Antirétroviraux et grossesse DIU de prise en charge multidisciplinaire des personnes vivant avec le VIH-SIDA dans la région des Grands Lacs Promotion 11 – Session 3 Novembre 2017 - Médecins - Dr Cédric Arvieux – Université Rennes 1

Les grands préalables en 2017 Une personne infectée par la VIH, sous traitement antirétroviral efficace, ne transmet pas le virus Etudes multiples, mais notamment PARTNER Le traitement ARV doit être envisagé chez toute personne séropositive Recommandations OMS 09-2015 Une femme ayant une charge virale indétectable au moment de la conception, qui reste indétectable pendant la grossesse, ne transmet pas le VIH à son enfant 9 novembre 2017 DIU VIH-Sida des Grands Lacs - P11S3

Taux de TME sous multithérapie selon le moment de début de traitement et la charge virale à l’accouchement, 2000-2010 INSERM CESP 1018 EPF % N=2676 ZERO TRANSMISSION ! Effet charge virale Effet délai de traitement avant accouchement ARV débutés avant conception et CV <50 : TME = 0% [0.0 - 0.1] 9 novembre 2017 DIU VIH-Sida des Grands Lacs - P11S3

Moment de la transmission du VIH de la mère à l’enfant En l’absence de traitement 25% des enfants seront contaminés à la naissance Le plus « contaminant » des modes de transmission En l’absence de traitement des enfants infectés, 52% seront décédés avant 2 ans 36 semaines d’aménorrhée Mois après la naissance 6 12 Ante Natale Travail et accouchement Allaitement 0% 20% 40% 60% 80% 100% La moitié des infections ont lieu au moment de l’accouchement, et au moins 1/3 au moment de l’allaitement 9 novembre 2017 DIU VIH-Sida des Grands Lacs - P11S3 4

36 Semaines jusqu’au travail Transmission du VIH en fonction de la chronologie de la grossesse et de l’allaitement En l’absence complete de PTME, et pour 12 mois d’allaitement : 41% de transmission Nombre à risque Moment d’exposition Nombre d’infections 56 enfants non infectés 100 36 Semaines jusqu’au travail <14 semaines 14-36 semaines Intra- partum Allaitement 1 4 12 8 16 41 enfants infectés Source: Kourtis AP, et al. JAMA. 2001;285:709-12.

Predicted rate of HIV transmission based on a cohort of 94 live births Probability of Perinatal HIV Transmission By Maternal Viral Load Near Delivery Predicted rate of HIV transmission based on a cohort of 94 live births Source: O’Shea S et al. Journal of Medical Virology. 1998;54:113–117

DIU VIH-Sida des Grands Lacs - P11S3 Evolution de l’effet du traitement antiviral en fonction du type de traitement utilisé Zéro ! DIU VIH-Sida des Grands Lacs - P11S3

DIU VIH-Sida des Grands Lacs - P11S3 Alexandra Alexandra vient faire le dépistage car elle est enceinte, en fin de second trimestre. Elle n’a aucun signe clinique anormal à l’interrogatoire et à l’examen. Le dépistage VIH est positif Comment organisez-vous la prise en charge d’Alexandra ? Traitement ARV immédiat (Atripla), Alexandra doit repartir du Centre avec son premier jour de traitement. Se discute INH et Cotrimoxazole, mais priorité aux ARV 9 novembre 2017 DIU VIH-Sida des Grands Lacs - P11S3

Quelques rappels de PTME 9 novembre 2017 DIU VIH-Sida des Grands Lacs - P11S3

DIU VIH-Sida des Grands Lacs - P11S3 Traitement de la mère Pas de modification du traitement préférentiel de 1ère ligne pour la femme enceinte TDF-3TC-EFV ou TDF-FTC-EFV Le traitement doit être débuté LE PLUS TÔT POSSIBLE pendant la grossesse, au mieux AVANT LA CONCEPTION Protéger le bébé Protéger le conjoint s’il est séronégatif 9 novembre 2017 DIU VIH-Sida des Grands Lacs - P11S3

Traitement du nouveau-né Situations 1ère ligne de traitement PTME -Débutée avant 34 SA   -Débutée après 34SA, -Débutée pendant le travail ou l’accouchement -Débutée pendant l’allaitement Monothérapie pendant 6 semaines NVP une prise/j Bithérapie pendant 12 semaines NVP une prise /j + AZT deux prises/j  9 novembre 2017 DIU VIH-Sida des Grands Lacs - P11S3

ARV et accouchement prématuré 27 études différentes disponibles (août 2016) Petit risque d’augmentation du taux d’accouchement prématuré Plutôt lié aux antiprotéases Mécanisme : diminution des taux de progestérone ? Recommendations for Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant HIV-1-Infected Women for Maternal Health and Interventions to Reduce Perinatal HIV Transmission in the United States http://aidsinfo.nih.gov/guidelines 9 novembre 2017 DIU VIH-Sida des Grands Lacs - P11S3

Spécificités des ARV pendant la grossesse 9 novembre 2017 DIU VIH-Sida des Grands Lacs - P11S3

DIU VIH-Sida des Grands Lacs - P11S3 Ce qui est important Passage transplacentaire Tératogenicité/foeto-toxicité Animale Humaine Pharmacocinétique pendant la grossesse Faut-il adapter les doses ? 9 novembre 2017 DIU VIH-Sida des Grands Lacs - P11S3

DIU VIH-Sida des Grands Lacs - P11S3 ABACAVIR - ABC Passage transplacentaire élevé Pas d’évidence de tératogénicité On peut exclure un doublement du risque naturel Attention au risque d’hypersensibilité chez les blancs La grossesse ne change pas la pharmacocinétique Pas de modification de dose 9 novembre 2017 DIU VIH-Sida des Grands Lacs - P11S3

Emtricitabine/Lamivudine FTC ou 3TC Passage transplacentaire élevé Pas d’évidence de tératogénicité On peut exclure un doublement du risque naturel pour la FTC un facteur 1,5 pour la 3TC La grossesse ne change pas la pharmacocinétique Pas de modification de dose 9 novembre 2017 DIU VIH-Sida des Grands Lacs - P11S3

DIU VIH-Sida des Grands Lacs - P11S3 Ténofovir - TDF Passage transplacentaire élevé Pas d’évidence de tératogénicité/foetotoxicité On peut exclure un facteur > 1,5 Chez le singe, a dose doublée Diminution de la croissance fœtale et diminution de la minéralisation osseuse. Chez l’Homme Données variables Diminution très modérée mais significative du périmètre crânien Diminution modérée de la densité osseuse Diminution de l’aire sous la courbe en fin de grossesse mais pas de de diminution des résiduelles Pas de modification de dose 9 novembre 2017 DIU VIH-Sida des Grands Lacs - P11S3

DIU VIH-Sida des Grands Lacs - P11S3 Zidovudine - AZT Passage transplacentaire élevé Pas d’évidence de tératogénicité/foetotoxicité On peut exclure un facteur > 1,5 Impact cardiaque ? Chez les filles uniquement Diminution du temps de relaxation myocardique (à un an) La grossesse ne change pas la pharmacocinétique Pas de modification de dose 9 novembre 2017 DIU VIH-Sida des Grands Lacs - P11S3

DIU VIH-Sida des Grands Lacs - P11S3 Efavirenz - EFV Passage transplacentaire modéré tératogénicité/foetotoxicité Singe cynomolgus, 1er trimestre : 3/20 malformations neurologiques Pas de mise en évidence de foetoxicité majorée chez l’Homme; 8 cas rapportés de malformation Données encore controversées L’aire sous la courbe diminue au dernier trimestre mais les taux cible sont largement atteint Pas de modification de dose; il faudra être prudent avec l’EFV 400 mg EFV400 : préferer 600 mg pendant les grossesse en l’attente de données ? 9 novembre 2017 DIU VIH-Sida des Grands Lacs - P11S3

DIU VIH-Sida des Grands Lacs - P11S3 Nevirapine - NVP Passage transplacentaire élevé Pas d’évidence de tératogénicité/foetotoxicité On peut exclure un facteur > 1,5 Pas d’augmentation du risque d’allergie pendant la grossesse La grossesse ne change pas la pharmacocinétique Pas de modification de dose 9 novembre 2017 DIU VIH-Sida des Grands Lacs - P11S3

DIU VIH-Sida des Grands Lacs - P11S3 Atazanavir - ATV Passage transplacentaire faible Pas d’évidence de tératogénicité/foetotoxicité On peut exclure un facteur > 1,5 Hyperbilirubinémie chez le nouveau-né mais sans conséquence clinique Les concentrations d’ATV diminuent pendant la grossesse, surtout en présence de TDF ou d’anti-acides H2 Ne pas enlever le ritonavir Pas d’anti acides chez les femmes qui reçoivent TDF et ATV/r Prise pendant un repas ++ Augmentation des doses à 400/100 au 2nd et 3ème trimestre Dosing in Pregnancy Atazanavir (Reyataz): • Use of unboosted ATV is not recommended during pregnancy. • Use of ATV not recommended for treatment-experienced pregnant women taking TDF and an H2-receptor antagonist. • Use of an increased dose (400 mg ATV plus 100 mg RTV once daily with food) during the second and third trimesters results in plasma concentrations equivalent to those in non-pregnant adults on standard dosing. Although some experts recommend increased ATV dosing in all women during the second and third trimesters, the package insert recommends increased ATV dosing only for ARV-experienced pregnant women in the second and third trimesters also receiving either TDF or an H2-receptor antagonist. 9 novembre 2017 DIU VIH-Sida des Grands Lacs - P11S3

DIU VIH-Sida des Grands Lacs - P11S3 Lopinavir - LPV/r Passage transplacentaire faible Pas d’évidence de tératogénicité/foetotoxicité On peut exclure un facteur > 1,5 La solution de LPV/r, qui contient 42% d’alcool est déconseillée pendant la grossesse. Les concentrations plasmatiques diminuent avec la grossesse : Toujours le donner en 2 fois par jour Augmenter la dose à 600/150 x 2 au 2nd et 3ème trimestre ? Dosing in Pregnancy: • Once daily dosing is not recommended during pregnancy. Some experts recommend that an increased dose (i.e., LPV 600 mg plus RTV 150 mg twice daily without regard to meals) should be used in the second and third trimesters, especially in PI- experienced pregnant women and women who start treatment during pregnancy with a baseline viral load >50 copies/mL. 9 novembre 2017 DIU VIH-Sida des Grands Lacs - P11S3

DIU VIH-Sida des Grands Lacs - P11S3 ARV et allaitement Etudes SIMBA (Tanzanie) MITRA (Ouganda, Rwanda) BAN (Malawi) KiBS (Kenya) MITRA-Plus AMATA (Rwanda) KESHO-BORA (Afrique du Sud, Kenya, Burkina) IMPAACT (multi pays) Quelle que soit l’étude Bénéfice à l’allaitement protégé Faible toxicité Rapport bénéfice-risque toujours en faveur du traitement Lynne M Mofenson Antiviral Therapy 2010 15:537–553 Antiretroviral drugs to prevent breastfeeding HIV transmission 9 novembre 2017 DIU VIH-Sida des Grands Lacs - P11S3

DIU VIH-Sida des Grands Lacs - P11S3 Evelyne Evelyne vient au centre de prise en charge car elle n’est pas en forme. Au premier trimestre de la grossesse, elle perd du poids, elle tousse. Le bilan montre la présence du VIH et d’une tuberculose pulmonaire Quel traitement proposer à Evelyne ? Pas de spécificité, Atripla compatible avec grossesse et traitement anti-TB Débuter TTT anti TB et ARV au plus tard à J 10-15 (grossesse) Si EFV400 disponible, ne pas utiliser (Grossesse, Rifampicine) Penser au cotrimoxazole 9 novembre 2017 DIU VIH-Sida des Grands Lacs - P11S3

DIU VIH-Sida des Grands Lacs - P11S3 Anastasie Anastasie est suivi depuis longtemps dans votre centre. Elle est sous Atripla®. Ces derniers temps, elle a eu beaucoup de problèmes d’argent, et cela s’est ressenti sur son observance. Elle est enceinte au second trimestre, et ne va pas bien cliniquement. Le contrôle de la charge virale montre 58 000 cop/mL. Après renforcement de l’observance, la charge virale est à 29 000 cop/mL Le bilan d’Anastasie montre en plus la présence d’une tuberculose Comment organisez-vous la prise en charge d’Anastasie ? Quel traitement, quelles doses, quel suivi pour la mère et l’enfant à venir ? Necessité de passer en seconde ligne. ATV/r pas possible avec rifampicine : donner LPV/r double dose avec ABC-3TC. Penser au Cotri. 9 novembre 2017 DIU VIH-Sida des Grands Lacs - P11S3

DIU VIH-Sida des Grands Lacs - P11S3 Murakoze ! 9 novembre 2017 DIU VIH-Sida des Grands Lacs - P11S3