(Libération Contrôlée) Université Djilali BOUNAAMA de Khemis-Miliana Faculté des Sciences et de Technologie Département de Technologie MÉMOIRE DE FIN D’ETUDES En vue d’obtention du diplôme de master en Génie Des Procédés Option : Génie Pharmaceutique Présenté par: Encadré par : DAHMANE Radja REZALA. H AISSOU. M NASRI Asma L'impact de la Gomme Xanthane modifiée sur la dissolution des comprimés de forme LC (Libération Contrôlée) 2015/2016

Plan de travail Introduction III. Formes à libération contrôlée I. Généralités sur les comprimés II. Polymères III. Formes à libération contrôlée IV. Partie expérimentales V. Résultats et discussions Conclusion

INTRODUCTION

INTRODUCTION   Une molécule, un principe actif, ne font pas à eux seuls un médicament. En effet, un médicament n’est pas seulement une molécule, c’est cette dernière associée à son support galénique qui fait le médicament. La libération contrôlée des principes actifs des médicaments a permis de développer des formulations qui facilitent grandement leur utilisation en prolongeant leur action. Cela est rendu possible grâce à une grande variété des polymères naturels ou synthétiques qui ont « l’intelligence » de gérer la concentration des molécules actives, libérées en fonction des conditions externes. Pour l’instant, cette chimie a surtout été utilisée dans le domaine pharmaceutique et médical, mais elle commence à séduire d’autres secteurs, car elle permet de mieux exploiter les produits chimiques.

Objectif Formulation des comprimés anti-inflammatoires de libération contrôlée (4 heures) à base de substance active PIROXICAM et d’agent de libération Gomme Xanthane

I. GÉNÉRALITÉS SUR LES COMPRIMÉS

Environ 50% des spécialités commercialisées sont des comprimés. I. GÉNÉRALITÉS SUR LES COMPRIMÉS   Un comprimé est une forme pharmaceutique solide, destinée à la voie orale, équivalent à une dose (unité de prise) qui peut contenir une ou plusieurs substances actives (principe actif). Les comprimés sont obtenus en agglomérant par compression un volume de particules (poudre ou granule). Environ 50% des spécialités commercialisées sont des comprimés.  

Avantages Inconvénients I. GÉNÉRALITÉS SUR LES COMPRIMÉS Emploi facile (solides, faciles à manipuler, transport, etc.) Dosage précis Bonne conservation Si enrobés, un mauvais goût est masqué Peu chers Avantages Difficile à mettre au point (composition) Incompatibilité de certains principes actifs Forme concentrée qui peut agresser la muqueuse digestive si le délitement est lent Inconvénients

II. POLYMÈRES

Polymères artificiels Polymères synthétiques Polymères naturels II. POLYMÈRES On appelle polymère une grande molécule constituée d’unités fondamentales appelées monomères. Un monomère est un composé constitué de molécules simples pouvant réagir entre eux ou avec d’autres monomères pour donner un polymère. Contrairement au polymère, un monomère a une faible masse moléculaire. Les polymères peuvent être classés selon leur structure, leur domaine d’application et selon leur origine. Dans notre travail, on s’intéresse à la classification des polymères selon leur origine. On distingue: Polymères artificiels Polymères synthétiques Polymères naturels

Polymères naturels Polysaccarides II. POLYMÈRES Polymères naturels Polysaccarides Les polysaccharides sont constitués des sucres simples, peuvent être obtenus à partir de différentes sources. Gomme Xanthane (GX) Un polysaccharide extracellulaire secrété par Xanthomonas campestris. Elle est reconnue par sa très grande stabilité sous différente conditions de pH et de températures et ses propriétés épaississantes et stabilisantes.

Figure 1. Structure chimique de l’unité de base de la Gomme Xanthane II. POLYMÈRES Figure 1. Structure chimique de l’unité de base de la Gomme Xanthane

III. FORMES À LIBÉRATION CONTRÔLÉE

Mécanisme d’échange d’ions III. FORMES À LIBÉRATION CONTRÔLÉE La libération contrôlée permet de maîtriser la vitesse et le site de libération d’un principe actif. Il est possible de moduler les paramètres de libération grâce aux nombreux excipients polymériques développés pour des applications pharmaceutiques. L'obtention de systèmes de libération contrôlée par l’utilisation des polymères issues de: Enrobage Pression osmotique Mécanisme d’échange d’ions Système matriciel

III. FORMES À LIBÉRATION CONTRÔLÉE Systèmes matriciels Ce Sont des supports constitués d’excipients physiologiquement tolérés, plus ou moins inertes qui ne se désagrègent pas et forment un réseau piégeant le médicament. La matrice comporte des canalicules où se trouve emprisonné le principe actif.

Différent systèmes matriciels III. FORMES À LIBÉRATION CONTRÔLÉE Différent systèmes matriciels Matrice Érodable Matrice Hydrophile Matrice Inerte

Figure 2. Libération du principe actif à partir d’une matrice inerte III. FORMES À LIBÉRATION CONTRÔLÉE Figure 2. Libération du principe actif à partir d’une matrice inerte

Figure 3. Matrice érodable (libération par érosion du principe actif) III. FORMES À LIBÉRATION CONTRÔLÉE Figure 3. Matrice érodable (libération par érosion du principe actif)

III. FORMES À LIBÉRATION CONTRÔLÉE Figure 4. Mécanisme de libération du principe actif à partir d’une matrice hydrophile

IV. PARTIE EXPÉRIMENTALE

IV. PARTIE EXPÉRIMENTALES Dans ce travail, nous présentons l’impact de la modification chimique de la Gomme Xanthane, les tests pharmacotechniques et les tests de dissolution des comprimés de forme matrices hydrophiles d’une préparation standard à libération contrôlée. La formulation consiste à préparer des comprimés à base de Piroxicam à une dose de 20 mg par comprimé, un agent liant et de libération GX et ses dérivés modifiés (X1, X2, X3) avec des différents proportions, un agent diluant Lactose Monohydraté et un agent lubrifiant Stéarate de Magnésium.

Gomme Xanthane modifiée IV. PARTIE EXPÉRIMENTALES Tableau 1. Composition des différentes formulations des comprimés. Matière première (MP) CpXn CpX1 CpX2 CpX3 % Piroxicam (PA) 6.66 Stéarate de magnisuim 5 Lactose monohydraté 78.34 68.34 58.34 48.34 Gomme xanthane natif (Xn) 10 / 20 30 40 Gomme Xanthane modifiée Somme 100

Figure 5. Photo représentant les comprimés étudiés IV. PARTIE EXPÉRIMENTALES Figure 5. Photo représentant les comprimés étudiés

Tests effectués IV. PARTIE EXPÉRIMENTALES Dosage par HPLC | Tests effectués Dosage par HPLC Pharmacotechnique Dissolution Uniformité de masse Dureté Friabilité

V. RÉSULTATS ET DISCUSSIONS

V.1. Dosage par HPLC V. RÉSULTATS ET DISCUSSIONS Tableau 2. Résultats expérimentaux de dosage des mélanges intermédiaires. Comprimés Aires Titre (mélange) % CpX1 10% 3747830 6.66 CpX1 20% 3866022 6.87 CpX1 30% 3756368 6.68 CpX1 40% 3775620 6.71 CpX2 10% 3874436 6.89 CpX2 20% 3879182 6.90 CpX2 30% 3881217 CpX2 40% 3875294 CpX3 10% 3722474 6.62 CpX3 20% 3626396 6.45 CpX3 30% 3717392 6.61 CpX3 40% 3761268 6.63

V. RÉSULTATS ET DISCUSSIONS Tableau 3. Résultats de dosage des comprimés. Comprimés Poids moyen Titre (mélange) % Titre (Cp) (mg/Cp) Titre (Cp) (%) CpX1 10% 306.2 6.66 20.39 101.95 CpX1 20% 304.4 6.87 20.91 104.55 CpX1 30% 302.2 6.68 20.18 100.9 CpX1 40% 305.1 6.71 20.47 102.35 CpX2 10% 304.3 6.89 20.96 104.8 CpX2 20% 298.4 6.90 20.58 102.9 CpX2 30% 299.5 20.66 103.3 CpX2 40% 302.6 20.84 104.2 CpX3 10% 298.8 6.62 19.78 98.9 CpX3 20% 305.8 6.45 19.72 98.6 CpX3 30% 300.6 6.61 19.86 99.3 CpX340% 304.1 6.63 20.16 100.8

Poids des comprimés (mg) V. RÉSULTATS ET DISCUSSIONS V.2. Test pharmaco-technique Essai d’uniformité de masse Tableau 5. Résultats expérimentaux des tests d’uniformité de masse. Nombre des comprimés Poids des comprimés (mg) Essai 1 Essai 2 Essai 3 1 302.4 304.9 302.5 2 295.1 296.5 3 303.1 306.2 313.0 4 284.6 301.2 295.5 5 290.2 298.1 302.6 6 302.1 303.6 310.6 7 305.3 301.3 303.0 8 287.3 304.6 304.2 9 293.6 306.3 294.8 10 308.6 299.6 295.7 Poids moyens (mg) 297.3 302.23 302.97

Essai de friabilité V. RÉSULTATS ET DISCUSSIONS Tableaux 6. Résultats de l’essai de friabilité sur les comprimés. Comprimé Friabilité (%) CpXn 10% 0.59 CpXn 20% 0.62 CpXn 30% 0.85 CpXn 40% 0.60 CpX1 10% 0.23 CpX1 20% 0.56 CpX1 30% 0.74 CpX1 40% 0.21 CpX2 10% 0.82 CpX2 20% CpX2 30% CpX2 40% CpX3 10% 0.08 CpX3 20% 0.51 CpX3 30% 0.81 CpX3 40% 0.57

Dureté des comprimés (N) V. RÉSULTATS ET DISCUSSIONS Essai de dureté Tableaux 7. Résultats expérimentaux de test de dureté. Nombre des Cp Dureté des comprimés (N) Essai 1 Essai 2 Essai 3 1 92 74 82 2 95 98 70 3 84 101 76 4 85 103 5 91 81 6 97 90 7 104 72 8 9 89 10 77 Dureté moyenne (N) 90.3 87.0 84.9 Min Max

V. RÉSULTATS ET DISCUSSIONS V.3. Essai de dissolution

A. Comparaison entre la gomme Xanthane natif et modifiée V. RÉSULTATS ET DISCUSSIONS A. Comparaison entre la gomme Xanthane natif et modifiée Figure 6. Pourcentage de libération de principe actif à pH 1.2 pour 10% de GX natif et modifiée.

V. RÉSULTATS ET DISCUSSIONS B. Comparaison entre la gomme Xanthane natif et modifiée dans le milieu de pH 1.2 et le milieu de pH 6.8 Figure 8. Pourcentage de libération de principe actif à pH 6.8 pour 20% de GX natif et modifiée. Figure 7. Pourcentage de libération de principe actif à pH 1.2 pour 20% de GX natif et modifiée.

V. RÉSULTATS ET DISCUSSIONS Figure 9. Pourcentage de libération de principe actif à pH 1.2 pour 20% de GX natif et modifiée. Figure 10. Pourcentage de libération de principe actif à pH 6.8 pour 20% de GX natif et modifiée.

C. Comparaison entre les proportions en gomme Xanthane natif V. RÉSULTATS ET DISCUSSIONS C. Comparaison entre les proportions en gomme Xanthane natif Figure 14. Pourcentage de libération de principe actif à pH 1.2 pour 10% de GX natif. Figure 15. Pourcentage de libération de principe actif à pH 1.2 pour 30% de GX natif.

V. RÉSULTATS ET DISCUSSIONS Figure 16. Pourcentage de libération de principe actif à pH 1.2 pour 10% de Gomme Xanthane natif . Figure 17. Pourcentage de libération de principe actif à pH 1.2 pour 30% de Gomme Xanthane natif .

D. Comparaison entre les proportions en gomme Xanthane modifiée V. RÉSULTATS ET DISCUSSIONS D. Comparaison entre les proportions en gomme Xanthane modifiée Figure 19. Pourcentage de libération de principe actif à pH 6.8 pour 30% de Gomme Xanthane modifiée. Figure 18. Pourcentage de libération de principe actif à pH 6.8 pour 10% de Gomme Xanthane modifiée.

V. RÉSULTATS ET DISCUSSIONS Figure 20. Pourcentage de libération de principe actif à pH 6.8 pour 10% de Gomme Xanthane modifiée. Figure 21. Pourcentage de libération de principe actif à pH 6.8 pour 30% de Gomme Xanthane modifiée.

V. RÉSULTATS ET DISCUSSIONS Tableau 8. Formules optimales recherchées pour une libération contrôlée durant 4 heures. Les proportions en gomme Xanthane modifiée Formules optimales à pH 1.2 Formules optimales à pH 6.8 10% CpX1 CpX2 CpX3 20% / 30% 40%

CONCLUSION

CONCLUSION Nos comprimés subissent tous les contrôles pharmacotechniques et analytiques nécessaires pour mettre en évidence une éventuelle dégradation. Si aucune dégradation n’est constatée, le médicament fera le plus souvent l’objet d’étude pharmacocinétiques. Les tests de libération sur les formulations comprenant le principe actif avec la gomme Xanthane natif et modifiée, ont montré que: La vitesse de libération des comprimés contenant seulement la gomme Xanthane natif est assez lente pour des comprimés à libération contrôlée et le temps de libération augmente avec la quantité de la gomme Xanthane. Cette approche est incapable de fournir des comprimés pouvant être administrés pour une libération LC, leur cinétique de libération étant trop lente.

CONCLUSION La modification de la gomme Xanthane permet d’obtenir des vitesses de libération en 4 heures convenables pour la fabrication des comprimés à libération contrôlée. Les deux facteurs permettant d'obtenir une formulation adéquate (profil de libération s'étend sur 4 heures) sont la modification de la gomme Xanthane dans les comprimés et leurs proportions. Les tests de dissolution intrinsèque ont montré que la solubilité est élevée dans les milieux basiques en comparaison à celles des milieux acides. Ceci explique la différence observée entre leurs vitesses de libération dans les tests de dissolution.

CONCLUSION L’étude comparative des différentes formulations développées a fait ressortir les avantages de la modification du gomme Xanthane comme excipient contrôleur de la libération du Piroxicam seulement avec des proportions bien déterminées afin d’agir sur la douleur précocement et soulager ainsi les douleurs intenses des patients en leur assurant des concentrations analgésiques maintenues dans le temps contrairement à la gomme Xanthane natif. Enfin, nous avons vérifié avec succès la qualité des matrices galéniques qui peuvent préservés le Piroxicam tout en assurant une libération contrôlée de ce dernier, ces résultats offrant ainsi d’excellentes perspectives.

MERCI POUR VOTRE ATTENTION