Module Gyneco – septembre 2009 Médicaments et grossesse

Module gynécologie - septembre Epidémiologie Prescription d'au – 1 mdct dans 50% des grossesses En général : antibiotiques, médicaments à visée gynécologique, antiasthmatiques et anxiolytiques 2 à 4% des enfants naissent avec une malformation : - étiologie inconnue : 70% des cas - 4 à 5% = causes médicamenteuses

2. Le risque médicamenteux Tous les médicaments pris par la mère passent de la circulation maternelle à la circulation fœtale (sauf molécules de PM élevé comme l'insuline ou l'héparine) Connaissance : du calendrier du développement intra-utérin + caractéristiques du mdct : - risques liés au médicament - risques liés à la période d'exposition - durée d'exposition = 5 T½

3. Risque médicamenteux en fonction du terme de la grossesse a. de la conception au 12ème jour - période préimplantatoire (échanges embryon/mère relativement pauvres) - loi du « tout ou rien » = mort embryonnaire ou absence d'effet - risque médicamenteux faible mais il faut prendre en compte la T½ d'élimination du médicament (si T½ longue, exposition plus longue que la durée de prise)

b. du 13ème au 56ème jour - période d'organogénèse (qui se déroule selon un calendrier précis) - risque d'atteinte morphologique le plus important

c. de la fin du 2ème mois à l'accouchement période fœtale : - morphogénèse pratiquement achevée - croissance et maturation des organes en place exposition médicamenteuse peut : - entraver la croissance d'un ou plsrs appareils (SNC, org génitaux, reins...) - entrainer des anomalies fonctionnelles temporaires ou définitives - peut être responsable d'une cancérogénèse à distance la découverte des troubles peut être tardive par rapport à la naissance (de quelque mois pour le dvlpt psychomoteur à plsrs années pour les effets carcinogènes d'un traitement)

d. de la naissance à l'âge de 1 mois si traitement prolongé jusqu'à la naissance : exposition du nv né au mdct possible plsrs semaines après sa naissance : la T½ d'élimination est 2 à 4 fois plus longue chez le nv né (elle est encore + longue chez le prématuré) les manifestations néonatales dépendent de l'action pharmacologique du médicament et de ses effets indésirables.

Risque médicamenteux en fonction du terme de la grossesse Risque médicamenteux faible De la conception au 12ème jour Du 13ème au 56ème jour Risque d'atteinte morphologique le plus important De la naissance à l'âge de 1 mois Risque de problème de croissance et de maturation des organes De la fin du 2ème mois à l'accouchement Exposition possible au médicament pendant plusieurs jours ou mois

4. risque médicamenteux en fonction du médicament a. Connaissance du risque tératogène Info issues de l'AMM (non respect = responsabilité du prescripteur), cf Vidal+++ : - l'utilisation du médicament est CI pendant la grossesse en raison d'un risque malformatif ou foetotoxique prouvé dans l'espèce humaine. Une contraception efficace est obligatoire pour prescrire ce médicament. - l'utilisation du médicament est déconseillée pendant la grossesse en raison d'une suspicion d'effet malformatif ou foetotoxique, mais elle n'est pas formellement proscrite si le bénéfice thérapeutique le justifie - l'utilisation du médicament est à éviter par prudence pendant la grossesse, car les données disponibles sont rassurantes mais encore parcellaires - l'utilisation du médicament est envisageable pendant la grossesse, car les données sont globalement rassurantes et doivent être enrichies - l'utilisation du médicament est possible pendant la grossesse, car les données disponibles sont rassurantes

b. Mdcts non tératogènes Les médicaments sans risque tératogène sont peu nombreux : - ex : paracétamol, amoxicilline c. Mdcts avec info limitées peu ou pas d'effets tératogène chez l'animal : - manque d'études et de recul sur leur utilisation dans l'espèce humaine avant toute prescription, on doit s'interroger : Période ? Durée d'exposition ? Pathologie ? Rapport bénéfice / risque ?

d. Mdcts dont la tératogénicité est certaine Tératogène puissant : - dérivés du rétinol (acitrétine = Soriatane®, isotrétinoïne = Roaccutane®) : traitement de l'acné - Thalidomide (utilisé entre 1957 et 1962 comme hypnotique puis retiré du marché, environ cas de malformations recensés) Prescription hospitalière, ATU, réservé aux affections sévères (efficace+++) effet tératogène MAJEUR +++ : anomalies congénitales graves, potentiellement létales CI formelle chez femme enceinte ou en âge de procréer en l'absence de contraception Risque tératogène de moindre intensité : - lithium, acide valproique, carbamazépine, phénytoine, AVK - prescription fonction des risques des traitements alternatifs et des possibilités de diagnostic anténatal

Risque médicamenteux en fonction du médicament Mdct non tératogène Mdct pour lequel les info sont limitées Mdct dont la tératogènicité est certaine Prescription possible Prescription possible après évaluation du rapport bénéfice/risque Risque tératogène de moindre intensité : Lithium, valproate de sodium, Carbamazépine, Phénytoine, AVK Risque tératogène majeure : thalidomide, isotrétinoine, acitrétine Prescription en fonction des possibilités de traitements alternatifs et de diagnostic anténatal Prescription CONTRE- INDIQUEE

e. Mdct et risque tératogène Médicaments à risque tératogène très élevé Thalidomide, Isotrétinoïne (Roaccutane®), acitrétine (Soriatane®) CI absolue pendant la grossesse Exposition en début de grossesse : discussion d'une interruption de grossesse Femme en âge de procréer : prescription et surveillance particulière (cf RCP), contraception rigoureuse pendant toute la durée du traitement puis après son arrêt.

Mdct à risque tératogène certain mais faible, nécessitant un diagnostic anténatal (liste non exhaustive) - Lithium (Teralithe®, neurolithium®) - Valproate de sodium(Dépakine®), carbamazépine(Tégretol®), oxcarbamazépine (Trileptal®) Supplémentation par acide folique - Phénytoine ((Di-hydan®) - AVK (coumadine®, previscan®)

Autres médicaments à risque fœtal et/ou néonatal (liste non exhaustive) - AINS : CI au-delà de la 24ème semaine d'aménorrhée Prévention de l'automédication - IEC (Inhibiteurs de l'enzyme de conversion) : perindopril (coversyl®), ramipril (triatec®)... CI à partir du 2ème trimestre de grossesse Relais le plus tôt possible par une autre classe d'antihypertenseur - Neuroleptiques : favoriser la monothérapie et la réduction progressive des doses pendant les 2 derniers mois - les antidépresseurs - les benzodiazépines - les Béta-Bloquants.....

5. Antibiotiques et grossesse - Béta-lactamines : autorisées - C3G : envisageable - Aminosides : déconseillés (toxicités rénale et auditive) Kanamycine et streptomycine : CI - Macrolides : érythromycine, josamycine, midécamycine, spiramycine : envisageable Azythromycine : utilisable qu'au cours du 1er trimestre Dirithromycine, roxithromycine : à éviter - Synergistines (pristinamycine = pyostacine®) et glycopeptides (Vancomycine, Téicoplanine) : envisageable - FQ de 1ère génération : seul l'acide pipémidique est envisageable (les autres sont déconseillés ou à éviter) - FQ doivent toutes être évitées par prudence

6. CRPV et CRAT Informations sur des situations pratiques : centres de pharmacovigilance régionaux (CRPV) Questions plus spécifiques sur la tératogénèse : centres de référence sur les agents tératogènes (CRAT).