OMS. Ré-qualification: ré-évaluation des dossiers (au moins tous les 5 ans) et ré-inspection des sites de fabrication (au moins tous les 3 ans).

4. PQ médicaments: transparence L'OMS publie les informations recueillies et les résultats obtenus au cours des évaluations et des inspections sur le site web et dans des rapports sous réserve des obligations de confidentialité. Les rapports publiques d'évaluation et d'inspection "WHO Public assessment" et "WHO Inspection Report" (respectivement WHOPAR et WHOPIR) décrivent les résultats positifs. Notice of Concern (NOC) et Notice of Suspension (NOS) sont des lettres reflétant les domaines où les non-conformités observées exigent des actions et des mesures correctrices "urgentes" de la part des fabricants et des centres de recherche clinique.

4. PQ médicaments: transparence Statut des produits en cours d'évaluation:

5. PQ laboratoires contrôle qualité Laboratoires publiques ou privés Évaluation du dossier d'information sur le laboratoire. Si le dossier est approuvé, inspection pour vérifier qu'il applique des procédures suffisament rigoureuses pour contrôler la qualité des médicaments. Ces laboratoires sont essentiels pour contrôler en permanence la qualité des produits préqualifiés et des médicaments sur le marché. Liste des laboratoires et des tests approuvés publiée sur le site web.

5. PQ laboratoires contrôle qualité Laboratoires préqualifiés / intéressés (Mars 2014)

Laboratoires préqualifiés (Mars 2014) 5. PQ laboratoires contrôle qualité Laboratoires préqualifiés (Mars 2014) South Africa, RIIP+CENQAM (2005) Algeria, LNCPP (2005) South Africa, Adcock Ingram (2007) Morocco, LNCM (2008) Kenya, NQCL (2008) India, Vimta Labs (2008) France, CHMP (2008) Vietnam, NIDQC (2008) Kenya, MEDS (2009) Singapore, TÜV (2009) Canada, K.A.B.S. Laboratories (2010) Ukraine, CLQCM (2010) Ukraine, LPA (2010) Peru, CNCC (2010) Uruguay, CCCM (2010) Bolivia, CONCAMYT (2010) Tanzania, TFDA (2011) India, SGS (2011) Belgium, SGS (2011) Netherlands, Proxy (2011) Portugal, INFARMED (2011) Brazil, FUNED (2011) Russia-Moscow, FSBI (2012) Belarus, RCAL (2012) Thailand, BDN (2012) China, NIFDC (2012) Portugal, Laboratorios Basi (2013) Mexico, CCAYAC (2013) India, Stabicon (2013) Pakistan, Getz Pharma, (2014) Russia-Rostov on Don, FSBI (2014) Brazil, INCQS (2014)

5. PQ Laboratoires de contrôle qualité Laboratoires dans la procédure (Mars 2014) African region Region of Americas South East Asia European Eastern mediterranean Western pacific

6. Enquêtes OMS sur la qualité des médicaments L'OMS évalue la qualité de certains médicaments (préqualifiés par l'OMS ou pas). Les échantillons sont obtenus par le personnel des autorités de réglementation nationales et testés (si possible) dans des laboratoires de contrôle qualité préqualifiés. Les résultats sont discutés avec les autorités avant leur publication. 3 études publiées (http://apps.who.int/prequal): Antituberculeux (2011) Antipaludéens (2011) Antirétroviraux (2007) La PQ a un impact positif sur la qualité!

7. Renforcement des capacités

7. Renforcement des capacités FORMATIONS Plus de 120 formations au total organisées ou co-organisées

7. Renforcement des capacités FORMATIONS Plus de 1900 participants …

7. Renforcement des capacités ASSISTANCE TECHNIQUE Plus de 140 missions d'assistance technique ont été organisées: Séparée des évaluations et des inspections. Réservée à certains fabricants, centres de recherche clinique et laboratoires CQ qui veulent participer à la PQ, dans pays en développement. Pour aider à développer les capacités locales (préparation des dossiers et respect des bonnes pratiques de fabrication/cliniques/laboratoire).

7. Renforcement des capacités Compagnies: Communication gratuite des informations techniques aux compagnies pharmaceutiques suite aux évaluations des dossiers et aux inspections, qui aide les fabricants et les centres de recherche clinique à améliorer la qualité de leurs produits et de leurs études cliniques. Autorités Nationales de réglementation (ANRs): Postes soumis à rotation de 3 mois sur Genève afin d'évaluer les dossiers selon les standards de l'OMS. Depuis novembre 2006, experts du Zimbabwe (3), Ouganda (3), Tanzanie (2), Ghana (2), Ethiopie (2), Kenya (2), Ukraine (1), Zambie (1), Botswana (2), China (1), South Africa (1) et RD Congo (1). Actuellement première rotation pour inspection (Chine). Prise de contact des experts des pays en voie de developpement avec d'autres experts venant des pays ICH et /ou PICs favorisant l'échange d'expertise. Stimuler la coopération entre les Autorités nationales réglementaires des pays cible et la Préqualification suite à l'implication de leurs experts dans les activités du programme.

8. Collaboration avec les Autorités Nationales de Réglementation (ANRs) Pour faciliter l'enregistrement de médicaments préqualifiés (la préqualification d'un produit ne se substitue pas à l'obtention d'une autorisation de mise sur le marché qui seule peut être accordée par une ANR) Plusieurs activités: I- Évaluations conjointes avec la Communauté Africaine de l'Est (EAC) II- Procédure collaborative pour l'enregistrement acceleré des médicaments préqualifiés dans les pays

8. Collaboration avec les ANRs Communauté Africaine de l'Est (EAC) dans le cadre de l'initiative African Medicines Registration Harmonization Initiative (AMRH)- phase pilote. Évaluations et inspections conjointes. Des dossiers sont homologués par plusieurs pays africains (Kenya, Tanzanie, incl Zanzibar, Ouganda, Rwanda and Burundi) en même temps que par l'OMS. En 2010 deux médicaments ont été préqualifiés et enregistrés dans trois pays (Kenya, Tanzanie et Ouganda). Le temps d'enregistrement dans les pays a été réduit de 50%. De nouvelles évaluations conjointes ont commencé en Juillet 2013.

8. Collaboration avec les ANRs Procédure collaborative pour l'enregistrement acceleré des médicaments préqualifiés dans les pays (Juin 2012) L'OMS partage les rapports d'évaluation et d'inspection avec les ANRs participantes de manière confidentielle et gratuite, et avec l'accord du demandeur. L'autorité est libre de ne pas approuver l'enregistrement d'un produit préqualifié, mais s'engage à prendre sa décision dans les 90 jours qui suivent le partage d'informations. Avantages pour ANRs, fabricants et agences d'approvisionnement Africa Botswana Ghana Éthiopie Kenya Madagascar Mozambique Namibie Nigeria Tanzanie Ouganda Zambie Zanzibar Zimbabwe Europe/Asie Géorgie Kirghizistan Ukraine 16 ANRs ont déjà participé…

8. Collaboration avec les ANRs Le temps d'enregistrement a été réduit d'une manière significative Enregistrement de 12 médicaments PQ dans 7 pays d'Afrique suite à 16 partages d'information. 4 demandeurs impliqués et tous des produits fabriqués en Inde. Liste des pays et produits sur site web

Zazibona – ‘Se projeter dans l'avenir’ (langue ‘nyanja' Zambie) 8. Collaboration avec les ANRs Zazibona – ‘Se projeter dans l'avenir’ (langue ‘nyanja' Zambie) Procédure collaborative pour l'enregistrement de médicaments (phase pilote) dans le cadre de la Communauté de développement d'Afrique australe (SADC)-Phase pilote Projet de cooperation des ARNs de 4 pays: Zambie, Zimbabwe, Botswana and Namibie Partage des rapports d'évaluation (et d'inspection) pour des produits genériques (PQ ou non-PQ) en attente d'enregistrement dans au moins 2 pays Pour accélérer l'enregistrement et l'accès aux médicaments aux médicaments de qualité, sécurité et efficacité acceptables dans ces pays. SADC (Southern Africa Development Community), 14 members. Meet 4 times a year for joint assessments of common pending medicines (PQ or not) in at least 2 countries. Each country does a 1st review and the other ones a 2nd review. Rapporteur and co-rapporteur. Microbiological training, Nov 2011, Jordan

7. Défis Fonds: Financé par des donneurs (UNITAID et Bill and Melinda Gates Foundation) Des taxes symboliques sont maintenant appliquées (PQ de médicaments et modifications majeures; PQ de susbstances actives)- Qualité des soumissions: La plupart des demandeurs proviennent de pays non ICH et parfois sont peu expérimentés et il faut: Multiples échanges d'information pour les évaluations et les inspections. Assistance technique Absence de demandes pour certains médicaments (RH, NTD…)

8. Infos pratiques et site web Listes de PQ Procédures & guidelines Statut, WHOPARs PQ de SA Inspections, WHOPIRS Collaboration Laboratoires CQ Enquêtes qualité Formations, ateliers, réunions… www.who.int/prequal

8. Infos pratiques et site web Lors de l' achat des produits prequalifiés, il faut s'assurer que: 1- L'édition la plus actuelle de la liste est utilisée. 2- Le fabricant fournira le même produit qui a été préqualifié en ce qui concerne tous les détails du dossier (specifications, susbtance active, formulation, procédé de fabrication…) tels qu'ils ont été évalués par l'OMS. 3- Le produit PQ fourni sera fabriqué dans le même site qui apparaît dans la liste des produits préqualifiés. L'OMS recommande que les agences d'approvisionnement signent un accord ou un contrat incluant ces points avec les fabricants. Elles peuvent aussi envoyer à l'OMS (par email ou fax) les données suivantes concernant les produits achetés: produit, numéro de produit de la liste, quantité acquérie et numéro de lot, pour des suivis postérieurs.

Je vous remercie de votre attention! Remerciements à mes collègues pour leur contribution à cette présentation!

Vous pouvez nous contacter: QUESTIONS? Vous pouvez nous contacter: prequal@who.int ortegai@who.int