Le carbone 12 au profit de l’hadronthérapie Rencontres Jeunes Chercheurs, Annecy, 2010 Le carbone 12 au profit de l’hadronthérapie Didier JULIANI Directeur : Christian FINCK Co-encadrant: Marc ROUSSEAU

Choix du carbone 12 Expériences passées Expériences à venir

Le cancer Le cancer correspond à la multiplication anarchique de certaines cellules de l’organisme. En outre, ces cellules sont capables : D’envahir le tissu normal avoisinant en le détruisant, Puis de migrer à distance pour former des métastases. GSI: centre de recherche en physique nucléaire en Allemagne 1

Traitements Localiser les cellules tumorales, puis les éliminer ou les tuer avec 3 armes thérapeutiques complémentaires: Chirurgie Chimiothérapie (médicaments) Radiothérapie (rayonnements ionisants) Le plus souvent, ces traitements sont combinés entre eux 2

Historique La radiothérapie: une spécialité médicale qui existe depuis plus d’un siècle … 1895: Découverte des rayons X par Wilhelm Conrad RONTGEN 1896: Découverte de la radioactivité par Henri BECQUEREL 3

Objectif biologique La radiothérapie: une spécialité médicale qui existe depuis plus d’un siècle … On cherche à détruire les cellules tumorales en cassant leur ADN par rayonnements ionisants. Lorsqu’ils traversent les tissus biologiques, les rayonnements ionisants subissent de nombreuses collisions atomiques. Chaque collision correspond à un dépôt d’énergie, qui produit un effet biologique en particulier en réalisant des cassures de l’ADN. L’effet des rayonnements sur les cellules tumorales est généralement plus important que sur les cellules normales. L’ADN est la molécule la plus radiosensible de la cellule 4

Dépôt d’énergie et dose • La destruction des cellules dépend la quantité, de l’énergie et de la nature du rayonnement, ainsi que de la sensibilité au rayonnement de chacun des tissus. • La quantité d’énergie déposée par le faisceau par unité de masse de tissus s’appelle la dose. • Il importe que la majeure partie de cette dose soit déposée dans le volume de la tumeur. Variation rapide de la survie : connaître précisément la dose déposée 5

Dose biologique Dose biologique = RBE x D Dose biologique = dose équivalent photon RBE = efficacité biologique relative OER = rapport d’amélioration pour quantifier l’effet de l’oxygène: diminution O2 ds le milieu => moins de radicaux libres créés => moins de dégâts indirects Tumeur peuvent avoir une mauvaise irrigation sanguine =>radiorésistance aux rayonnements Plus OER augmente, moins irradiation efficace. OER = rapport des doses à délivrer en absence et présence d’oxygène pour observer les mêmes effets biologiques Dose biologique = RBE x D Taux de survie dépendant du taux d’oxygène dans la cellule => Oxygen Enhancement Ratio 6

Radiothérapie par les rayons X Utilisée chez 50 à 60% des patients cancéreux, elle est basée sur l’utilisation des photons 1950 : Cobalt 1980-2009 : accélérateurs linéaires RX 7

Une alternative aux rayons X Les ions carbone comme les protons, s’arrêtent juste derrière la tumeur, mais sont aussi plus efficaces sur la tumeur 8

Exemple de traitement 9

Interêt physique des ions carbone Pourquoi ces rayonnements sont-ils différents ? 10

Interactions ion-matière 3 modes d’intéraction pour les ions dans la matière: Collision avec les électrons de la cible Collision nucléaire élastique Collision nucléaire inélastique Les deux premiers mécanismes sont responsables de la perte d’énergie et de la déflexion des ions dans la matière Le dernier mécanisme est responsable de la fragmentation des ions 11

Collisions Coulombiennes Transfert d’énergie des ions chargés de grande énergie aux électrons du milieu =>Excitation du milieu si changement de couche électronique =>Ionisation si énergie assez grande pour l’arracher de son atome Emax = 1/500e de l’énergie par nucléon du projectile 12

Perte d’énergie électronique Pouvoir d’arrêt : Formule de Bethe-Bloch (Fano 1963): transfert d’énergie  lorsque vitesse projectile  perte d’énergie spécifique  lorsque charge Zp projectile  (vitesse constante) perte d’énergie spécifique  lorsque densité matériau  Formule pour hautes énergies du proton au néon Basses énergie: charge effective :processus d’ionisation et recombinaison avec les électrons cibles si vitesse ion = vitesse des électron sur leur orbital Gamma et beta (0,6-0,7): facteurs de lorentz Re=alpha/me alpha = 1/137 = cte structure fine I= energie moyenne d’ionisation caractéristique du milieu Delta: terme correction de l’influence de la densité du milieu à haute énergie C terme de correction de l’effet d’écrantage des électrons du noyau cible à basse énergie 13

Courbe de Bragg Courbe de Bragg: évolution de la perte d’énergie spécifique en fonction de la profondeur atteinte dans le matériau Valeur d’entrée qui dépend principalement de la charge du projectile Caractère neutre des photons: atténuation expo en fct de l’épaisseur (probabilité de perte d’énergie) Caractère chargé des ions: connaissance précise de la localisation du dépôt max d’énergie (fin de parcours) 14

Collisions élastiques noyau-noyau Dispersion angulaire régie par la répulsion coulombienne, dépendant de la charge des noyaux et du paramètre d’impact Angle de diffusion  lorsque paramètre d’impact  Les collisions centrales sont les moins probables (section efficace géométrique) Dispersion angulaire  lorsque charge cible  Paramètre d’impact nul: projectile rétrodiffusé 15

Dispersion angulaire Dispersion angulaire dans l’eau pour différents ions (code SRIM). 16

Pouvoir d’arrêt nucléaire Perte d’énergie par collisions élastiques entre le projectile et les noyaux atomiques de la cible Dépend: Du nombre d’atomes cible par unité de volume De l’énergie cinétique du projectile De la section efficace différentielle en énergie de diffusion élastique 17

Collisions inélastiques - Fragmentation Energie cinétique du projectile suffisante pour franchir la barrière coulombienne du noyau cible Zone dite « participante » : interaction des nucléons de chaque noyau => Changement de nature du projectile et de la cible (fragmentation partielle) => émission de particules plus légères Zone participante: échange de nucléons, d’énergie 18

Consommation du projectile Section efficace de fragmentation du carbone 12 dépend du libre parcours moyen du matériau et de sa concentration 19

Conséquence de la consommation L’énergie déposée au pic de Bragg diminue avec l’augmentation de l’énergie incidente. Ceci est directement lié à la consommation du projectile 20

Influence de la fragmentation La diminution de l’énergie déposée le long du parcours avant et au niveau du pic de bragg est due à la consommation des ions primaires De plus, la dispersion angulaire des fragments , gouvernée par la cinématique de réaction contribue à agrandir la dispersion du faisceau primaire Dans le cas des particules chargées lourdes, le TEL peut être assimilé, en première approximation, au pouvoir d’arrêt. 21

Choix du carbone 12 comme projectile Bon compromis entre les effets bénéfiques suivants: Balistique précise Dépôt d’énergie maximum en profondeur RBE entre 1,5 et 3 selon la tumeur OER faible Rapport entre le dépôt d’énergie à l’entrée et le dépôt au pic de Bragg faible et les inconvénients: Consommation des ions primaires conduisant à un dépôt d’énergie au-delà du pic de Bragg Dispersion angulaire Dégradation du faisceau Choix non définitif: études cliniques sur l’hélium et l’oxygène par exemple 22

Expérience GANIL 2008 Traitement Pour la hadronthérapie Motivations: Manque de données dans les réactions nucléaires 12C dans le domaine de la hadronthérapie pour les “basses” énergies (80-200MeV) Les codes de simulation ne reproduisent pas la dose déposée avec une bonne précision Objectifs: Simuler correctement la dose déposée par des ions 12C dans des tissus humains à 2,5% près (ETOILE 2014) Base de données de sections efficaces doublement différentielles mesurées pour le calcul des doses Contraindre les modèles nucléaires pour le 12C Traitement Pour la hadronthérapie ~1 mm sur la localisation de la dose ±2,5% sur la dose Erreurs sur la dose “physique” : ~10% sur les effets biologiques : ~30% 23

Dispositif expérimental Démons Moniteurs faisceau Faisceau : 12C@95 MeV/u Intensité : 104 to 108 pps Téléscopes particules chargées Chambre réaction ECLAN Thèse de B. Braunn, Caen, 2010 PMMA: Polyméthacrylate de méthyle : équivalent tissu humain Pic de Bragg à 2cm Demon: remplis de NE213, liquide organique scintillant, composé d’une mole de carbone pour 1,213 mole d’hydrogène Un neutron entrant dans le module peut interagir de diff facons: élastiquement ou inélastiquement sur les noyaux de carbone ou d’hydrogène. Mise en mvt d’une particule chargée qui dépose son énergie en excitant les molécules de NE213 qui produisent de la lumière (en se désexcitant) convertie en électrons par une photocathode. La contribution en dose causée par les neutrons secondaires en radiothérapie par ions carbones , estimée sur la base du rendement de production de neutrons mesuré, est de l’ordre de 1% de la dose de traitement et est bien plus faible que la dose causée par les fragments secondaires chargés. Cibles épaisses de PMMA (C5H8O2) de 0.5 à 4cm d’épaisseur 5 télescopes particules chargées : 4Si/Si/CsI + 1 Si/Si/BGO (0° à 70°) 4 DEMON: détecteurs de neutrons (18° à 70°) Monitorage faisceau: feuille argent + Si(Li) & Ge 24

Comparaison avec Geant4 Thèse de B. Braunn, Caen, 2010 QMD: dynamique moléculaire quantique 3 voies d’entrées: 2 utilisant BIC(recommandé) et un utilisant QMD => GEANT4 (G4LightIonReaction) ne reproduit pas les distributions en énergie 25

Expériences futures E600: 12C à 95MeV/nucléon sur cible mince PMMA, avril 2011 Equivalent tissus humains PMMA (C5H8O2) : 0,5 mg/cm2 5 téléscopes similaires à l’expérience de 2008 C + (C, O, CH2, Al …) SPEG: 12C à 95MeV/nucléon sur cible mince PMMA, proposition Mesures à 0º degré E600: téléscopes avec des Csi de 10cm et des Si plus gros ( 1mm et …) Cibles de quelques centraines de microns de largeur Cibles minces: section efficace de réaction, déconvolution entre le transport des ions et les intéractions nucléaires on s’absout dans les codes de la partie transport et on détecte toutes les particules 26

Fragmentation of Ions Relevant for Space and Therapy Motivations de l’expérience FIRST Effets des rayonnements cosmiques sur les humains Fragmentation d’ions lourds Protections dans l’environnement de l’accélérateur Traitement des cancers par ions légers ( Z<9 and E<400MeV/u) =>Hadronthérapie Les modèles physiques dans les différents codes doivent être validés en observant comment ils reproduisent les mesures expérimentales Overall goal for FIRST double differential cross section at 3% accuracy measurements for the following reactions: C-C, C-Au, Fe-C, Fe-Si, O-C La précision du transport Monte Carlo dépend de la disponibilité des sections efficaces doublement différentielles pour les réactions d’ions lourds sur différentes cibles Les codes de transport Monte Carlo (FLUKA, GEANT4…) sont utilisés aussi bien en hadronthérapie qu’en radioprotection 27

Montage FIRST Overall goal for FIRST double differential cross section at 3% accuracy measurements for the following reactions: C-C, C-Au, Fe-C, Fe-Si, O-C Heavy-ion synchrotron SIS facility at GSI (Darmstadt) Large Acceptance DIpole magNet ( ALADIN ) coupled with a multitrack and MUlti-Sampling Time Projection Chamber ( TPC MUSIC ) composed of 3 planes of ionization chambers and 4 planes of Proportional Counters (PC) which enable a good charge identification for Z, respectively, larger and lower than 10, down to protons. But : Mesurer les particules émises de la cible, identification en Z,A Mesurer les sections efficaces différentielles avec une précision de 3% pour les réactions: C-C, O-C 28

Montage FIRST Quelques conditions pour le vertex: M. Winter, in2p3 Strasbourg Angle d’acceptance: protons émis à grand angle Simulations sur la configuration optimale : distance des plans entre eux et par rapport à la cible, nombre de pixels touchés / particul/énergie Si Z/M identique, on a pas d’info. En gros un C d’une ernegie et un He d’une autre peuvent avoir un cluster de même nombre de pixels. Si ça marche pas, alors plus gros silicium + ADC: plus gros ADC Futur: association avec Labr Quelques conditions pour le vertex: Angle d’acceptance le plus grand possible Résolution angulaire de 0.3° ( pour l’hadronthérapie) Temps de lecture << 1ms 29

MIMOSA26 Contribution Strasbourg : Développement des CMOS du télescope “Digitizer” pour la partie CMOS Développement du code d’analyse (tracking + dE/dx) -> mi 2011 Simulation de différentes géométrie pour les besoins de la hadronthérapie -> courant 2011 A completely independent DAQ system ( firmware and readout software ) for the M26 sensor has been developed and used at Rome Tre. Affordable data rate tested at >10 Mbytes/s Data decoding software and cluster reconstruction alghoritm ready The first measurements, in laboratory ( Am241 ) and on beam ( 12C at LNS ), show that the M26 sensor is suited to the FIRST projects needs. TPS_M26_ProximityBoard (housing one M26 chip 50 μm thick and one 120um thick) prototype ready, both sensors working Further measurements are needed to characterize the sensor performances: Carbon and Z<6 ions at higher energies Sensor behaviour with lighter ions Z<6 Cluster size at incident angle from 0° – 40° Mechanical support for FIRST Pixel Vertex detector prototype designed and built. 30

Conclusion et perspectives Expérience E600 (GANIL) : Participation à la préparation et l’installation Participation au traitement des données acquises Collaboration FIRST : Développement d’un télescope (vertex) Collaboration ARCHADE : Développement d’un télescope (ΔE-E) Monitorage faisceau (mesure de l’intensité) ETOILE:Ce centre national, implanté à Lyon, devrait accueillir ses premiers patients en 2015. Il permettra de soigner annuellement 2 000 personnes souffrant d’une tumeur cancéreuse radiorésistante et inopérable 31