CENTRE MAHERZI BIOCHIMIE (2eme annee Pre-Clinique) ETUDE DES HORMONES STEROIDES Dr RAAF Avril 2008

PLAN :2eme partie 1/Biosyntheses particulières 2/actions physiologiques 3/steroides et situations physiologiques 4/ role des hormones sexuelles dans le desir et le comportement

BIOSYNTHESES PARTICULIERES *STEROIDES AU COURS DE LA GROSSESSE (placenta) *STEROIDES DU CERVEAU ( neurosteroides )

En absence de fecondation : Regression du corps jaune En fin de phase luteale Corpus luteum regresses Estradiol decreases. Progesterone decreases.

En cas de fecondation : Syncitiotrophoblast of placenta produce HCG (human chorionic gonadotropin) which signal pregnancy En cas de grossesse Pas de chute de l’oestradiol Pas de chute de la progestérone Pas de règles

Unité foeto-materno-placentaire : une histoire de coopération

Remarques : le placenta n’exprime pas de 17alpha hydroxylase ( ne produit pas d’androgenes) mais exprime une aromatase le fœtus possède une 17alpha hydroxylase mais pas d’aromatase

Rôle Hormonal du Placenta :1/ HCG L’hormone gonado chorionique ( HCG) est de structure peptidique elle Permet le maintien de la grossesse Elle est Comparable à la LH, diffuse dans le sang maternel et assure le maintien du Corps jaune et la sécrétion d’Oestrogenes et de progesterone HCG passe dans la circulation fœtale et permet le développement du cortex de la surrénale fœtale et stimule la sécrétion de Testostérone (testicule fœtal) Éliminée dans les urines , elle sert au Diagnostic de grossesse

HCG (Human Chorionic Gonadotropin) Prevents immunological rejection of implanting embryo. Effets TSH like Produces effects similar to LH. Actions similar to prolactin. Procure du glucose au placenta et au foetus ‘( effet diabetogene) Insert fig. 20.46

2/ hormone lactogène placentaire (HCS) Proche de la GH De nature protéique non glycosylée Reflète bon fonctionnement placentaire Son taux diminue si hypotrophie fœtale Développement de la glande mammaire

3/ Oestrogènes Les œstrogènes sont secrétés par l’Unité foeto-placentaire a partir du cholestérol maternel après régression du Corps Jaune ( a partir du 2eme mois de grossesse ) le placenta prend le relai Rôle dans le maintien de la grossesse et la croissance du fœtus Œstrogènes chez la mère: décharge de prolactine l’ors de l’accouchement, montée laiteuse et Enlargement of mother’s uterus. L’Oestriol : E3 Éliminés dans les urines de la mère Son dosage = bon reflet du développement fœtal et vitalité du Placenta

4 /Progestérone synthetisé à partir du cholestérol maternel Passe dans la circulation maternelle =>foie : pregnandiol =>urines = bon reflet de l’activite placentaire permet le maintien de la Grossesse Empêche les contractions du myomètre

Cerveau :Les neurostéroïdes Les "neurostéroïdes" sont des stéroïdes synthétisés dans le SNC et SNP à partir du cholestérol, indépendamment de l'activité des glandes ( enzymes de la steroidogenese et Star retouvees dans le cerveau ) Les neurostéroïdes incluent principalement prégnènolone. la déhydroépiandrostérone (DHEA) libre ou sulfates, ainsi que la progestérone et un métabolite l'allo prégnenolone. Le terme de "neurostéroïdes« se réfère donc à leur lieu de synthèse (SNC ou SNP) Les glucocorticostéroïdes, la testostérone et l'oestradiol ne sont pas considérés comme des neurostéroïdes car ils disparaissent du cerveau après castration et surrénalectomie chez l'animal.

Les neurostéroïdes Les neurostéroïdes ont des modes d'action multiples dans le système nerveux, (physiologiques et pathologiques, neuropsychologiques et Comportementales exp differenciation sexuelle du cerveau incluent egalement le sommeil, l'humeur,, l'anxiété, les dépressions ,le vieillissement et les maladies neurodégénératives la progestérone favorise la formation réparatrice de gaines de myéline, et la prégnènolone stimule la plasticité du système nerveux En raison de leurs propriétés à la fois neuroprotectrices et de d’amélioration des capacités mnésiques, certains neurostéroïdes(DHEA) apparaissent comme de bons candidats pour la prévention ou le traitement de la maladie d’Alzheimer.

ROLE PHYSIOLOGIQUE DES HORMONES STEROIDES 1/ ROLE DU CORTISOL

glucocorticoïdes et Métabolisme glucidique foie : - > augmentation de la glycémie stimulation de la néoglucogenèse à partir des AA. stimulation de la glycogénolyse Effet diabetogene JDHorisberger / Mai 2004

GLUCOCORTICOIDES Métabolisme lipidique - Action indirecte via les catécholamines - Augmentation des AG - Redistribution des graisses

(action type aldostérone) • Élimination du K+ : Effet 'hypokaliémiant glucocorticoïdes et métabolisme hydrominéral • Réabsorption du Na+ : (action type aldostérone) • Élimination du K+ : Effet 'hypokaliémiant

Effets sur le métabolisme hydrominéral et électrolytes • Action minéralocorticoïde tendance à la rétention hydro-sodée (prise de poids) hypokaliémie, Œdème • Action diurétique - Inhibe action de l‘ ADH

sur le métabolisme phosphocalcique os: arrêt de croissance, ostéoporose, décalcification augmentation de la résorption osseuse, • Minéralisation de l'os diminuée diminution du transport intestinal du calcium

Glucocorticoides actions diverses sur l’estomac :Action ulcérigène des corticoïdes: (stimulation des sécrétions gastriques) Propriétés anti-inflammatoires et anti pyrétique : (inhibition de la libération de nombreux médiateurs de l’inflammation (cytokines) antiallergique Propriétés immunosuppressives ( pro infectieuse ): (immunité cellulaires surtout) effet pro-apoptotic sur les lymphocytes ) Action stimulante sur le système nerveux central

PUISSANCE RELATIVE DES GLUCOCORTICOIDES glucocorticoïde durée d’action   effet minéralo-corticoïde puissance anti-inflamm. hydrocortisone courte 1 prédnisone Interméd 0.8 X4 prédnisolone méthyl prédnisolone 0.5 X5 triamcinolone bêtaméthasone prolongée x25 dexaméthasone X25 cortivazol -         X35-40

Suite a une corticothérapie l’arrêt brusque du traitement peut entrainer une privation donc : Le traitement doit être arrêté progressivement Attention à l ’insuffisance surrénale aigüe...

Aldosterone :Stimulation de la réabsorption du Na+ et de l’excrétion de K+ et H+

ROLES DES GONADO STEROIDES : 1/ ANDROGENES géne SRY du chromosome Y code pour le TDF

Le chromosome X porte le gène du récepteur des androgènes

Sex Determination

Chromosomal Sex and Development of Embryonic Gonads Insert fig. 20.4

Development of Accessory Sex Organs and Genitalia Presence or absence of testes determines the accessory sex organs and external genitalia. Male accessory organs derived from wolffian ducts. Sertoli cells secrete a peptide MIF (müllerian inhibition factor). Or MRF or MIH or AMH Female accessory organs derived from mullerian ducts. Insert fig. 20.5

Sexual Development Müllerian system: The embryonic precursors of the female internal sex organs. Wolffian system: The embryonic precursors of the male internal sex organs.

Rôle embryologique des androgenes Structures internes:1- Testostérone Canaux de Wolff: 2- Facteur antimMullérien (AMH)(non stéroïde) dégénérescence des canaux de Muller Structures externes: DHT 1- Allongement du Pénis; (clitoris chez la femme) 2- fermeture du sinus urogénital (vulve) 3- formation du scrotum et descente des testicules Cryptorchidie: Défaut de migration des testicules de l’abdomen vers le scrotum (carence en testostérone.) - 4- Prostate

Functions of Testosterone Stimulates spermatogenesis Developpement des caracteres sex primaires ( app genital) , differenciation sex et libido( homme et femme) Croissance et arret de la croissance Metabolism:protein synthesis and muscle growth male secondary sex characteristics: Pilosite ,rocité de la voix, silhouette androide increased muscle mass and body size Provoque l’allopecie a partir de 40ans ( cause androgeno-genetique)

principales actions des androgènes Différenciation sexuelle organogénèse, (vie fœtale) caractères sexuels secondaires, spermatogénèse, puberté comportement masculin, libido, Action trophique muscles os (croissance), cutanée (glande sebacée, follicule pileux) • dans certains tissus (SNC) action virilisante directe et/ou après transformation en estrogènes Modes d’action • action directe de la Testostérone organes génitaux internes ,spermatogénèse, muscle… • action après conversion en dihydrotestostérone (DHT) organes génitaux externes ,glande sébacée, poil…

virilizing actions of androgen 5  -Reductase DHT DNA T androgen receptor sexual differentiation puberty differentiation of - urogenital sinus - external genitalia development of Wolffian ducts testis TeBG virilizing actions of androgen

differenciation sexuelle masculine : XY = SRY=TDF testicule testosterone hormone anti-Müllerienne virilisation regression des cannaux Mülleriens PHENOTYPE MASCULIN cellules de Sertoli stéroïdogénèse récepteur des androgènes recepteur de l’AMH 5 reductase DHT cellules de Leydig differenciation sexuelle masculine : XY = SRY=TDF

RECAPITULATIF

origine des androgènes plasmatiques chez l'homme testostérone: testicule 95% conversion périphérique de l'androstènedione 5% DHT: env. 100% périphérique (foie 3/4 + peau 1/4) androstènedione:testicules 50% surrénales 50% sDHEA: surrénales 100%

Masculinisation du cerveau male masculinization of behavior is due to aromatization L’Aromatisation des androgenes ( convertis en oestrogenes) au niveau du cerveau provoque la masculinisation chez le sujet masculin ( comportement masculin ) ( experiences menees chez le rat ) High plasma concentrations of alpha-feto-protein prevent virilization of females by maternal estrogens

The ovaries of female are producing lots of estrogen during the time of sexual differentiation. If estrogens are doing the masculinizing, then why aren't all females masculinized? Neonatal rats produce large quantities of a protein call a-fetoprotein. This protein sequesters circulating estrogens. a-fetoprotein does not bind androgens effectively, so testosterone gets to the brain where it is aromatized to an estrogen and then ESTROGENS masculinize the CNS of males.

Why have a-fetoprotein? Mom is making lots of E2 and this is crossing the blood-placenta barrier. Need to protect the female fetus from the masculinizing effects of estrogens. Chez la femme la masculinisation ( du cerveau ) est empechee par L’ a-fetoprotein

Sexual Steroids can be transformed to active steroid in target cell androgen secreted by the gonad and converted into estrogen in the brain

androgènes: variations avec l'âge - pic néonatal (1-2 mois) de testostérone chez le garçon uniquement Rôle: masculinisation du cerveau, identité sexuelle -diminution de la testostérone chez la femme après la ménopause (la production surrénale persiste)

actions des œstrogènes Developpement des caracteres sex primaires - Utérus - endomètre: prolifération,- myomètre: ↑ contractibilité col: glaire cervicale propice au passage des spermatozoïdes Seins - prolifération canaux galactophores Developpement des caractère sexuel secondaire (silhouette gynoide) Cœur/Vaissaux protection maladies cardiovasculaires(profil lipidique moins athérogène) attention: rôles différents estrogènes naturels et synthétiques - Os densité osseuse: anti osteoporose(ostéoporose post- ménopause) croissance/soudure des cartilages de conjugaison Anti dépression (relève l’humeur)

les œstrogènes n’ont Pas d’action chez l’homme sauf si pathologie il y’aura gynécomastie (excès d’oestrogenes)

actions de la progestérone Effets antagonistes, parfois synergiques des estrogènes - Utérus - endomètre: arrêt prolifération préparation à la nidation - myomètre: ↓ contractibilité -> maintien de la grossesse( chute de P4 = accouchement) col: arrêt production glaire cervicale ( effet contraceptif naturel) seins - action synergique avec E2 sur La mammogénèse effets inhibiteurs sur lactogénèse Pas d’effets chez l’homme

Stéroïdes et situations physiologiques ( chronologiquement ) Puberté Contraception Grossesse (voir précédent) Parturition Lactation Ménopause / Andropause

LA PUBERTE

La puberté (du latin pubescere, se couvrir de poils)

L’ébauche de glande mammaire apparaît in utéro à 8 semaines. Le développement des seins à la puberté ou thélarche est lié à l’augmentation progressive de l’estradiol et de la somatomédine C’est le premier signe pubertaire qui débute vers 10,5 --11 ans

Quelques définitions : Adrénarche lat. ad- "près de", et ren "rein", et du gr. arkhê "commencement, principe" Modification sélective des sécrétions cortico-surrénaliennes, qui se produit plusieurs années avant l’initiation de la puberté gonadique (Gonadarche). Elle se caractérise par une augmentation marquée et progressive de la production des androgènes surrénaliens, contrastant avec la constance du taux de sécrétion du cortisol. Thélarche gr. thêlê "mamelon«  Le début du développement mammaire. Chez la grande majorité des fillettes constitue le premier signe clinique du début pubertaire. Pubarche lat. pubes "poil pubien", L’apparition de la pilosité pubienne. Ménarche gr. mên "mois", Apparition des premières règles. Evénement tardif de la puberté qui survient en moyenne deux ans après l’initiation des changements pubertaires.

PUBERTE •Adrénarche : modification sélective précoce de la sécrétion des androgènes surrénaliens, qui se produit avant l’initiation de la puberté. Elle se traduit par un développement de la pilosité sexuelle •Pubarche : apparition de la pilosité pubienne •Thélarche : début du développement mammaire •Ménarche : apparition des premières règles

Changements hormonaux pubertaires Chez la fille L’augmentation progressive de la production des androgènes surrénaliens qui commence avant le début de la puberté est appelée «adrénarche». Chez les filles, la sécrétion de déhydroépiandrostérone (DHEA) et de sulfate de déhydroépiandrostérone (DHEAS) augmente à partir de l’âge de 6 à7 ans. suivi par une augmentation de la testosterone a l’age de 11 ans Chez le garçon Chez les garçons, la DHEA et le DHEAS augmentent dès l'âge de 8 à9 ans, suivi par une augmentation de la testosterone a l’age de 13 ans. L’adrénarche commence avant l'élévation de la sécrétion des gonadotropines. Les androgènes surrénaliens sont responsables de l’apparition de la pilosité axillaire et, en partie, de celle de la pilosité pubienne chez l'adolescent;

Contraception orale principalement deux types : Contraceptifs oraux combinés qui contiennent des oestrogènes et de la progestérone synthétiques 2. Contraceptifs oraux ne contenant qu’un progestatif mode d’action : • Il supprime l’ovulation • Il favorise l’épaississement de la glaire cervicale augmentant la difficulté pour les spermatozoïdes de se rendre jusqu’à l’ovule. Il modifie la paroi interne de l’utérus, ce qui rend l’implantation difficile. Il s’agit d’une des méthodes contraceptives réversibles et efficaces

intérêts de la contraception Diminue le flot menstruel (règles moins abondantes, durée plus courte) Diminue les dysménorrhées Peut améliorer l'anémie Protège contre les cancers des ovaires et de l’endomètre Diminue les maladies bénignes des seins et des kystes ovariens Prévient la grossesse extra-utérine

Contraception Hormonale 1) Contraception orale a) Contraception oestroprogestative

Semi-synthetic estrogens Very commonly utilized in oral contraceptive products

Cancer et contraception orale La contraception orale Oestro-Progestative est associée à une diminution du risque de cancer de l ’ovaire et de l ’endomètre par contre pour: Cancer du sein: --> augmentation faible du risque :

Contraception Hormonale 1) Contraception orale b) Contraception micro-progestative

19-NOR STEROIDS

CONTRACEPTION D’URGENCE Albert YUZPE Levonorgestrel a prendre dans un délai de 72 heures

Risque artériel thromboembolique et contraception orale : le risque thromboembolique veineux associé à la prise de toute pilule oestroprogestative est plus faible que le risque thromboembolique veineux associé à la grossesse Risque artériel thromboembolique et contraception orale : (Accidents coronariens : fréquence X par 1-2 AVC : incidence X 1,2 à 2,9 )

• Un timbre qui libère des hormones à travers la peau. T i m b r e c o n t r a c e p t i f De quoi s’agit-il? • Un timbre qui libère des hormones à travers la peau. Quel est le mode d’action ? idem

Dispositif Intra uterin (DIU) au progestatifs

Pillule abortive Mifepriston, or RU-486, binds competitively with progesterone receptors in the uterus, blocks normal action and uterine contractions occur Inhibiteur competitif de la progesterone stimule la contraction uterine et donc l’avortement

PARTURITION : accouchement Pregnancy is about 38 weeks long Parturition, the process of giving birth, is initiated by prostaglandins in humans (PGF2 alpha ) Toward the end of pregnancy estrogen again increases, and stimulates the formation of gap junctions in uterine muscle and P4 decrease ( chute du rapport P4 /E2) Ovarian Oxytocin also stimulates prostaglandin production which can also powerfully stimulate uterine muscle contraction

Parturition Estrogen in late pregnancy: Stimulates production of oxytocin receptors in myometrium. Produces receptors for prostaglandins. Produces gap junctions between myometrium cells in uterus.

Lactation

Steroid Hormones and Mammogenesis • Estrogens (E2) (follicle, placenta) synergize with progesterone & prolactin to Stimulate duct growth

Steroid Hormones and Mammogenesis • Progesterone (P4) (corpus luteum, placenta) 1) stimulates lobulo-alveolar growth– 2) retards milk synthesis :retards synthesis of enzymes (a-lactalbumin) necessary for lactogenesis in the prepartum mammary gland

Lactogenesis (Milk Synthesis) cortisol: essential to lactogenesis (si adrenalectomy alors no lactogenesis)

(Mammary Growth and Development) Mammogenesis (Mammary Growth and Development) • Placental E2 + luteal P4 = – duct development – lobulo-alveolar development – suppression of milk synthesis (P4 ) Action of cortisol + PRL: – increase PRL receptor synthesis

Lactogenesis (Milk Synthesis) • How does P4 retard milk synthesis in the non lactating mammary gland? Blocks (cortisol) receptors blocks induction of PRL receptors •• Retards synthesis of a-lactalbumin

La ménopause, définition Disparition définitive des menstruations (aménorrhée), secondaire à l’arrêt du fonctionnement ovarien. = épuisement folliculaire de l’ovaire C’est un phénomène physiologique qui se produit vers 51ans dans la vie de toutes les femmes

NOMBRE DE FOLLICULES PRIMORDIAUX 300 000 puberté 5ème mois intra-utero 37 51 ans ménopause

“Menopause is not a disease” cliniquement Troubles du climatere :Hot flashes( bouffees de chaleur), troubles vasomoteurs Insomnia, maux de tete , irritabilite , tendance depressive Troubles du cycle,Prise de poids baisse de la Libido , secheresse vaginale

Diagnostic de ménopause Diagnostique clinique chez la femme de 51 ans en moyenne avec une aménorrhée >3 mois (confirmation 12 mois) diagnostic biologique : il existe 2 périodes Premenopause 5 a 6 ans avant la ménopause avec insuffisance lutéale ( baisse de P4) et FSH elevee Ménopause confirmée baisse conjointe de E2 et P4 avec FSH et LH élevées

On parle de ménopause précoce lorsque les stigmates cliniques et remarque On parle de ménopause précoce lorsque les stigmates cliniques et biologiques de défaillance ovarienne permanente surviennent chez une femme de moins de 40 ans.

Chronologie des troubles de la ménopause

Conséquences à moyen et à long terme Osseux : ostéoporose, fractures vertébrales Cardiovasculaires : IDM, accidents vasculaires cérébraux

Risque cardiovasculaire en fonction du sexe et de l’âge   Risque CDV 60 Age

TRAITEMENT :1/HORMONOTHERAPIE SUBSTITUTIVE ( HTS) il s’agit de thérapeutique de remplacement on donne des oestro-progestatifs naturels

2/stéroïdes d’action sélective : LA TIBOLONE Correction des symptômes liés à la ménopause

Selective Estrogen Receptor Modulators 3/ SERMs Selective Estrogen Receptor Modulators PREVENTION DE L’OSTEOPOROSE POST MENOPAUSIQUE : raloxifène D’autres SERMs existent Clomiphene ( acetate) = inducteur d’ovulation utilisé dans la procréation assistée Tamoxifen utilisé contre le cancer du sein

4/Substitution androgénique Androgènes surrénaliens (DHEA) ( Pour améliorer la libido )

5 / Phytoestrogenes Phyto means “plant” Oestrogenes vegetaux de Structure proche des stéroides animaux Exemples : isoflavones, coumestans, lignans Found in soy products, whole grains, beans (lentils)

phyto-estrogènes :Alicament / médicament Diminution des bouffées de chaleur Prévention de l’ostéoporose Effets hypolipémiants Prévention de l’athérosclérose Effets anti-hypertenseurs Protection de la peau Prévention de l’hypertrophie de la prostate Prévention du cancer

Estrogènes Progestatifs Ca, Biphosphonates Vit D Facteurs de Risque Hygiène de vie Progestatifs Androgènes? Testosterone DHEA (tibolone) Phyto estrogènes SERMs (raloxifène)

Homme Régressif Andropausé Non Traité

Le Concept de l’Andropause : Définition L’andropause est l’ensemble des modifications physiologiques et psychologiques qui accompagnent la diminution naturelle et progressive de l’energie mentale et physique associée a une baisse de l’activité sexuelle chez l’homme provoquée par la diminution de la production des androgènes

Les Symtômes Sexuels Troubles de l’érection Troubles de l ’éjaculation Troubles prostatiques Diminution de la libido

BIOLOGIQUEMENT La testosterone diminue de 1% a partir de 40 ans La DHEA diminue La GH et la MELATONINE diminuent aussi

Le Traitement de L’Andropause Consiste à remplacer la quantité d’androgènes qui n’est plus produite par l’organisme sans perturber les mécanismes de contrôle des sécrétions hormonales

« Andropause » Erreurs Fréquentes Erreur N°1: Croire que l’andropause n’existe pas Erreur N° 2 : Penser que cela n’arrive qu’aux autres… Erreur N° 3 : Confondre andropause et « stérilité » Erreur N° 4: Prescrire un androgène inadéquat Erreur N° 5 : forcer le candidat au traitement