PROWESS PROWESS-SHOCK La protéine C activée (PCA) a des propriétés anticoagulante, profibrinolytique et anti-inflammatoire  bon candidat pour le traitement adjuvant du sepsis sévère Un traitement par la PCA était associé à une diminution de la mortalité des patients en sepsis sévère/choc septique (étude PROWESS, 2001) D’emblée se sont développés des débats passionnés et des controverses autour de ce traitement innovant mais coûteux L’AMM n’a été octroyée que pour le traitement des patients les plus gravement atteints (sepsis sévère + 2 défaillances d’organes) PROWESS-SHOCK Nouvel essai exigé par l’Agence européenne du médicament chez les patients les plus gravement atteints Essai multicentrique, randomisé en double aveugle, où des patients présentant un choc septique recevaient pendant 96 heures soit de la PCA, soit un placebo Critère de jugement principal : mortalité à J28 Ranieri VM et al. N Engl J Med 2012;366:2055-64. La Lettre de l’Infectiologue

Nombre de patients Placebo 845 703 656 622 593 579 569 563 557 553 PCA 851 701 645 616 596 584 576 567 561 555 Placebo PCA Conclusion : pas de différence de mortalité à J28 et J90 entre les 2 groupes de l’essai PROWESS-SHOCK Ranieri VM et al. N Engl J Med 2012;366:2055-64. La Lettre de l’Infectiologue

Résultats* PCA Placebo Risque relatif (IC95) p Décès – n./n. total (%) À J28 223/846 (26,4) 202/834 (24,2) 1,09 (0,92-1,28) 0,31 À J90 287/842 (34,1) 269/822 (32,7) 1,04 (0,90-1,19) 0,56 Modification du SOFA entre J0 et J7** Défaillance cardiovasculaire –2,6 ± 1,72 –2,69 ± 1,70 0,44 Défaillance respiratoire –0,71 ± 1,23 –0,70 ± 1,19 0,84 Défaillance rénale –0,64 ± 1,34 0,99 Défaillance hématologique –0,03 ± 1,18 –0,04 ± 1,15 0,92 Défaillance hépatique –0,03 ± 0,96 –0,03 ± 0,91 0,63 Au moins 1 effet indésirable grave à J28 - n./n. total (%) 119/833 (14,3) 96/833 (11,5) 1,23 (0,96-1,59) 0,11 Au moins 1 événement hémorragique durant le traitement - n./n. total (%) Non grave 72/833 (8,6) 40/833 (4,8) 1,80 (1,23-2,61) 0,002 Grave 10/833 (1,2) 8/833 (1,0) 1,25 (0,49-3,15) 0,81 Tout événement hémorragique cérébral à J28 - n./n. total (%) 3/833 (0,4) 1,00 (0,20-4,90) 1,00 * Les valeurs sont exprimées sous forme de moyennes ± écart-type. ** Les scores SOFA de chaque défaillance d’organe augmentent de 0 à 4 avec la sévérité de la défaillance. Les valeurs de p ont été calculées en utilisant le test de Wilcoxon. Ranieri VM et al. N Engl J Med 2012;366:2055-64. La Lettre de l’Infectiologue

Conclusion Dans cette étude de haut niveau méthodologique, la PCA ne permet pas de réduire la mortalité à J28 et à J90 au cours du choc septique En conséquence et compte tenu de la controverse qui dure depuis 10 ans, la firme a retiré le produit du marché mondial Plus généralement, la fin tragique de cette “saga de la PCA” n’encourage pas les laboratoires pharmaceutiques à investir dans la recherche de traitements innovants du sepsis sévère La diminution de la mortalité du choc septique passera plus par une amélioration soutenue de la prise en charge globale que par une molécule “miracle” (magic bullet) Ranieri VM et al. N Engl J Med 2012;366:2055-64. La Lettre de l’Infectiologue