COURS de Biologie Fondamentale IFSI 2010-2011 19 heures Stephanie LUCAS Stephanie.lucas@univ-littoral.fr

1- Des molécules aux organismes vivants Atomes, ions, molécules L’eau et les composés inorganiques Les composés organiques (lipides, glucides, acides nucléiques, protéines) Des molécules aux organismes vivants 2- Structures cellulaires La membrane cellulaire Le noyau Le cytoplasme Les mitochondries Les membranes intracellulaires (réticulum, appareil de Golgi, lysosomes) Le cytosquelette 3- Cycle cellulaire/différenciation et mort cellulaires Cellules souches (embryonnaires et adultes) Division cellulaire Différenciation cellulaire Mort cellulaire (apoptose/nécrose) 4- Communications intercellulaires Types de communications Les molécules des communications Les récepteurs cellulaires Les réponses cellulaires 5- Cellules musculaires et nerveuses Potentiel de repos Potentiel d'action, codage de l'information Transmission synaptique Contraction musculaire

Phénotype différent (fonction différente) (mort cellulaire programmée) Généralités Corps humain : d’une à 75 1012 cellules La formation et le fonctionnement des organismes se fait par : prolifération cellulaire Phénotype différent (fonction différente) Apoptose (mort cellulaire programmée)

Corps humain : d’une à 75 1012 cellules Généralités Corps humain : d’une à 75 1012 cellules La formation et le fonctionnement des organismes se fait par : Embryogenèse (2 mois) Développement foetal Croissance Renouvellement cellulaire Réparation tissulaire Lors de la croissance Renouvellement cellulaire Réponse à des stimulations Réponse aux agents infectieux Lors de la croissance (???) Pour le renouvellement cellulaire Suite à un dysfonctionnement Lors d’une infection

3- Cycle cellulaire/différenciation et mort cellulaires Cellules souches (embryonnaires et adultes) Division cellulaire Différenciation cellulaire Mort cellulaire (apoptose/nécrose)

Les cellules souches se définissent par 2 critères : auto-renouvellement et possibilité de différenciations cellulaires multiples

Cellules souches

3- Cycle cellulaire/différenciation et mort cellulaires Cellules souches (embryonnaires et adultes) Division cellulaire Différenciation cellulaire Mort cellulaire (apoptose/nécrose)

Cellules souches (placenta…)

Une cellule totipotente implantée dans l’utérus  être humain Cellules souches Une cellule totipotente implantée dans l’utérus  être humain

 Cellules pluripotentes Cellules souches  Cellules pluripotentes = 40 cellules

Cellules souches

3- Cycle cellulaire/différenciation et mort cellulaires Cellules souches (embryonnaires et adultes) Division cellulaire Différenciation cellulaire Mort cellulaire (apoptose/nécrose)

Cellules souches adultes : multipotentes Cellules Souches hématopoïétiques  cellules sanguines Cellules Souches mésenchymateuses  cellules des mésenchymes (tissus de soutien)

Environnement stable pour les cellules souches Cellules souches adultes : multipotentes Concept de niches Environnement stable pour les cellules souches Les niches sont des ensembles de tissus et de matrices extracellulaires qui peuvent indéfiniment héberger des cellules souches et contrôler leur auto-renouvellement et leur production cellulaire in vivo.

Cellules souches

cellules souches hématopoïétiques hématopoïèse

les Cellules Souches mésenchymateuses Principal réservoir : moelle osseuse Mais CSM dans : la circulation sanguine le tissu adipeux les muscles la pulpe dentaire…

les Cellules Souches mésenchymateuses Prolifération Engagement Progression dans la lignée Différenciation et maturation

Cellules Souches adultes Renouvellement cellulaire 20 millions de divisions/seconde - Globules rouges vivent 120 jours 2 millions de créations/seconde - Kératinocytes sans arrêt renouvelés

Cellules Souches adultes Renouvellement cellulaire 20 millions de divisions/seconde Nombre de cellules souches  constant chez un adulte

Cellules souches embryonnaires Cellules souches adultes

Cellules souches embryonnaires Outil de thérapie cellulaire ?  Prolifération indéfinie  Totipotentes Maladies dégénératives Alzheimer, arthrose…  Diabète… 1981 : identification CSE souris 1998 : identification CSE humaines 2000 : CSE  neurones Sources ?  Fécondations in vitro (FIV) Loi de Bioéthique de 2004 Clonage interdit Zygote : être humain Autorisations exceptionnelles

Législation relative aux cellules souches embryonnaires En France: loi n° 2004-800 du 6 août 2004 relative à la bioéthique modifiant celle de 1994: « les recherches peuvent être autorisées sur l'embryon et les cellules embryonnaires lorsqu'elles sont susceptibles de permettre des progrès thérapeutiques majeurs et à condition de ne pouvoir être poursuivies par une méthode alternative d'efficacité comparable, en l'état des connaissances scientifiques ».  Embryons surnuméraires issus de FIV dans un cadre légal et éthique. Ces recherches sont encadrées par l'Agence de la Biomédecine. La recherche sur les embryons humains fait l'objet d'une législation, qui varie suivant les pays. Pays Clonage thérapeutique Création d’embryons à de s f i n d e recherche Utilisation ’ embryons excédentaires provenant de cliniques de FIV Utilisation de lignées de cellules SE existantes R. - U. 3 É. ? Canada 7 Allemagne France

Cellules souches adultes Outil de thérapie cellulaire Pas de problème éthique Réparation des tissus épithéliaux (peau), du cartilage, des os Leucémies : greffes de MO (+ de 50%) Compatibilité : système CMH (HLA) ¼ dans la fratrie 1/1,000,000 sinon www.dondemoelleosseuse.fr/

Cellules souches embryonnaires Des cellules souches intermédiaires ? Cellules souches sang cordon ombilical Cellules souches adultes

Excepté les cellules souches, les autres types de cellules sont généralement unipotentes

3- Cycle cellulaire/différenciation et mort cellulaires Cellules souches (embryonnaires et adultes) Division cellulaire Différenciation cellulaire Mort cellulaire (apoptose/nécrose)

La plupart des cellules sont capables de se diviser Division cellulaire La plupart des cellules sont capables de se diviser Sauf : les cellules sans noyau (hématies, kératinocytes) ou avec plusieurs noyaux Quelques cellules très différenciées (neurones…)

Division cellulaire Le cycle cellulaire

Division cellulaire Le cycle cellulaire 1h 6-12h 3-4h 6-8h

Interphase :  du volume cellulaire Division cellulaire Interphase :  du volume cellulaire réplication des chromosomes : 2x23 à 4x23 doublement de la quantité d’ARN et de protéines 1h 6-12h 3-4h 6-8h

Interphase :  du volume cellulaire Division cellulaire Interphase :  du volume cellulaire réplication des chromosomes : 2x23 à 4x23 doublement de la quantité d’ARN et de protéines 1h 6-12h 3-4h 6-8h

Interphase :  du volume cellulaire Division cellulaire Interphase :  du volume cellulaire réplication des chromosomes : 2x23 à 4x23 doublement de la quantité d’ARN et de protéines duplication du centrosome Microtubules jouent un rôle important dans la mitose centrosome 1h 6-12h 3-4h 6-8h

Division cellulaire Mitose : constituée de 4 phases (prophase, métaphase, anaphase, télophase) 1h 6-12h 3-4h 6-8h

ADN répliqué : chromosomes attachés par le centromère Division cellulaire Mitose : constituée de 4 phases (prophase, métaphase, anaphase, télophase) ADN répliqué : chromosomes attachés par le centromère Les 2 centrosomes migrent chacun vers un pôle de la cellule Prophase

La membrane nucléaire se désagrège Division cellulaire Mitose : constituée de 4 phases (prophase, métaphase, anaphase, télophase) La membrane nucléaire se désagrège Les chromosomes s’accrochent aux microtubules Les chromosomes s’alignent horizontalement par leur centromère Prophase Métaphase

Les chromosomes se scindent par leur centromère Division cellulaire Mitose : constituée de 4 phases (prophase, métaphase, anaphase, télophase) Les chromosomes se scindent par leur centromère Les chromosomes se déplacent de chaque côté le long des microtubules Prophase Métaphase Anaphase

Les cellules filles commencent à se former Division cellulaire Mitose : constituée de 4 phases (prophase, métaphase, anaphase, télophase) Les cellules filles commencent à se former Les organites se répartissent également dans chaque cellule fille Les membranes nucléaires se reforment Prophase Métaphase Anaphase Télophase

Division cellulaire Mitose : constituée de 4 phases (prophase, métaphase, anaphase, télophase) Prophase Métaphase Anaphase Télophase

Le cycle cellulaire Phase G0 : sortie du cycle  cellules au repos Division cellulaire Le cycle cellulaire 1h 6-12h 3-4h Phase G0 : sortie du cycle 6-8h  cellules au repos  conditions pas bonnes  différenciation Pour les cellules qui ont la possibilité de se diviser ou de se différencier Division et différenciation sont exclusives

Division cellulaire et cancer

Division cellulaire et cancer 3 catégories de gènes associés aux cancers : - Les oncogènes - les gènes suppresseurs de tumeurs - les gènes de détection/réparation de l’ADN Oncogènes: régulateurs positifs de la division. deviennent hyperactifs dominants car il suffit qu'une des deux copies du gène soit modifiée. Les gènes suppresseurs de tumeurs : régulateurs négatifs de la prolifération cellulaire. Les deux copies de ces gènes sont inactivées dans les cancers. Les gènes de détection des lésions de l’ADN : Défaillants dans les cellules cancéreuses.

Division cellulaire ADN régulièrement soumis à des agressions (agents mutagènes, UV, alcool, tabac…). Dans la majeure partie des cas, les mutations sont efficacement réparées. Dans de rares cas, la mutation modifie la structure d'un oncogène, suppresseur de tumeur, ou système de détection/réparation de l’ADN. Dans ce cas, la cellule peut acquérir un avantage sélectif qui lui permettra de donner naissance à un premier clone de cellules anormales (lésion précancéreuse). Dans ces cellules qui ont un avantage sélectif, la probabilité qu'une seconde mutation apparaisse et soit sélectionnée est plus importante. On peut ainsi, par diverses étapes successives, accumuler plusieurs mutations, chacune d'entre elles permettant la sélection d’un clone de plus en plus malin pour finir par une cellule hautement cancéreuse.

La mitose génère deux cellules filles identiques à la cellule mère Division cellulaire La mitose génère deux cellules filles identiques à la cellule mère La majorité des cellules en sont capables Il existe un second type de division : la méiose Seules les cellules sexuelles (gamètes) en sont capables

Mitose : 1 cellule à 46 chromosomes  2 cellules à 46 chromosomes Division cellulaire Mitose : 1 cellule à 46 chromosomes  2 cellules à 46 chromosomes Méiose : 1 cellule à 46 chromosomes  2 cellules à 23 chromosomes spermatozoïde à 23 chromosomes ovocyte à 23 chromosomes œuf à 46 chromosomes

Méiose : 2 divisions successives Division cellulaire Méiose : 2 divisions successives Méiose I prophase I métaphase I anaphase I télophase I Méiose II prophase II métaphase II anaphase II télophase II

Méiose réductionnelle Division cellulaire Méiose réductionnelle 2n chr  1n chr Méiose équationnelle 1n chr  1n chr

Le brassage génétique se fait à deux niveau lors de la méiose : Division cellulaire Le brassage génétique se fait à deux niveau lors de la méiose : 1- lors de la répartition des chromosomes 2- lors des recombinaisons chromosomiques

Division cellulaire 1- lors de la répartition des chromosomes À chaque méiose, la répartition des chromosomes se fait au hasard. 5 1 2 3 4 5 OU 5 1 2 3 4 5 OU Etc. 5 5 4 4 3 2 1 3 1 2 3 1 1 5 3 2 2 4 4 5 Une cellule humaine à 46 chr peut former plus de 8 millions de gamètes différents

2- lors des recombinaisons chromosomiques Division cellulaire 2- lors des recombinaisons chromosomiques Lors de la prophase I

Mitose : presque toutes les cellules Division cellulaire Récapitulatif : Mitose : presque toutes les cellules 2 cellules filles identiques à la cellule mère interphase : doublement du matériel cellulaire mitose : prophase, métaphase, anaphase, télophase Méiose : seules les cellules sexuelles spermatozoïdes et ovocytes à 23 chromosomes méiose I réductionnelle et méiose II équationnelle brassage génétique : répartition aléatoire des chromosomes recombinaisons interchromosomiques

3- Cycle cellulaire/différenciation et mort cellulaires Cellules souches (embryonnaires et adultes) Division cellulaire Différenciation cellulaire Mort cellulaire (apoptose/nécrose)

La plupart des cellules chez l’adulte sont hautement spécialisées Différenciation cellulaire  fusion de cellules La plupart des cellules chez l’adulte sont hautement spécialisées

La plupart des cellules chez l’adulte sont hautement spécialisées Différenciation cellulaire Cellule souche hématopoïétique La plupart des cellules chez l’adulte sont hautement spécialisées Différenciation d’une hématie Spécialisation : transport d’oxygène

La plupart des cellules chez l’adulte sont hautement spécialisées Différenciation cellulaire Cellule souche mésenchymateuse  fusion de cellules La plupart des cellules chez l’adulte sont hautement spécialisées Différenciation d’un myocyte Spécialisation: contraction

Différenciation d’un adipocyte Différenciation cellulaire Cellule souche mésenchymateuse Mais le plus souvent, les cellules conservent un noyau unique ! Capte du glucose et des AG Différenciation d’un adipocyte Fabrique des triglycérides noyau Adipocyte Gouttelette lipidique

Différenciation cellulaire : acquisition d’un nouveau phénotype acquisition d’au moins une nouvelle fonction synthèse d’au moins une nouvelle protéine Hémoglobine : liaison à l’O2 actine & myosine: contraction noyau Gouttelette lipidique GLUT4 : transport de glucose

Les cellules ne sont généralement pas capables de se dédifférencier. Différenciation cellulaire Les cellules ne sont généralement pas capables de se dédifférencier. Les cellules différenciées ne se divisent pas.

Les cellules ne sont généralement pas capables de se dédifférencier Différenciation cellulaire Les cellules ne sont généralement pas capables de se dédifférencier Les cellules différenciées ne se divisent pas.

La plupart des cellules chez l’adulte sont hautement spécialisées Différenciation cellulaire Récapitulatif : La plupart des cellules chez l’adulte sont hautement spécialisées Acquisition de nouvelles fonctions  synthèse de nouvelles protéines  transcription de nouveaux gènes Différenciation et division sont très souvent exclusives Les cellules ne se dédifférencient pas en conditions normales

3- Cycle cellulaire/différenciation et mort cellulaires Cellules souches (embryonnaires et adultes) Division cellulaire Différenciation cellulaire Mort cellulaire (apoptose/nécrose) .

nécrose apoptose Mort cellulaire incontrôlée Mort cellulaire contrôlée traumatisme Brulure Déficit métabolique … Apoptose : grec « chute programmée des feuilles l’automne »

nécrose apoptose Apoptose Normal Gonflement réversible Gonflement irréversible Eclatement apoptose Normal Condensation Fragmentation Corps apoptotiques

Nécrose tissulaire Gangrène Apoptose Infection bactérienne Ischémie Froid… Vaisseaux sanguins atteints = Macrophages issus des monocytes du sang

Corps humain : d’une à 75 1012 cellules Apoptose Corps humain : d’une à 75 1012 cellules La formation et le fonctionnement des organismes se fait par : Croissance Embryogenèse Développement foetal Réparation Lors de la croissance Réponse aux hormones Réponse aux agents infectieux Lors de la croissance (???) Suite à un dysfonctionnement Lors d’une infection

Les doigts par exemple s’individualisent par apoptose Mort cellulaire Les doigts par exemple s’individualisent par apoptose Mais aussi formation des orifices: tube digestif, système respiratoire… Enfant moyen entre 8 et 14 ans : environ 20 à 30 milliards de cellules/jour Equivalent à la masse de l’individu/an

Corps humain : d’une à 75 1012 cellules Apoptose Corps humain : d’une à 75 1012 cellules La formation et le fonctionnement des organismes se fait par : Croissance Embryogenèse Développement foetal Réparation Lors de la croissance Réponse aux hormones Réponse aux agents infectieux Lors de la croissance (???) Suite à un dysfonctionnement Lors d’une infection

Essentiellement lors de dysfonctionnements du cycle cellulaire Apoptose Essentiellement lors de dysfonctionnements du cycle cellulaire Il y a plusieurs points de contrôle dans le cycle cellulaire 1h 6-12h 3-4h 6-8h

Erreurs de fabrication  mort cellulaire programmée (apoptose) Dysfonctionnements des mécanismes de choix ou de l’apoptose  cancers

Corps humain : d’une à 75 1012 cellules Apoptose Corps humain : d’une à 75 1012 cellules La formation et le fonctionnement des organismes se fait par : Croissance Embryogenèse Développement foetal Réparation Lors de la croissance Réponse aux hormones Réponse aux agents infectieux Lors de la croissance (???) Suite à un dysfonctionnement Lors d’une infection

Apoptose Lymphocytes : détectent les cellules infectées et leur demandent de se tuer

Les principaux acteurs de l’apoptose sont : Les mitochondries qui libèrent les protéines de la respiration Activation des protéines de l’apoptose : les caspases (protéases) fin de la respiration Dégradation des protéines cellulaires Activation d’enzymes de dégradation DNases protéases …

Changements morphologiques Apoptose Changements morphologiques Formation de corps apoptotiques Plus facilement phagocytables

Exposition de la phosphatidylsérine Apoptose Exposition de la phosphatidylsérine PS vers l’intérieur de la cellule PS vers l’extérieur de la cellule

Exposition de la phosphatidylsérine Apoptose Exposition de la phosphatidylsérine PS vers l’intérieur de la cellule PS vers l’extérieur de la cellule

Apoptose : mort cellulaire programmée = « suicide » cellulaire Récapitulatif : Apoptose : mort cellulaire programmée = « suicide » cellulaire Nécrose : mort cellulaire incontrôlée Apoptose : croissance, dysfonctionnements, infection Nécrose : traumatismes Apoptose : mitochondries, caspases Nécrose : pas d’implication des mitochondries ni des caspases Apoptose : corps apoptotiques, phosphatidylsérines, élimination macrophages Nécrose : pas d’élimination  inflammation