EFFETS BIOLOGIQUES DES RAYONNEMENTS IONISANTS Thème VII Agressions physiques

INTRODUCTION

Les rayonnements ionisants (RX ou R  ) largement utilisés en médecine à des fins diagnostiques et thérapeutiques ont des effets de nuisance. L’OBJECTIF DE CE COURS est de: - Connaître ces effets précoces et tardifs sur les cellules, les tissus, les organes ainsi que sur l’organisme humain. - Prévoir les effets des R.I. sur l'embryon afin de conseiller une femme dont la grossesse est méconnue exposée à un rayonnement ionisant. - Préciser les normes de radioprotection afin de réduire au maximum les effets induits par ces rayonnements (personnel, patient et environnement).

RAPPEL

INTERACTION DES RI AVEC LA MATIERE MATIÈRE: VIVANTE OU INERTE IONISATIONS EXCITATIONS RAYONNEMENT Particulaire ( ,  et neutrons) Electromagnétique (X,  ) À l’échelle moléculaire

QUANTIFICATION DES DOSES: Grandeurs Et Unités Dose absorbée L’unité dans le SI est le Joule par Kg ou le Gray (Gy). Dose équivalente H T = D. W R Exposition dQ dm X= Dans le SI, l’exposition s’exprime en Coulomb par Kg (C/Kg) Dose efficace E=  H T. W T L’unité dans le SI de l’équivalent de dose est le Sievert ( Sv )

EFFETS MOLECULAIRES (direct et indirect)

L’ionisation survient au niveau des molécules constituant la cellule telles que: les protéines, les enzymes du cytoplasme, le noyau et le matériel génétique. Effet direct

Sous l’action d’un rayonnement, une molécule M subit une ionisation ou une excitation. L’état excité dure s et le retour à l’état fondamental de la molécule M* se fait: - Soit par émission de photons (de fluorescence) M*  M + h - Soit par rupture d’une liaison covalente de M et scission de la molécule en deux Effet direct

R1° R2° R1-R2 R1 - R2 + IONISATION FORMATION DE RADICAUX LIBRES Cette coupure de liaison covalente (formée par une paire d’e - ) n’est pas une réaction d’ionisation. Lorsque la liaison est rompue, chaque fraction emporte un e -. La fraction emportant un e - libre est appelée radical libre (R°) très instable.

Effet indirect – Radiolyse de l’eau h Peut se faire soit par excitation soit par ionisation H+ HO 0 + H 2 O OH - + H 0 Excitation: H 2 O  H 2 O*  HO 0 + H 0 ( radicaux libres) Ionisation: H 2 O  e- + H 2 O + e-e- H2OH2O + -

Effet indirect – Radiolyse de l’eau En résumé, la radiolyse de l’eau produit: des radicaux libres: HO 0 - H 0 des e - solvatés très réducteurs Ces radicaux libres très réactifs formés vont se recombiner entre eux ou réagir avec d’autres molécules donnant des peroxydes (H 2 O 2, R-O-O-H) très oxydants et très puissants H°+ HO°  H 2 O H 0 +H 0  H 2 HO 0 + HO 0  H 2 O 2

LESIONS AU NIVEAU CELLULAIRE

Rappel Cytoplasme Protéines mitochondries Membrane cytoplasmique Noyau ADN Les effets des RI s’exercent sur les différents constituants mais ne revêtent pas la même importance.

Lésions cytoplasmiques Lésions protéiques Essentiellement dues aux radicaux hydroxylés. Importance réduite, car les protéines lésées sont d’importance réduite. Les mitochondries Rôle dans la réparation cellulaire. Riches en ADN maternel.

Lésions membranaires Phénomène de base: péroxydation des AG (cassures) provoque des altérations des structures membranaires (récepteurs membranaires) phénomène inflammatoire Doses nécessaires↑ ↑ ↑.

Lésions nucléaires L’ADN+++ Cible critique des rayonnements pour: Sa sensibilité Son importance dans la vie cellulaire. Pour un même effet: dose nécessaire 100 fois +faible au niveau du noyau qu’aux membranes.

ADN: Lésions Cassures simples+++ Lésions double brin Altération des bases+++ Dommage des sucres Liaison avec les protéines Pontages ADN-ADN

ADN: REPARATION Eliminer les lésions Reconstituer la structure de l’ADN Reconstitution de l’ADN intégrale viable mais modifié réparation fidèle réparation fautive

EFFETS CHROMOSOMIQUES

délétions échanges interchromosomiques échanges intrachromosomiques Anomalies instables Anomalies stables mutations abortives n’empêchent pas la mitose

CONSEQUENCES CELLULAIRES

Modifications létales de l’ADN mort cellulaire Modifications viables de l’ADN mutations cancérisations La gravité des lésions varie selon la dose reçue par la ¢ et la nature de la ¢ irradiée.

On distingue : 1. Mort cellulaire: nécrose cellulaire qui peut revêtir 2 aspects: a/ La mort immédiate : irradiation importante+++ ¢ radiosensibles+++ (ex: lymphoblaste recevant 8 Gy ). temps de latence court de 20 à 30 mn, fragmentation du noyau cytoplasme lésé se liquéfie. débris cellulaires phagocytés disparaissent dans un temps de quelques heures à quelques jours.

b/ La mort différée : perte irréversible de la capacité de prolifération ¢aire qq Gy temps de latence plus long pourtour cellulaire reste visible et la texture générale du tissu est conservé. Mais à l'examen, il s'agit d'un tissu mort avec pycnose des noyaux et anomalies de la membrane aspect coagulé d'où le nom de nécrose de coagulation Les ¢ atteintes sont éliminées lentement ce qui retarde la cicatrisation de la lésion. Mort d’organe quand un nombre suffisant de ¢ est atteint

ACTION DES RAYONNEMENTS IONISANTS SUR UNE POPULATION BIOLOGIQUE

Dans une population ¢aire irradiée, la proportion S (survie) de ¢ survivantes: S = N = Nombre de ¢ survivantes après irradiation.100 No Nombre de ¢ initiales Etant donné que la survie peut varier en fonction de la dose absorbée, de 1 à des valeurs très faibles, on représente graphiquement la variation de S selon une échelle semi-logarithmique MORT CELLULAIRE

Modèle à cible létale: courbe de survie exponentielle (cible touchée mort cellulaire) Modèle par accumulation de 2 cibles sublétales: courbe de survie avec épaulement (atteinte en 2 temps d’une cible sublétale mort cellulaire Modèle linéaire quadratique: un des 2 mécanismes précédents mort cellulaire COURBES DE SURVIE – NOTION DE MODELES

Les principaux courbes de survie:notion de modèle les courbes de survie exponentielles les courbes de survie avec épaulement 1.Courbes de survie exponentielle: ¢ hématopoïétiques, TLE élevé S= N/N0= e -D/D 0 = e -  D  :probabilité d’atteinte d’une cible létale par unité de dose absorbée Dose absorbée/Gy Log S

On définit la dose LETHALE DL 50/30 : la dose qui entraîne la mort de 50% des ¢ survivantes après 30 jours. DOSE LETALE DL50/30 D0D0 Dose absorbée pour avoir 37% de survie cellulaire. Est d’autant plus élevé que les ¢ sont radiorésistantes. dose D0D0 37% -logS

2.Courbes de survie avec épaulement: la plupart des ¢ des mammifères S= N/N0= e -  D2 Log S Dose absorbée/Gy 1 5 Pente initiale: existence de lésions non réparables Épaulement:  progressive de la capacité de réparation Partie distale:mort cellulairepour chaque évènement  :probabilité d’atteinte d’une cible sublétale par unité de dose absorbée Mort ¢aire par atteinte en 2 temps d’une cible sublétale

3. Modèle quadratique linéaire S= N/N0= e -(  D+  D2) S Dose absorbée/Gy 1 5 Modèle linéaire quadratique Mort ¢aire e -  D S

FACTEURS INFLUENÇANT LA SENSIBILITE CELLULAIRE

Type cellulaire Plus une cellule est: Jeune Peu différenciée À forte activité mitotique Plus elle est radiosensible ¢ très radiosensibles: ¢ pluripotentes médullaires spermatogonies ¢ radiorésistantes: Fibroblastes endothélium

Fractionnement de doses est moins efficace que la dose unique favorise la réparation des lésions sublétale l'effet de la 2ème dose dépend de la 1ère dose et de l'intervalle de temps entre les 2 irradiations. Permet en radiothérapie moins de complications chroniques pour une efficacité identique au niveau des cellules cancéreuses Débit de dose Les doses sont d’autant moins efficaces que le débit est faible

Type de rayonnement,efficacité biologique relative Une même dose absorbée entraîne des dégâts biologiques (mort ¢aire) plus importants quand TLE élevée L’EBR = dose absorbée du rayonnement de référence qui produit un effet biologique déterminé/dose absorbée d’un rayonnement m qui produit le même effet biologique. EBR= D0/DmPlus le TLE ↑↑ plus l’EBR ↑↑ Effet oxygène La radiosensibilité diminue fortement si PO2 est très faible

CONSEQUENCES AU NIVEAU DES ORGANES

Tissus Hématopoïétique désertification rapide de la moelle Pancytopénie vers 20j Anémie s’installe en 20 à 30j Lymphocytes meurent rapidement (48h) Epithélium duodéno-jéjunal radio-sensible +++ ¢ des glandes de Lieberkühn sont plus sensibles que les ¢ des villosités. Les radiolésions intestinales aiguës revêtent une particulière gravité: ulcérations (>10Gy)-destruction tissulaire- perforation, cause de mort rapide. A moyen terme: fibroses sous muqueuses et sténose Intestin

Epiderme (tissu de radio sensibilité moyenne) Radiodermites: Epilation : 5 Gy Erythème: de 5 à 12 Gy : survient 10 à 28 jours après irradiation La desquamation sèche : de 12 à 14 Gy Epidermite exsudative : de 15 à 20 Gy nécrose : doses >> 20 Gy Radiodermite chronique : sujets professionnellement exposés à des faibles doses répétées de R.I. lésions des doigts et la main (peau sèche et irradiée, chute des ongles et parfois ulcération). Cancer des radiologistes : le temps de latence très long : 5 à 15 ans.

Tissu Séminifère  des spermatogonies vers 50j pour la plupart des doses Si dose de 4Gy  plus précoce et définitive Cristallin Cataracte radioinduite vers 6 mois à 2 ans et postérieure

EFFETS DES RI SUR L’HOMME

LES DIFFERENTS MODES D’IRRADIATION Exposition externe (radiothérapie) Contamination externe (poussières, aérosols) Contamination interne (aérosols, alimentation) Danger relatif  X n (  )

Mort immédiate Mort différée Retard de mitose Anomalies viables - K - descendance Effets stochastiques tardifs Effets déterministes obligatoires

Effets non stochastiques ou déterministe Définition: Ce sont des effets obligatoires qui se produisent chez toute personne à partir d’une dose déterminée appelée « dose seuil ». Caractéristiques : Effets à seuil Apparition dans un délai rapproché après l’irradiation (qq mn à qq semaines) et à forte dose La gravité est fonction de la dose reçue Réversibilité plus ou moins bonne selon l’importance des lésions

Description des principaux syndromes: Syndrome d’irradiation aigue: exposition à une dose de 3,5 Gy ( = 350 rads = DL 50/30) a/ Choc initial: qq h après l'irradiation pendant 1 à 2 j. b/ période de latence sans symptômes, pendant 3 à 7 j. c/ Rechute: troubles digestifs intenses avec vomissement et diarrhées sanglantes déshydratation  perforation intestinale d/ œdème avec ulcération et inflammation secondaire du larynx et du pharynx. e/ syndrome hémorragique généralisé f/ chute des cheveux.

Syndrome hématologique: Effondrement de toutes les lignées globulaires. Traitement : transfusion du plasma, antibiotiques, vitamines, cortisol…

Effets stochastiques Définition: Effets qui apparaissent de façon aléatoire même à faible dose Caractéristiques : Pas de seuil existence d'effets tardifs probabilité d’apparition augmente avec la dose gravité de la réponse est indépendante de la dose reçue.

Effets stochastiques Nature des affections: cancers et leucémies Maladies héréditaires  relation linéaire entre la dose cumulée d’irradiation et la probabilité d’apparition de ces effets.

TABLEAU RECAPITULATIF DES EFFETS DES R.I EN FONCTION DE LA DOSE ABSORBEE DOSESIRRADIATION TOTALEIRRADIATION LOCALE 100 Gy rads Mort certaine immédiate dans un tableau neurologique dose en radiothérapie 30 à 80 Gy 5 à 20 Gy 500 à 2000 rads mort par atteinte gastro intestinalestérilisation transitoire d'un testicule 3,5 Gy 350 rads Dl 50 pour l'homme (DL 50 Cogaye : 20 Gy) Radiothérapie anti-inflammatoire 1à 5 Gy 100 à 500 rads mort probable par atteinte hémapoëtique (traitement possible par greffe de moelle) stérilisation définitive d'un ovaire : castration radiothérapique 0,3 à 0,8 Gy 30 à 80 rads pas d'effet immédiatgonade : double la fréquence des malformations spontanées 0,1 Gy 10 rads pas d'effet immédiatfœtus : discuter l'interruption de la grossesse. 0,05 Gy - 5 rads (en fait 5 Rem) dose maximale admissible pour les travailleurs professionnellement exposés 1 à 3 rads : dose reçue au cours des examens digestifs ou urinaires, transit, UIV, tomographie du rachis, tomodensitométrie Gy - 0,1 radsrayonnement naturel radiodiagnostic (1 à2 clichés) pas d'effet 10-4 Gy - 0,01 radsdose gonade au cours d'une radiographie pulmonaire pas d'effet

ADN2

GROSSESSE ET RI

Le risque fœtal ou embryonnaire induit par une irradiation in utero dépend de: l’âge gestationnel au moment de l’irradiation. la dose reçue. Nature de l’organe irradié

Trois périodes de la vie intra-utérine sont à distinguer : La pré-implantation : loi du «tout ou rien » L’organogenèse : risques d’anomalies graves +++ La période fœtale : les effets diminuent au fur à mesure que la grossesse évolue vers le terme. AGE GESTATIONNEL AU MOMENT DE L’IRRADIATION

DOSE REÇUE La gravité et la fréquence d’une anomalie varient avec la dose reçue. Interruption thérapeutique de la grossesse à partir de 200mGy

NATURE DU TISSU IRRADIE Système nerveux++++ microcéphalie: la plus fréquemment observée retard mental Néanmoins, le risque d’effet malformatif paraît être faible et c’est plutôt une déficience du développement psychomoteur qui est le plus souvent notée.

Bonne sensibilisation des professionnels de la santé en particulier et du public en général +++ A - Proscrire toute exposition inutile chez une femme en âge de procréer, en ayant un entretien avec la patiente, tout en précisant la date des dernières règles. B - Limiter toute irradiation d’une grossesse diagnostiquée. Dans le cas de force majeure, prendre les précautions nécessaires pour réduire la dose et ne pas englober si c’est possible, le contenu utérin dans le faisceau direct. RECOMMANDATIONS

C - Proposer pour une femme enceinte dont la grossesse est méconnue et exposée aux rayons X :  poursuite de la grossesse si examen est sus-diaphragmatique et dose estimée <200mGy  Discuter cas par cas si > 200mGy. RECOMMANDATIONS

NORMES DE RADIOPROTECTION

Norme pour personnes professionnellement exposées est de : 20 mSv/an moyennés sur 5 ans et ne pas dépasser 50mSv/an Norme pour public est de : 1 mSv/an

Ils sont de trois types : sous forme solide: flacons, seringues, cotons, etc. liquides : urines des patients radioactifs, résidus de laboratoire et de décontamination. gazeux: iode 131 volatil Avant évacuation finale tous ces déchets doivent être contrôlés selon les normes. PROTECTION DE L’ENVIRONNEMENT. EXEMPLE: GESTION DES DÉCHETS RADIOACTIFS HOSPITALIERS

Tout sac destiné aux ordures urbaines ou à la filière hospitalière doit être obligatoirement contrôlé. Moyens de détection: - le Geiger Muller: détecter des  de moyenne énergie, les x et  - le détecteur à scintillations: détection de x et  de faible ou moyenne énergie.

En curiethérapie métabolique : La contamination des déchets provenant des chambres est due au patient lui-même (salive, sueur, air respiré, urines, etc...). Les chambres possèdent normalement des WC à deux compartiments : un réuni de façon traditionnelle à l’égout pour les fèces, l’autre réuni à des cuves pour recueillir les urines. Chaque cuve remplie attend une durée de dix mois environ avant d’être vidée à l’égout. Le stockage permet une décroissance telle que l’atténuation sera de l’ordre de 10 12, c’est-à-dire, de passer du Curie au pico Curie (1picoCurie = 10 –12 Curie). La Norme est telle que : L’activité volumique doit être < 7 Bq / l

TESTS D’EVALUATION

Test n° 1 :Le ²²²Rn (gaz) est un émetteur alpha dont l'énergie est de 5,5 Mev ; le 99mTc (en solution) est émetteur  pur dont l'énergie est de 140 Kev. Quelle est (à activités égales) des 2 sources radioactives celle qui détermine l'irradiation la plus grave. a/ par irradiation externe b/ après injection ou inhalation Réponse: a/ gamma b/ alpha

Test n° 2 : Le ²²²Rn est un émetteur alpha dont l'énergie est 5,49 Mev, le 32P est émetteur bêta moins dont l'énergie maximale est de 1,7 Mev. 1)A activités égales, quelle est des deux sources radioactives celle qui détermine l'irradiation la plus grave : a/ par irradiation externe b/ après injection ou inhalation 2) Quelle est, des deux sources, celle qui vous semble la plus indiquée pour détruire une tumeur cutanée localisée (type angiome). Réponse: 1)a/ phosphore32 b/ Rn 2) Béta

Test n° 5 : Une dose absorbée de 4 Gy a-t-elle les mêmes effets biologiques dans le cas d'une irradiation externe accidentelle par une source de cobalt : a/ au niveau de la main b/ au niveau de l'organisme entier Réponse: Non Organisme entier >>>Main

Test n° 10 : 1/ Définition de doses Do, DL 50/30 Réponse: On définit la dose LETHALE DL 50/30 : la dose qui entraîne la mort de 50% des ¢ survivantes après 30 jours. D 0 Dose absorbée pour avoir 37% de survie cellulaire. Est d’autant plus élevé que les ¢ sont radiorésistantes.

Test n° 11 : Associer les valeurs des Doses reçues par un adulte en irradiation totale à leurs effets : A : 15 Gy B : 3,5 Gy C : 0,05 Gy D : 100 Gy E : 55 Gy 1 - mort probable par atteinte hématopoïétique 2 - mort probable par atteinte gastro-intestinale 3 - mort certaine par atteinte neurologique 4 - mort probable par atteinte neurologique 5 - dose maximale admissible pour les travailleurs sous rayonnements. Réponses: 1: B 2:A 3:D 4:E 5:C

Test n° 12 : Préciser les paramètres dont dépend la conduite à tenir face à une femme enceinte qui vient de subir un examen radiologique et qui désire poursuivre sa grossesse. Réponse: Age de la grossesse au moment de l’irradiation Dose reçue par le contenu utérin