Les médicaments de l’hémostase Cours IFSI U.E. 2.11.S1, le 15-01-2018 Dr Anne-Emmanuelle FAGOUR, Pharmacien des hôpitaux

Physiologie de l’hémostase Plan Physiologie de l’hémostase Hémostase primaire Hémostase secondaire ou coagulation Fibrinolyse Les médicaments de l’hémostase : Les antithrombotiques : Les antiagrégants plaquettaires Les anticoagulants Les thrombolytiques Les hémostatiques 15/01/2018

Introduction Le sang est composé d’un liquide = plasma et d’éléments figurés du sang = globules rouges, globules blancs, plaquettes. C’est au niveau du plasma (facteurs de coagulation) et des plaquettes que se trouvent les mécanismes qui sont capables de transformer une masse liquide (sang) en une masse solide. Ce phénomène s’appelle la coagulation. Elle va s’associer à des modifications vasculaires. L’ensemble est désigné sous le nom de hémostase = arrêt de l’hémorragie. 15/01/2018

PHYSIOLOGIE DE L’HÉMOSTASE L’hémostase est L’ ensemble des mécanismes qui concourent à maintenir le sang à l'état fluide à l'intérieur des vaisseaux Un processus physiologique assurant la prévention des saignements spontanés l’arrêt des hémorragies en cas brèche vasculaire Empêcher les thromboses (formation des caillots dans les vaisseaux) 15/01/2018

PHYSIOLOGIE DE L’HÉMOSTASE L’hémostase met en œuvre des processus complexes et interdépendants visant à Colmater les fuites pouvant apparaître dans le circuit vasculaire Rétablir le flux sanguin en cas de thrombose Acteurs concernés : Paroi vasculaire (cellules endothéliales, fibroblastes) Cellules sanguines (plaquettes, monocytes) Protéines plasmatiques 15/01/2018

PHYSIOLOGIE DE L’HEMOSTASE L’hémostase comprend 3 étapes : L’hémostase primaire 3 à 5 minutes Agrégation des plaquettes Formation du clou plaquettaire L’hémostase secondaire ou coagulation plasmatique 5 à 10 minutes Fibrine Formation du caillot La fibrinolyse 48 à 72 heures Dissolution du caillot Retour à une circulation normale 15/01/2018

PHYSIOLOGIE DE L’HEMOSTASE 1) L’hémostase primaire 4 éléments principaux sont impliqués dans l'hémostase primaire : 2 éléments cellulaires : cellules endothéliales et plaquettes 2 éléments plasmatiques : facteur Von Willebrand et fibrinogène 15/01/2018

PHYSIOLOGIE DE L’HEMOSTASE 1) L’hémostase primaire 15/01/2018

PHYSIOLOGIE DE L’HEMOSTASE 1) L’hémostase primaire : les cellules endothéliales Au repos, les cellules endothéliales sont antithrombotiques Activées, elles deviennent prothrombotiques et seront le support des réactions aboutissant à la coagulation du sang elles synthétisent des facteurs impliqués dans l'hémostase : facteur Von Willebrand prostacycline (PGI2) facteur tissulaire thrombomoduline activateur du plasminogène (tPA) et son inhibiteur (PAI) 15/01/2018

PHYSIOLOGIE DE L’HEMOSTASE 1) L’hémostase primaire : les plaquettes Plus petits éléments figurés du sang Membrane où sont implantées des glycoprotéines dont la glycoprotéine IIb IIIa, la glycoprotéine Ib et le récepteur à la thrombine Dans le cytoplasme on retrouve : l'ATP, l'ADP, sérotonine, calcium, facteur 4 plaquettaire, de la bêta thromboglobuline, du facteur Willebrand 15/01/2018

PHYSIOLOGIE DE L’HEMOSTASE 1) L’hémostase primaire : Facteur von Willebrand (vWF) Synthèse au niveau des cellules endothéliales et des mégacaryocytes Dans le plasma, il circule lié au facteur antihémophilique A (facteur VIII) Le facteur Willebrand protège le facteur VIII, qui est un facteur labile, contre la protéolyse. Une diminution importante du facteur Willebrand entraînera donc une diminution du facteur VIII 15/01/2018

PHYSIOLOGIE DE L’HEMOSTASE 1) L’hémostase primaire : Fibrinogène dimère (2 sous-unités) qui intervient dans l'hémostase primaire et dans la coagulation 15/01/2018

PHYSIOLOGIE DE L’HEMOSTASE 1) L’hémostase primaire Processus faisant suite à la formation d’une brèche vasculaire et aboutissant à l’obstruction de cette lésion par formation d’un clou plaquettaire (= thrombus blanc ou caillot blanc) Aboutit à l'arrêt du saignement essentiellement pour les petits vaisseaux 15/01/2018

PHYSIOLOGIE DE L’HEMOSTASE 1) L’hémostase primaire : se divise en 3 étapes Le temps vasculaire : vasoconstriction localisée => ralentissement écoulement du sang => regroupement des plaquettes et des protéines coagulantes au niveau de la lésion Adhésion plaquettaire aux cellules sous-endothéliales (par la glycoprotéine Ib et le facteur de Willebrand) et activation des plaquettes : sécrétion d’ ADP, Adrénaline, Noradrénaline, Thromboxane A2…et émission de pseudopodes Agrégation plaquettaire : se fait grâce au fibrinogène qui établit un pont entre les plaquettes par l'intermédiaire des glycoprotéines IIb IIIa = le clou plaquettaire 15/01/2018

PHYSIOLOGIE DE L’HEMOSTASE 1) L’hémostase primaire 1) vasoconstriction localisée et diminution du flux sanguin 2) Les 1ères plaquettes adhèrent => 1ère couche monocellulaire 3) Agrégation des plaquettes et formation du clou plaquettaire 15/01/2018

PHYSIOLOGIE DE L’HEMOSTASE 2) L’hémostase secondaire = coagulation Renforce le clou plaquettaire grâce à la production de fibrine et aboutit à la formation d’un caillot insoluble : le thrombus rouge La coagulation est la gélification du plasma permet la transformation du fibrinogène soluble en un gel de fibrine insoluble suite à une cascade de réactions enzymatiques 2 voies Exogène (extrinsèque) : au niveau des cellules endothéliales Endogène (intrinsèque) : au niveau du plasma 15/01/2018

PHYSIOLOGIE DE L’HEMOSTASE 2) L’hémostase secondaire = les facteurs de la coagulation Protéines plasmatiques d’origine hépatique (sauf Facteur tissulaire FT) Numérotés de I à XIII (sauf Prékallicréine, Kininogène et FT) Rôles Cofacteurs (V, VIII) Récepteurs (FT) Substrat (Fibrinogène) Transporteur (KHPM) Zymogènes (II,IX,X,XI,XII,PK,XIII) 15/01/2018

2) L’hémostase secondaire : les facteurs de la coagulation FT Facteur tissulaire ou Thromboplastine I Fibrinogène II* Prothrombine (active I, V, XIII, C, Plaquettes) III Co-facteurVIIa IV Ca++ V Proaccélerine, co-facteur X VII* Proconvertine, active IX et X VIII Facteur antihémophilique A, co-facteur IX IX* Facteur antihémophilique B, active X X* Facteur de Stuart, active II (prothrombine) XI Facteur Rosenthal ou PTA, active XII, IX et PK XII Facteur Hageman, active PK et fibrinolyse XIII Facteur stabilisant de la Fibrine PK Facteur de Fletcher ou Prékallicréine, active XII KHPM Kininogène, active PK * Facteurs vitamine K-dépendants 15/01/2018

PHYSIOLOGIE DE L’HEMOSTASE 2) L’hémostase secondaire La vitamine K : Liposoluble (alimentation, bactéries flore intestinale) Co-facteur pour activation de II, VII, IX et X 15/01/2018

PHYSIOLOGIE DE L’HEMOSTASE 2) L’hémostase secondaire : Voie exogène Nécessite la présence d'une protéine non enzymatique, appelée facteur tissulaire (FT) Activation du facteur VII (proconvertine), en présence du FT, pour donner le facteur VIIa (convertine) Le facteur VIIa lié au facteur tissulaire permet lui aussi d'activer le facteur X en facteur X activé 15/01/2018

PHYSIOLOGIE DE L’HEMOSTASE 2) L’hémostase secondaire : Voie endogène Activation du système contact ( facteur XII et XI, la prékallikréine et le kininogène) Le facteur IX ou facteur antihémophilique B activé en présence de facteur VIII ou facteur antihémophilique A Activation du facteur X 15/01/2018

PHYSIOLOGIE DE L’HEMOSTASE 2) L’hémostase secondaire : La thrombinoformation Formation de la prothrombinase : facteur Xa + le facteur Va + les phospholipides de la surface cellulaire + calcium La prothrombinase protéolyse le facteur II (prothrombine) et forme le facteur IIa (la thrombine) La thrombine va coaguler le fibrinogène 15/01/2018

PHYSIOLOGIE DE L’HEMOSTASE : L’hémostase secondaire 15/01/2018

PHYSIOLOGIE DE L’HEMOSTASE 2) L’hémostase secondaire La voie endogène est explorée par le temps de céphaline activée (TCA) La voie exogène est explorée par temps de Quick (TQ) 15/01/2018

PHYSIOLOGIE DE L’HEMOSTASE 2) L’hémostase secondaire : Régulation de la coagulation Le système de la coagulation plasmatique a tendance à s'activer spontanément. Il est très important pour l'organisme que les enzymes formés lors de l'activation de la coagulation ne circulent pas dans le plasma car ils risqueraient d'entraîner une activation diffuse de la coagulation et un processus pathologique grave. Pour éviter ceci et maintenir leur équilibre, chaque facteur activé a son inhibiteur On connaît 3 systèmes inhibiteurs le système de l'antithrombine le système Protéine C-Protéine S le TFPI 15/01/2018

PHYSIOLOGIE DE L’HEMOSTASE : hémostase secondaire l'antithrombine ou ATIII : Inhibe surtout le facteur IIa (thrombine) mais aussi le Xa, le IXa et partiellement le XIa L’activité anticoagulante de l ’antithrombine est augmentée par l'héparine Les déficits en antithrombine sont responsables de thromboses à répétition (thrombose veineuse, embolie pulmonaire) Protéine C-Protéine S : La protéine C peut être activée par la thrombine. La Protéine C activée est un inhibiteur très puissant des facteurs Va et VIIIa. Son action est augmentée par la Protéine S La Protéine C et la Protéine S sont des facteurs vitamine K dépendants Il existe des déficits en protéine C et S exposant les sujets atteints à un risque de thrombose Le TFPI (tissue factor pathway inhibitor) Inhibe activation du X par le complexe VIIa-FT 15/01/2018

PHYSIOLOGIE DE L’HEMOSTASE 15/01/2018

PHYSIOLOGIE DE L’HEMOSTASE 3) La fibrinolyse C’est le troisième temps de l'hémostase : destruction du caillot => dégradation de fibrine mais aussi du fibrinogène et d'autres facteurs de coagulation Elle fait intervenir une enzyme protéolytique le plasminogène, synthétisé par le foie 15/01/2018

PHYSIOLOGIE DE L’HEMOSTASE 3 ) La fibrinolyse 15/01/2018

PHYSIOLOGIE DE L’HEMOSTASE : synthèse 15/01/2018

PHYSIOLOGIE DE L’HEMOSTASE L’hémostase est un équilibre permanent entre coagulation afin d’éviter le risque d’accident thrombotique Et fibrinolyse afin d’éviter le risque hémorragique 15/01/2018

LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE Les Médicaments antithrombotiques Principe : accélèrent la dissolution des caillots intra vasculaires ou freinent leur formation A qui ? Infarctus du myocarde Embolie pulmonaire Phlébite Certains AVC Mécanismes : Antiagrégants Anti-coagulants Thrombolytiques Risques : Hémorragies cérébrales et digestives 15/01/2018

LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE Les Médicaments hémostatiques Principe : contribuent à arrêter une hémorragie ou corrigent un déficit de l’hémostase (hémophilie) A qui ? Opérations à risque hémorragique Troubles de l’hémostase (hémophilie, purpura…) Mécanisme : Inhibent de la fibrinolyse : Antifibrinolytiques Stimulent l’hémostase : Facteurs... Risques : thromboses 15/01/2018

LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : Les antithrombotiques Les antithrombotiques peuvent être répartis en 3 catégories : Les antiagrégants plaquettaires Les anticoagulants Les thrombolytiques (encore appelés fibrinolytiques) 15/01/2018

LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : Les antithrombotiques Ils sont utilisés dans un vaste éventail d'indications pour prévenir ou traiter les événements ischémiques au niveau artériel, notamment : les syndromes coronariens aigus (SCA), l’infarctus du myocarde (IDM) l’accident vasculaire cérébral (AVC) la fibrillation auriculaire (FA) l’artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) Certains sont également indiqués dans la prévention ou le traitement de troubles affectant le système veineux : les événements liés à une maladie thromboembolique veineuse (MTEV), dont la thrombose veineuse profonde (TVP), et leurs complications comme l'embolie pulmonaire (EP) 15/01/2018

LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : Les antithrombotiques Les antiagrégants plaquettaires : empêchent l'agglutination des plaquettes et la formation de caillots sanguins (thrombus) L'activation et l'agrégation des plaquettes jouent un rôle clé dans la formation de thrombus, notamment dans le cœur et les artères essentiels pour prévenir ou traiter les AVC, les thromboses artérielles, les maladies cardiovasculaires et leurs conséquences (IDM) 15/01/2018

LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : Les antithrombotiques Il existe 4 grandes classes d'antiagrégants plaquettaires L’acide acétylsalicylique ou aspirine Les antagonistes des récepteurs de l‘ADP/inhibiteurs du P2Y12 : ticlopidine, clopidogrel, prasugrel Les inhibiteurs des phosphodiestérases : dipyridamole Les antagonistes des récepteurs GpIIb/IIIa : abciximab, eptifibatide, tirofiban 15/01/2018

LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : Les antithrombotiques 15/01/2018

LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : Les antithrombotiques Antiagrégants plaquettaires L’acide acétylsalicylique ou aspirine (Kardégic®, Aspegic®) L‘aspirine à faible dose (75-325mg) entraîne un effet antiagrégant plaquettaire, car inhibe davantage la cyclooxygénase plaquettaire qui produit des thromboxanes que la cyclooxygénase endothéliale qui produit la prostaglandine PGI2 Anti-inflammatoire (≥ 1 g par prise et/ou. ≥ 3 g par jour) Antalgique-Antipyrétique (0,30 g à 1 g par prise) Anti-agrégant plaquettaire à faible dose 75-325mg 15/01/2018

LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : Les antithrombotiques Antiagrégants plaquettaires L’aspirine est indiquée : Prévention secondaire après un premier accident ischémique myocardique ou cérébral lié à l’athérosclérose Réduction de la morbi/mortalité de cause cardiovasculaire Après infarctus du myocarde Après angioplastie coronaire Après accident ischémique cérébrale Forme injectable (KARDEGIC IV 500 mg) Syndrome coronarien aigu IDM à la phase aiguë (si voie orale non possible) 15/01/2018

LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : Les antithrombotiques Antiagrégants plaquettaires Inhibiteurs de la voie de l’ADP Ticlopidine TICLID® Cp 250 mg : 2 cp /jour au cours des repas Clopidrogrel PLAVIX® Cp 75 mg : 1 prise/j Le principal avantage du clopidogrel par rapport à la ticlopidine est d'entraîner beaucoup moins de neutropénies et d'agranulocytoses 15/01/2018

LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : Les antithrombotiques Clopidrogrel PLAVIX® Prévention des événements athérothrombotiques (IDM, SCA) Prévention des événements athérothrombotiques et thromboemboliques dans la FA 15/01/2018

LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : Les antithrombotiques Ticlopidine TICLID® Prévention des complications thrombotiques artérielles (AVC, IDM, mort de cause vasculaire) après un premier accident ischémique cérébral lié à l'athérosclérose Prévention des accidents ischémiques majeurs, en particulier coronariens, chez les patients souffrant d'une artérite chronique oblitérante des membres inférieurs au stade de la claudication intermittente Prévention des thromboses itératives des abords artérioveineux en hémodialyse chronique Prévention de la thrombose subaiguë sur endoprothèse coronaire (stent) 15/01/2018

LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : Les antithrombotiques Antiagrégants plaquettaires Le dipyridamole PERSANTINE® inhibe in vitro et in vivo le captage de l'adénosine dans les plaquettes, les cellules endothéliales et les hématies 15/01/2018

LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : Les antithrombotiques Antiagrégants plaquettaires Le dipyridamole est utilisé dans la prise en charge de : accidents thromboemboliques IDM explorations fonctionnelles cardiovasculaires pontages coronariens En association à l’acide acétylsalicylique, il est utilisé dans la prise en charge d’AVC 15/01/2018

LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : Les antithrombotiques Antiagrégants plaquettaires Antagonistes des récepteurs GpIIb/IIIa : abciximab REOPRO®, eptifibatide INTEGRILIN®, tirofiban AGRASTAT® Inhibent l’agrégation plaquettaire en empêchant la liaison du fibrinogène, du facteur Von Willebrand et des autres ligands d’adhésion aux récepteurs GP IIb/IIIa de la surface des plaquettes sanguines effet antithrombotique important : sont utilisés en milieu hospitalier 15/01/2018

LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : Les antithrombotiques Antiagrégants plaquettaires Antagonistes des récepteurs GpIIb/IIIa Indications : Prévention des complications cardiaques ischémiques chez les patients à haut risque ayant une angioplastie coronarienne transluminale percutanée en complément de l’administration d’héparine et d’aspirine Réduction du risque d’IDM chez les patients souffrant d’angor instable ou de SCA pour lesquels une intervention coronarienne est programmée 15/01/2018

LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : Les antithrombotiques Les anticoagulants Inhibiteurs directs de la thrombine La thrombine (facteur IIa) est la protéase qui provoque la transformation du fibrinogène en fibrine 15/01/2018

LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : Les antithrombotiques Les anticoagulants L'hirudine : polypeptide de 65 acides aminés, extrait de la salive de sangsue, Hirudo medicinalis Des analogues de l’ hirudine sont commercialisés : Désirudine REVASC® 15 mg Inj utilisé dans la prévention des TVP après chirurgie orthopédique Bivalirudine ANGIOX® 250 mg Inj utilisé lors d’intervention coronaire percutanée et dans le traitement d’angor instable/IDM sans sus décalage ST devant bénéficier d ’une intervention urgente 15/01/2018

inhibiteur direct du facteur IIa (thrombine) LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : Les antithrombotiques Les anticoagulants inhibiteur direct du facteur IIa (thrombine) Antithrombiniques directs non peptidiques, actifs par voie orale « gatran » dabigatran Pradaxa®, gélules à 75 et 110 mg 15/01/2018

Inhibiteurs directs du facteur Xa LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : Les antithrombotiques Les anticoagulants Inhibiteurs directs du facteur Xa leur intérêt est de prévenir la formation de thrombine Le rivaroxaban XARELTO® et l’ apixaban ELIQUIS® sont des inhibiteurs sélectifs directs du facteur Xa, actif par voie orale 15/01/2018

LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : Les antithrombotiques Les anticoagulants 15/01/2018

LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : Les antithrombotiques Les anticoagulants 15/01/2018

LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : Les antithrombotiques Les anticoagulants 15/01/2018

LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : Les antithrombotiques Les anticoagulants Contre-Indications : Insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/min pour pradaxa et <15ml/min pour xarelto et eliquis) Lésion organique susceptible de saigner insuffisance hépatique Interactions médicamenteuses : Médicaments modifiant l’hémostase Interaction avec les inhibiteurs de la P-gp : Une augmentation des concentrations plasmatiques de dabigatran est attendue en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs de la P-gp (tel que l'amiodarone, le vérapamil, la quinidine, le kétoconazole et la clarithromycine) Interaction avec les inducteurs de la P-gp : Une diminution des concentrations plasmatiques de dabigatran est attendue en cas d'administration concomitante avec des inducteurs de la P-gp (tels que la rifampicine, le millepertuis [Hypericum perforatum], la carbamazépine, ou la phénytoïne), ce qui doit donc être évité - Rivaroxaban : métabolisme hépatique / CYP450 3A4 15/01/2018

Inhibiteurs directs de la thrombine Argatroban ARGANOVA® LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : Les antithrombotiques Les anticoagulants Inhibiteurs directs de la thrombine Argatroban ARGANOVA® inhibiteur direct de la thrombine, indiqué pour l’anticoagulation chez des adultes ayant une thrombopénie induite par l’héparine (TIH) de type II, nécessitant un traitement anti-thrombotique par voie parentérale 15/01/2018

Inhibiteurs indirects de la thrombine et du facteur Xa LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : Les antithrombotiques Les anticoagulants Inhibiteurs indirects de la thrombine et du facteur Xa L'héparine standard et les héparines de bas poids moléculaires (HBPM) ainsi que les héparinoïdes inhibent la thrombine et le facteur Xa en activant l'antithrombine III et accessoirement le cofacteur II de l'héparine L'héparine standard neutralise d'une manière à peu près identique les facteurs IIa et Xa HBPM et les héparinoïdes neutralisent préférentiellement le facteur Xa 15/01/2018

Héparines non fractionnées (HNF) LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : Les antithrombotiques Les anticoagulants Héparine standard Héparines non fractionnées (HNF) L'efficacité anticoagulante de l'héparine standard dépend de l'état du malade => nécessaire d'adapter la posologie en fonction de l'état du malade La durée d'action de l‘HNF est courte : demi-vie d'environ 1 heure Héparine sodique HÉPARINE CHOAY®I.V. Héparine calcique CALCIPARINE® S.C Le contrôle de l'activité anticoagulante de l'héparine standard s'effectue à l'aide du test : temps de céphaline activée ou TCA qui doit être égal à 2 fois celui du témoin 15/01/2018

l‘HNF ne traverse pas le placenta et le lait maternel LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : Les antithrombotiques Les anticoagulants l‘HNF ne traverse pas le placenta et le lait maternel peut être utilisée chez la femme enceinte et au cours de l’allaitement Les HBPM et les héparinoïdes pourraient traverser le placenta et, en pratique, leur utilisation chez la femme enceinte est déconseillée 15/01/2018

Héparines de bas poids moléculaires (HBPM) LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : Les antithrombotiques Les anticoagulants Héparines de bas poids moléculaires (HBPM) La demi-vie des HBPM est supérieure à celle des HNF d’où une action prolongée : la demi-vie des HBPM est de 5 à 6 h => réduire la fréquence d’administration L'activité anticoagulante des HBPM est moins dépendante de l'importance de l'état thrombotique du malade que celle de l‘HNF Le contrôle de leur activité anticoagulante qui s'effectue par le dosage de l'activité anti-Xa, n'est pas nécessaire en pratique courante 15/01/2018

Héparines de bas poids moléculaires (HBPM) LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : Les antithrombotiques Les anticoagulants Héparines de bas poids moléculaires (HBPM) Les HBPM provoquent moins d'hémorragies et de thrombopénies graves que l'héparine standard L'adaptation de leur posologie est plus simple et nécessite moins de contrôles biologiques par rapport aux HNF Daltérapine sodique FRAGMINE® Nadroparine calcique FRAXIPARINE®; FRAXODI® Enoxaparine sodique LOVENOX® Tinzaparine sodique INNOHEP® 15/01/2018

Héparines de bas poids moléculaires (HBPM) LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : Les antithrombotiques Les anticoagulants Héparines de bas poids moléculaires (HBPM) Les Héparinoïdes : danaparoïde ORGARAN® et fondaparinux ARIXTRA® La durée d'inhibition de l'activité Xa après une administration de danaparoïde est de 25 h inhibe préférentiellement le Xa et non le IIa donne un faible pourcentage de réactions croisées avec l'héparine standard et les HPBM au niveau plaquettaire. En cas de thrombocytopénie induite par eux (TIH) de type II, il peut donc leur être substitué après vérification de l'absence de réactions croisées par un test d'agrégation plaquettaire 15/01/2018

Inhibiteurs indirects de la thrombine et du facteur Xa LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : Les antithrombotiques Les anticoagulants Inhibiteurs indirects de la thrombine et du facteur Xa Le fondaparinux est un produit de synthèse qui inhibe sélectivement le facteur Xa en activant l'antithrombine III Indiqué dans la prévention des troubles thromboemboliques veineux après interventions chirurgicales orthopédiques sur le membre inférieur, hanche et genou 15/01/2018

LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : Les antithrombotiques Les anticoagulants Indications des héparines prévenir et traiter les accidents thromboemboliques veineux et artériels voie parentérale, IV ou SC plusieurs présentations : les plus faiblement dosées sont destinées au traitement préventif les plus fortement dosées sont destinées au traitement curatif L‘HNF et les HBPM st le traitement anticoagulant initial, pdt généralement moins de 10 jours, et sont si nécessaire remplacées ensuite par les AVK après chirurgie de la hanche la durée du traitement par HBPM peut être prolongée plus d'un mois 15/01/2018

LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : Les antithrombotiques Les anticoagulants Effets indésirables des héparines Le risque de saignement et d'hémorragie La thrombopénie : 2 types les thrombopénies précoces modérées, apparaissant du 2ème au 5ème jour, qui sont des formes bénignes avec une chute des plaquettes autour de 100 000/mm3 les thrombopénies plus tardives d'origine immunologique, qui surviennent après le 8ème jour, formes graves pouvant s'accompagner de thromboses plaquettaires, avec des accidents ischémiques parfois mortels, nécessitent le contrôle de la numération plaquettaire tous les 2 jours pendant les 2 première semaines de traitement Le risque de thrombopénie grave est moindre avec des HBPM lorsqu'elles sont utilisées d'emblée et non en remplacement de l‘HNF si celle-ci a déjà induit une thrombopénie grave 15/01/2018

Endocardite bactérienne aiguë AVC hémorragique LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : Les antithrombotiques Les anticoagulants Contre-indications Manifestations ou tendances hémorragiques liées à un trouble de l’hémostase (hémophilie, maladie de Willebrand,…) Lésions organiques susceptibles de saigner (ulcère gastro-duodénal, neurochirurgie récente) Endocardite bactérienne aiguë AVC hémorragique Antécédent de TIH ou d’allergie Clairance de créatinine < 30 ml/min pour HBPM en curatif 15/01/2018

Associations « contre-indiquées » LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : Les antithrombotiques Les anticoagulants Associations « contre-indiquées » Injections IM, ponctions et injections intra-articulaires ou intra-artérielles 15/01/2018

classés en fonction de leur structure chimique LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : Les antithrombotiques Les anticoagulants Antivitamines K ou AVK classés en fonction de leur structure chimique dérivés coumariniques (acénocoumarol, warfarine) dérivés de l'indane-dione (phénindione, fluindione) L'action anticoagulante des AVK n'apparaît qu'après un temps de latence d’environ 24 heures et atteint son maximum vers le 2ème jour persiste plusieurs jours après l'arrêt du traitement utilisés dans le traitement au long cours du risque thromboembolique 15/01/2018

Action : blocage de l’effet de la vitamine K nécessaire à la synthèse LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : Les antithrombotiques Les anticoagulants AVK Action : blocage de l’effet de la vitamine K nécessaire à la synthèse des facteurs de coagulation vitamine K dépendants (Facteurs II, VII, IX et X) des inhibiteurs de la coagulation (facteurs anticoagulants) protéine C et S 15/01/2018

Pharmacocinétique des AVK LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : Les antithrombotiques Les anticoagulants Pharmacocinétique des AVK Résorption digestive rapide, presque complète Fixation aux protéines plasmatiques importante Toute perturbation de l’équilibre entre forme libre et forme liée va modifier l’efficacité des AVK Métabolisme hépatique Attention aux associations médicamenteuses Elimination urinaire Suivi en cas d’IR 15/01/2018

les AVK à demi-vie courte (<12 h) : acénocoumarol SINTROM® LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : Les antithrombotiques Les anticoagulants AVK les AVK à demi-vie courte (<12 h) : acénocoumarol SINTROM® les AVK à demi-vie longue (> 24 h) : fluindione PREVISCAN®, warfarine COUMADINE® L’obtention de l’état d’équilibre nécessite plusieurs jours L’action anticoagulante persiste plusieurs jours (2à 4 j) après l’arrêt du traitement 15/01/2018

Prévention secondaire de la maladie thromboembolique récidivante LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : Les antithrombotiques Les anticoagulants Indications des AVK Ttt des TVP et des embolies pulmonaires en relais de l’héparinothérapie Prévention secondaire de la maladie thromboembolique récidivante Prévention des embolies systémiques chez des patients atteints valvulopathies ou porteurs de prothèses valvulaires, chez les patients présentant certains troubles cardiaques (FA) et certains cas d’IDM 15/01/2018

LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : Les antithrombotiques Les anticoagulants Surveillance biologique d’un traitement par AVK Les AVK sont des molécules à marge thérapeutique étroite, de nombreux facteurs peuvent déséquilibrer un traitement, c’est pourquoi une surveillance régulière de l’INR est indispensable Le test de surveillance est le temps de Quick ou taux de prothrombine (TP) et ce test s'exprime sous forme de rapport normalisé international : « International normalized ratio », INR ou RNI L’INR cible, estimé comme meilleur rapport efficacité / tolérance, dépend des indications compris entre 2 et 3 dans la majorité des indications compris entre 3 et 4,5 dans les valvulopathies mitrales et certaines prothèses valvulaires La posologie de l'AVK utilisé doit être adaptée pour atteindre l’ INR cible 15/01/2018

LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : Les antithrombotiques Les anticoagulants Relais héparine / AVK Prévoir un chevauchement des 2 traitements anticoagulants AVK doivent être débutés après le début de l’héparinothérapie dès le 3ème j La surveillance biologique associe le TCA, l’INR et éventuellement la mesure de l’héparinémie L’association doit être maintenue pendant au moins 4 j La dose d’héparine est diminuée de moitié à partir du 2ème j puis poursuivie à doses décroissantes Un contrôle biologique tous les jours puis tous les 2 j est indispensable jusqu’à l’obtention de l’équilibre thérapeutique L’héparine est arrêtée lorsque 2 INR à 24 h d’intervalle sont dans la zone thérapeutique recherchée 15/01/2018

LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : Les antithrombotiques Les anticoagulants Complications hémorragiques et surdosage Les hémorragies au cours d’un ttt / AVK sont dues à : Traumatisme Lésion locale Surdosage Pour un accident mineur (gingivorragies, épistaxis, ménorragies), il suffit généralement d’interrompre le ttt pendant 24 h puis le reprendre à dose moindre Pour des manifestations hémorragiques plus graves (hématurie, rectorragies), il faut alors corriger rapidement l’hypocoagulabilité avec 2 possibilités : Injection IV lente de Vitamine K (5 à 10 mg). Correction en 6-8 h Injection IV de PPSB (KASKADIL®) permettant de rétablir un taux suffisant en facteurs II, VII, IX et X 15/01/2018

Intervention chirurgicales Possibles avec un INR < 2 LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : Les antithrombotiques Les anticoagulants AVK Intervention chirurgicales Possibles avec un INR < 2 En cas d’urgence chirurgicale, la prise de vitamine K1 (1 mg per os, SC ou IV) ou la perfusion de PPSB Le ttt par AVK sera interrompu transitoirement et remplacé par une héparinothérapie Le ttt par AVK est repris en postopératoire, sous couvert éventuellement d’une héparinothérapie tant que l’INR est<2 15/01/2018

Précautions particulières Résistance aux AVK : vérifier LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : Les antithrombotiques Les anticoagulants AVK Précautions particulières Résistance aux AVK : vérifier Que le patient prend bien son traitement L’absence d’interactions médicamenteuses Une erreur de dosage par le laboratoire Les habitudes alimentaires du malade : aliments riches en vitamine K1 (choux, abats, avocats, brocolis, carottes, épinards…) peuvent limiter l’effet des AVK Insuffisance rénale, hépatique, hypoprotidémie 15/01/2018

LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : Les antithrombotiques Les anticoagulants AVK Contre-indications Syndromes hémorragiques et lésions susceptibles de saigner (UGD évolutif, AVC récent, intervention neuro- chirurgicale ou oculaire récente, fibrome utérin …) Injections IM, injections ou ponctions intra-artérielle ou intra-articulaire (risque d’hématome local important) Allaitement (passage ds le lait), Grossesse (passage transplacentaire), 1er trimestre (tératogène) et 3ème trimestre (risque hémorragique) anti-agrégants plaquettaires (aspirine et salicylés, ticlopidine, AINS, clopidogrel, …), 5-FU, Millepertuis 15/01/2018

Carnet personnel de traitement LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : Les antithrombotiques Les anticoagulants AVK Conseils au patient Carnet personnel de traitement Les résultats biologiques doivent être reportés sur ce carnet de suivi remis au patient Dans ce carnet figurent : Les données de l’état civil du patient Coordonnées des médecins Indication du traitement INR souhaité Médicaments associés Tous les résultats des INR réalisés 15/01/2018

LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : Les antithrombotiques Les anticoagulants Anthithrombine III humaine ACLOTINE® inhibiteur physiologique de la coagulation Indiquée dans les déficits constitutionnels et acquis sévères en antithrombine 15/01/2018

LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : Les antithrombotiques Les anticoagulants Protéine C PROTEXEL® glycoprotéine vitamine K dépendante, inhibitrice de la coagulation Indiquée dans les déficits constitutionnels sévères en protéine C du nouveau-né responsables d’une thrombose veineuse sévère et massive et de l’adulte lors du relais héparine/AVK pour éviter la nécrose cutanée Indiquée dans la prévention de la thrombose chez l’hétérozygote lors d’interventions chirurgicales et de césariennes, en cas d’inefficacité ou de contre-indication du traitement héparine/AVK 15/01/2018

LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : Les antithrombotiques Les anticoagulants Défibrotide DEFITELIO® traitement de la maladie veino-occlusive (MVO) hépatique sévère, également appelée syndrome obstructif sinusoïdal (SOS) dans le cadre de la transplantation de cellules souches hématopoïétiques (TCSH) indiqué chez les adultes et les adolescents, les enfants et les nourrissons âgés de plus d’un mois 15/01/2018

LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : Les antithrombotiques Les thrombolytiques Fibrinolytiques Pour la lyse d’un caillot (fibrinolyse) : URGENCE Indications : Embolies pulmonaires Thromboses artérielles et veineuses AVC IDM 2 générations de médicaments 15/01/2018

LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : Les antithrombotiques Les thrombolytiques Enzymes de première génération Streptokinase STREPTASE® Urokinase ACTOSOLV® risque hémorragique majeur En pratique : pour déboucher cathéters, tubulures 15/01/2018

LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : Les antithrombotiques Les thrombolytiques Enzymes de seconde génération Risque hémorragique moindre Pharmacocinétique plus adaptée Dérivé du t-PA (Activateur tissulaire du plasminogène) Altéplase ACTILYSE® Rétéplase RAPILYSIN® Ténectéplase METALYSE® 15/01/2018

LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : les hémostatiques Le traitement d' une hémorragie consécutive à une anomalie de l' hémostase consiste d' abord à corriger celle-ci l' hémorragie peut résulter de plusieurs anomalies de l' hémostase et la cause n'est pas toujours identifiable médicaments hémostatiques autres que par transfusion peuvent être indiqués : Vitamine K : active facteurs de la coagulation Exacyl® Protamine Les facteurs de la coagulation 15/01/2018

LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : les hémostatiques Vitamine K Indication : hémorragie due à une carence en vitamine K, surdosage AVK Ampoules de 10mg/ml buvable, IM ou IVL co-enzyme des facteurs du complexe prothrombique (facteurs II, VII, IX, X) Posologie: Nourrisson: 2 mg à la naissance renouvelée entre le 2ème et le 7ème j et plus si allaitement Hémorragie déclarée : 10 à 20 mg en IV lente Surdosage en AVK : 10 mg per os. En cas d’ingestion massive d’AVK, répéter les doses 15/01/2018

LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : les hémostatiques Acide tranexamique Exacyl® Antidote des thrombolytiqyes inhibe la fibrinolyse : inhibe l’activation du plasminogène et à un moindre degré la plasmine Indication : syndromes hémorragiques fibrinolytiques 2 à 4g/j en 2 à 3 fois, per os ou 0,5 à 1,5 g 2 à 3 fois IV (urgence) 15/01/2018

LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : les hémostatiques Protamine® Antidote de l’héparine Action immédiate par voie IV Indication : hémorragies sévères par surdosage en héparine 100 Unités Anti Héparine par voie IV lente neutralisent 100 UI d’héparine standard ou 50 à 60 % d’anti-Xa d’HBPM La dose utile est adaptée à l’héparinémie 15/01/2018

LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : les hémostatiques Facteurs de la coagulation MDS : médicaments dérivés du sang (traçabilité, coût) Facteur VIII recombinant (Advate®, Refacto®, Hélixate®, Kogenate®) ou humain (Factane®): antihémophilique A Facteur IX recomb. (Benefix®) ou humain (Betafact®, Mononine®): antihémophilique B Traitement et prévention des hémorragies et en situation chirurgicale F.acteur Willebrand (Willfactin®) : maladie de Willebrand (préventif, curatif) si ttt par desmopressine inefficace ou CI Risque de développement d’anticorps neutralisants anti- facteurs pouvant compromettre l’efficacité des injections ultérieures 15/01/2018

LES MÉDICAMENTS DE L’HÉMOSTASE : les hémostatiques Facteur VII activé recombinant (Novoseven®) : prévention et ttt des saignements hémophile A ou B ayant des Ac inhibiteurs VIII ou IX, déficit congénital en Facteur VII, thrombasthénie de Glanzmann Facteur XI humain (Hemoleven®) : déficit congénital en Facteur XI PPSB humain ou complexe prothrombique (Kaskadil®, Kanokad®, Octaplex®): Facteurs II, VII, IX, X : Déficit global en Facteurs Vit. K dépendants, surdosage AVK, déficit constitutionnel en Facteur II ou X Fibrinogène humain (Clottafact®) : hypo/dysfibrinogénémies 15/01/2018

Conclusion Équilibre permanent entre l'hémostase primaire et la coagulation et d'un autre côté la fibrinolyse Une thrombose peut être due à une activation excessive de la coagulation favorisée par un déficit des inhibiteurs de la coagulation Une hémorragie peut être due soit à un défaut de l'hémostase primaire : thrombopénie, thrombopathie à une coagulopathie : absence d'un ou plusieurs facteurs de coagulation à un excès de fibrinolyse : excès d'activation ou défaut d'inhibiteurs 15/01/2018

Les médicaments de l’hémostase Conclusion Les médicaments de l’hémostase => prévenir et traiter les troubles de l’hémostase THROMBOSE => ANTITHROMBOTIQUES HÉMORRAGIE => HÉMOSTATIQUES 15/01/2018