La résistance à l’insuline … 10ème Congrès International Francophone de Gériatrie et Gérontologie – Liège, Belgique – 16 mai 2014 La résistance à l’insuline …  … Un marqueur biologique de FRAGILITÉ ? Pierre-Olivier LANG Centre de Médecine Préventive Nescens, Clinique de Genolier, Suisse Translational Medicine Research group Cranfield University, UK

L’insuline est une hormone qui permet le contrôle des concentrations : L’INSULINE – Rôles physiologiques L’insuline est une hormone qui permet le contrôle des concentrations : du GLUCOSE – réduction de la production hépatique de glucose et augmentation du transport de glucose dans le muscle squelettique des LIPIDES CIRCULANTS – réduction de la libération post prandiale des triglycérides ‐ VLDL par le foie et stockage dans l’adipocyte des lipides ingérés MAIS c’est aussi une hormone anabolique dont les principaux tissus cibles sont : le foie – glycogénolyse, néoglucogénèse le muscle squelettique – captation du glucose, utilisation du glucose, formation de glycogène, synthèse protéines, protéolyse le tissu adipeux – lipogénèse, lipolyse, captation du glucose

L’INSULINE – Rôles physiologiques Après 12 heures de jeun État postabsorptif Glycogénolyse Néoglucogénèse Protéolyse Lipolyse Postprandial Captation du glucose Formation de glycogène Synthèse des protéines Lipogénèse

Clamp hyperinsulinémique-euglycémique SENSIBILITÉ à L’INSULINE – Mesures Mesures directes Clamp hyperinsulinémique-euglycémique SI = I requise pour produire 50% de la réponse physiologique maximale Réponse à l’insuline = capacité d’une dose physiologique maximale d’insuline à produire un effet physiologique maximale

Clamp hyperinsulinémique-euglycémique SENSIBILITÉ à L’INSULINE – Mesures Mesures directes Clamp hyperinsulinémique-euglycémique Mesures indirectes Mesures dynamiques IV Glucose Tolerance Test Frequently-sampled IVGTT OGTT Utilisation d’index de calcul Mesure SI hépatique et musculaire Mesures statiques HOMA index QUICKI Glucose x insulinémie à jeun

La réduction de l'action de l'insuline sur ses tissus cibles L’INSULINO-RÉSISTANCE – Définition Glucose à jeun = 100-125 mg/dL = 5.6-6.9 mmol/L Glucose OGTT = 140-199 mg/dL = 7.8-11.1 mmol/L (2 heures) La réduction de l'action de l'insuline sur ses tissus cibles

Syndromes cliniques associés à la résistance à l’insuline L’INSULINO-RÉSISTANCE & Santé Syndromes cliniques associés à la résistance à l’insuline Intolérance au glucose et diabète de type 2 Athérosclérose et maladies cardiovasculaires Hypertension artérielle essentielle Stéatose hépatique non-alcoolique (NASH) – progression vers cirrhose et cancer du foie Certains types de cancer : seins, colorectaux, foie, prostate (testostérone), pancréas Syndrome d’apnée du sommeil Détérioration cognitive Fragilité Barzilay et al, Arch Intern Med 2007 Bien que non spécifiques du vieillissement, la prévalence de ces pathologies est plus élevée dans les populations les plus âgées NOTE : la dégradation des principaux systèmes physiologiques (c.à.d. cardiaque, hépatique et rénal) est associée à la résistance à l’insuline Facchini FS et al, J Clin Endocrinol Metab 2001

L’INSULINO-RÉSISTANCE & Âge Corrélation entre le taux de glucose disponible pour une perfusion d’insuline à un débit de 40 mU/m2 Taux moyen de glucose disponible pour une perfusion d’insuline à un débit de 40 mU/m2 Fink RI et al, J Clin Invest 1983

L’INSULINO-RÉSISTANCE & Âge ☐ Adultes jeunes  Adultes âgés AMATI F et al, Diabetes Care 2009 Clamp hyperinsulinémique-euglycémique N = 1150 hommes et femmes FERRANNINI E et al, Diabetes 1996

L’INSULINO-RÉSISTANCE Facteurs modulant le degré d’insulino-résistance/sensibilité 0 % = ÂGE 50 % = Déterminisme génétique 50 % = Mode de vie explique les 50 % restant -25 % = le poids et la composition corporelle -25 % = le niveau d’activité physique Origine éthnique, distribution anatomique masse grasse, perte de masse maigre et fonction musculaire, régime alimentaire … 1) Facteurs de modulation de la qualité du vieillissement 2) Modulables par une prévention Iaire, IIaire , voir IIIaire Kohrt WM et al, Diabetes 1993 Facchini FS et al, J Clin Endocrinol Metab 2001 Petersen KF et al, Science 2003 Krentz AJ et al, Diabetic Med 2013 Mécanismes impliqués dans l’insulino-résistance ↘ des fonctions mitochondriales (+/- liées à l’âge) via -la réduction des capacités oxydatives -la réduction des capacités de phosphorylations Composition corporelle -Obésité via l’inflammation (INF-α) et les adipokines -Adiposité ectopique (foie, muscles, cœur, pancréas) -Qualité du tissu graisseux (balance graisse brune-blanche) -Sarcopénie via les myokines Petersen KF et al, Science 2003 Phielix E et al, Gerontology 2011 Lee HC et al, Adv Exp Med Biol 2012 Amati F et al, Diabetes Care 2009 Szendroedi J et al, Curr Opin Lipidol 2009 Orava J et al, Cell Metab 2011 Waters DL et al, Clin Geriatr Med 2011 Arai Y et al, J Atheroscler Thromb 2011 Pedersen BK et al, Nat Rev Endocrinol 2012

Le processus de FRAGILISATION Forte interrelation entre les modifications biologiques du vieillissement et celles survenant avec les maladies chroniques. QUID du processus de fragilisation et l’état de fragilité qui se situe à l’interface ? Lang PO et al, NPG 2012

L’INSULINO-RÉSISTANCE et FRAGILITÉ VIELLISSEMENT

L’INSULINO-RÉSISTANCE et VIEILLISSEMENT Objectifs : Quels étaient les impacts de l’IR sur les status : - fonctionnel (FIM, ADL, Get-up & Go, marche sur 6 m, marche durant 6 min) - biochimique - métabolique - inflammatoire (IL-1, 2, 1r, 4, 6, 8, 10, 1 ; interféron- ; TNF-  ; CRP ; RANTES (CCL5); Eotaxin, MIP-1a) - hormonale (Leptine, Amyline, C-peptide, Insuline, Resistin, Adiponectine ) Population = à haut risque d’IR 100 femmes résidentes d’institutions Âge > 65 ans Faisant partie d’une patientelle ambulatoire (donc plutôt en bonne santé générale) Exclusion de celles avec une glycémie à jeun > 110 mg/dL ou prenant des antidiabétiques Réparties en 2 groupes : IR (insulinémie à jeun > 100 pmol/L soit ≈ 14 mUI/L – N ≈ 10 mUI/L) et NIR Abbatecola AM et al, Curr Pharm Des 2008

L’INSULINO-RÉSISTANCE et VIEILLISSEMENT 1ère INFORMATION  Seules 1/4 sont IR ! Banks WA et al, Diabetes Care 2007

L’INSULINO-RÉSISTANCE et VIEILLISSEMENT 1ère INFORMATION  Seules 1/4 sont IR ! A garder en tête 2ème INFORMATION Pas de  de niveau fonctionnel SOIT : 1) La relation entre perte de MM, la sarcopénie et IR est masquée par l’effet du vieillissement et autres facteurs de confusion 2) L’impact de l’IR sur la dégradation fonctionnelle n’est pas encore apparu

3ème INFORMATION Augmentation des taux de Leptine  IR est modulée par l’obésité Augmentation des taux de TNF-α  Première cytokine augmentée dans l’IR

3ème INFORMATION Augmentation des taux de Leptine  IR est modulée par l’obésité Augmentation des taux de TNF-α  Première cytokine augmentée dans l’IR BMI = entre IR et NIR 4ème INFORMATION -IR pourrait être un marqueur précoce du syndrome de sarcopénie/obésité

L’INSULINO-RÉSISTANCE et FRAGILITÉ Objectifs : Déterminer si le syndrome métabolique et/ou ses déterminants : - insulino-résistance (IR-HOMA) - ↗ marqueurs d’inflammation - ↗ facteurs pro-coagulants - ↗ pression artérielle étaient associés à l’incidence de la fragilité. Population : - Sous-échantillon de la CHS (69-74 ans, communauté) - Suivi à 5 et 9 ans (1989/1990 – 1998/1999)

pré-fragilité 1-2 critères Incidence de la pré-fragilité et de la fragilité (N = 2826) - 66 % restent ou deviennent pré-fragiles à 5 ou 9 ans - 8 % deviennent fragiles à 5 ou 9 ans 2 principaux critères prédictifs de fragilité à l’inclusion Vitesse de marche réduite  0.6 m s-1 Faible niveau de pratique d’une activité physique

L’INSULINO-RÉSISTANCE et FRAGILITÉ IR-HOMA = Homeostatic model assessment (%B, %I et IR) Sur la base de ces résultats, IR-HOMA peut être considérée comme une composante du MetS, mais doit également être considérée comme faisant partie d'un processus plus large qui conduit à la dégradation de plusieurs systèmes physiologiques, qui, dans l'ensemble, conduit à la FRAGILITÉ.

L’INSULINO-RÉSISTANCE et FRAGILITÉ QUESTIONS : Les sujets âgés fragiles sont-ils plus IR que les non fragiles ? Quelle est l’impact sur l’Insulino-sensibilité (IS – QUICKI) de : - masse grasse abdominale - de l’indice de masse maigre - marqueur inflammatoire (CRP) - profil hormonale (cortisol, IGF-1 libre, DHEA) - profil lipidique (FFA, triglycérides) - stress oxydatif/antioxydant (paraoxonase-1, malondialdéhyde, vitamine C et vitamine E) - niveau d’activité physique (questionnaire PASE) Fragilité = fragilité fonctionnelle selon 2 critères prédictifs majeurs de fragilité Indépendance pour les ADL (excepté éventuellement pour la toilette) Vitesse de marche réduite  0.6 m s-1 Faible niveau de pratique d’une activité physique Chevalier S et al, J Nutr Health Aging 2008 Critères d’inclusion stricts = âge > 75 ans, glycémie à jeun < 7 mmol/L, HbA1c < 6%, absence de de FRCV, poids stable sur les 6 derniers mois

L’INSULINO-RÉSISTANCE et FRAGILITÉ HN = Healthy non-obese elderly 24 kg/m2 < BMI < 29 kg/m2 FL = Frail lean elderly BMI < 24 kg/m2 FO = Frail obese elderly BMI > 30 kg/m2 NS S NS

NS NS L’INSULINO-RÉSISTANCE et FRAGILITÉ HN = Healthy non-obese elderly 24 kg/m2 <BMI < 29 kg/m2 FL = Frail lean elderly BMI < 24 kg/m2 FO = Frail obese elderly BMI > 30 kg/m2 NS NS

L’INSULINO-RÉSISTANCE et FRAGILITÉ QUICKI = Quantitative IS Check Index = 1/{[log fasting insulin (mU/mL)]+[log fasting glucose (mg/dL)]} = bonne corrélation avec la technique du clamp euglycémique hyperinsulinémique Katz A et al, J Clin Endocrinol 2000

L’INSULINO-RÉSISTANCE et FRAGILITÉ NS après ajustement sur AFM Même après ajustement sur tous les autres facteurs de confusion AFM : abondante littérature confirmant que la graisse abdominale favorise l’IR Després JP et al, J Thromb Vasc Biol 2008 – Barzilay JI et al, Diabetes Care 2009

L’INSULINO-RÉSISTANCE et FRAGILITÉ NS après ajustement sur AFM Même après ajustement sur tous les autres facteurs de confusion MMI : résultat en apparence contre intuitif – Ivy JL et al, Sports Med 1997 – Lee S et al, Eur J Clin Nutr 2012  Il apparaît que la relation entre la ↘ MM et l’IR n’ait pas été confirmée chez l’adulte âgé – Kohrt WM et al, J Gerontol A Biol Sci 1995 – Park SW et al, Diabetes 2006  L’↗ de la MM quadricipitale a été associée à l’IR – Barzilay JI et al, Diabetes 2009  La qualité musculaire influence également l’IS et l’adiposité intramusculaire peut déréguler l’activité mitochondrial – Petersen KF et al, Science 2003  Il a été clairement démontré une relation directe entre adiposité corporelle totale et adiposité musculaire – Gallagher D et al, Sam J Clin Nutr 2005  La relation inverse IS et MMI traduit une augmentation de la concentration intramusculaire en graisse en rapport avec une augmentation de l’adiposité centrale – Brochu M et al, Obesity 2008  Mais l’IR induit aussi un effet anti-anabolique protéique (↘ MM) et consécutivement un dérèglement du métabolisme musculaire et une ↘ des performances – Volpi E et al, Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2004 – Visser M et al, J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2002  Des dérèglement du métabolisme musculaire et notamment au niveau mitochondrial ont été associés à la ↘ de l’IS – Srikanthan P et al, J Clin Endocrinol Metab 2011 – Atlantis E et al, Metabolism 2009 Després JP et al, J Thromb Vasc Biol 2008 – Barzilay JI et al, Diabetes Care 2009

COMPOSITION CORPORELLE ↗ Lipides intramusculaires L’INSULINO-RÉSISTANCE et FRAGILITÉ COMPOSITION CORPORELLE SARCOPÉNIE ADIPOSITÉ : - ectopique - abdominale - graisse blanche/brune ↘ CAPACITÉ AÉROBIQUE ALTÉRATION des fonctions MITOCHONDRIALES ↘ masse musculaire ↗ Lipides intramusculaires INSULINO-RESISTANCE Amati F et al, Diabetes Care 2009 Narici MV et al, Br Med Bull 2010 Waters DL et al, Clin Geriatr Med 2011 Petersen KF et al, Science 2003 Phielix E et al, Gerontology 2011 Lee HC et al, Adv Exp Med Biol 2012 FRAGILITE

COMPOSITION CORPORELLE ↗ Lipides intramusculaires L’INSULINO-RÉSISTANCE et FRAGILITÉ COMORBIDITÉS – « IMMUNE ROMODELLING » – NUTRITION – ACTIVITÉ PHYSIQUE COMPOSITION CORPORELLE SARCOPÉNIE ADIPOSITÉ : - ectopique - abdominale - graisse blanche/brune ↘ CAPACITÉ AÉROBIQUE ALTÉRATION des fonctions MITOCHONDRIALES ↘ masse musculaire ↗ Lipides intramusculaires INSULINO-RESISTANCE Amati F et al, Diabetes Care 2009 Narici MV et al, Br Med Bull 2010 Waters DL et al, Clin Geriatr Med 2011 Petersen KF et al, Science 2003 Phielix E et al, Gerontology 2011 Lee HC et al, Adv Exp Med Biol 2012 FRAGILITE

Insulino-résistance et fragilité Personne âgée NON FRAGILE TAKE HOME MESSAGES Insulino-résistance et fragilité L’IR n’apparaît pas être une composante du vieillissement physiologique. Il existe des évidences que la sensibilité à l’insuline est un déterminant de la longévité. Si l’inactivité physique et l’adiposité ont montré une certaines influence sur l’incidence de l’IR, L’activité physique et la réduction de l’IR est associée à une réduction de la morbidité et de la mortalité Cause ? Conséquence ? et/ou «Accélérateur» du processus fragilité ? Le cercle de la fragilité ? Personne âgée NON FRAGILE ? Personne âgée FRAGILE Fried L et al, J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2001 Fried L et al, J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2001 Le cercle de la fragilité

Insulino-résistance et fragilité TAKE HOME MESSAGES Insulino-résistance et fragilité Des stratégies de prévention de l’IR ou de réversions sont potentiellement applicables : Healthy life style : nutrition et activité physique (intensité, durée) Éviction de certains médicaments (corticostéroïdes, β-adrénergique) Prise en charge des comorbidités Approches pharmacologiques (Metformine, Resvératrol, Anabolique musculaire, …)

Pierre Olivier Lang, MD, MPH, PhD 10ème Congrès International Francophone de Gériatrie et Gérontologie – Liège, Belgique – 16 mai 2014 Pierre Olivier Lang, MD, MPH, PhD Département de rehabilitation et gériatrie Chemin du Pont-Bochet, 3 CH-1226 Thônex-Genève, Suisse Tél : +41.22.305.61.11 – Fax : +41.22.305.61.15 e-mail : pierre.o.lang@hcuge.ch polang@nescens.com Pierre-Olivier LANG Centre de Médecine Préventive Nescens, Clinique de Genolier, Suisse Translational Medicine Research group Cranfield University, UK

Le processus de FRAGILISATION Lang PO et al, Gerontology 2009 Lang PO et al, Gerontology 2009