Cette série de diapositives a été elaborée sur la base d’un rapport fondé sur des présentations faites à la réunion sur les toutes dernières études et à un symposium satellite organisé à la 52e réunion scientifique annuelle de l’American College of Cardiology qui ont eu lieu à Chicago, Illinois, du 30 mars au 2 avril, 2003. Présenté initialement par Eugene Braunwald, M.D., Faiez Zannad, M.D., Bertram Pitt, M.D., Milton Packer, M.D. et Michael Weber, M.D., le rapport est présenté et commenté dans Cardiologie – Actualités scientifiques par Gordon Moe, M.D. Le nouvel antagoniste des récepteurs de l’aldostérone, l’éplérénone, a produit des effets cardioprotecteurs significatifs dans des modèles expérimentaux de maladie cardiovasculaire. Les données expérimentales à l’appui du rôle physiopathologique de l’aldostérone dans la progression des maladies cardiovasculaires et les données cliniques sur l’utilisation de l’éplérénone dans l’hypertension et l’insufficance cardiaque congestive (ICC), y compris les tous derniers résultats de l’étude EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study), sont examinés dans ce rapport.

L’activation du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) cause des lésions des organes cibles, qui contribuent à des résultats cliniques indésirables chez les patients atteints d’hypertension et d’ICC. Même en utilisant des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) et des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA), les taux d’aldostérone demeurent fréquemment élevés et constituent un facteur de risque important de progression des maladies cardiovasculaires. Jusqu’à récemment, on pensait que l’aldostérone jouait un rôle physiopathologique essentiellement par ses effets minéralocorticoïdes, entraînant ainsi un volume liquidien extracellulaire accru. Cependant, sur la base des recherches effectuées au cours de ces dernières années, on a redéfini le rôle de l’aldostérone dans l’apparition de l’ICC. L’aldostérone peut exercer plusieurs effets qui peuvent être délétères pour le cœur et le système vasculaire. Certains de ces effets sont résumés dans cette diapositive. L’aldostérone favorise l’hypertrophie, le remodelage cardiaque et la fibrose, indépendamment de son action sur la TA. Ces effets font intervenir les facteurs de transcription AP-1 et NF-B, ainsi que le bFGF. Le blocage des récepteurs minéralocorticoïdes réduit le taux de ces effecteurs et diminue les lésions cardiaques causées par l’angiotensine II. La spironolactone, ajoutée à un inhibiteur de l’ECA, normalise le relâchement provoqué par le monoxyde d’azote (NO) dans l’ICC expérimentale en modulant l’équilibre entre la formation du NO et de l’anion superoxyde, ce qui indique que l’aldostérone cause un stress oxydatif.

Malgré un traitement continu avec des inhibiteurs de l’ECA ou un inhibiteur de l’ECA associé à un ARA, le taux d’aldostérone augmente avec le temps chez les patients atteints d’ICC. Ni les inhibiteurs de l’ECA ni les ARA bloquent l’action de l’aldostérone au site de son récepteur. Dans l’étude RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study), la spironolactone (un bloqueur non spécifique des récepteurs de l’aldostérone), lorsqu’elle était ajoutée à un inhibiteur de l’ECA, a entraîné une réduction de 30 % de la mortalité toutes causes, comprenant la mort progressive due à l’ICC et la mort subite ainsi que l’hospitalisation due à l’ICC. Cependant, on notera que les patients de l’étude RALES étaient atteints d’ICC de stade très avancé et que <10% des patients recevaient des bêta-bloquants. L’étude EPHESUS (Eplerenone Post-acute myodardial infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) a été amorcée en décembre 1999, afin d’examiner de façon plus approfondie les effets du blocage sélectif des récepteurs de l’aldostérone dans le traitement de la maladie cardiovasculaire. EPHESUS visait à évaluer si le blocage sélectif des récepteurs de l’aldostérone avec l’éplérénone réduisait la morbidité et la mortalité chez les patients présentant un infarctus du myocarde (IM) aigu compliqué par une ICC. La justification et le plan de l’étude EPHESUS sont résumés dans cette diapositive.

Les principaux critères d’inclusion comprenaient l’IM aigu documenté, la fraction d’éjection du VG ≤ 40% et des signes cliniques ou radiographiques d’ICC (non requis chez les diabétiques). Les principaux critères d’exclusion étaient un taux sérique de potassium > 5 mmol/L, un taux sérique de créatinine >220 µmol/L et l’utilisation de diurétiques d’épargne de potassium. La taille de l’échantillon a été calculée de façon à détecter une réduction de 18,5 % de la mortalité comparativement au placebo avec une puissance de 88,3 %. Au total, 6642 patients ont été assignés au hasard dans 674 centres dans 37 pays à 25 mg d’éplérénone ou de placebo par jour. Après 4 semaines, la dose d’éplérénone a été augmentée à 50 mg par jour. 3319 patients ont été assignés à l’éplérénone et 3313 au placebo. Les caractéristiques de base des deux groupes étaient similaires. Chez 528 patients (15,9 %) et 493 patients (14,9 %) des groupes recevant l’éplérénone et le placebo, respectivement, on a arrêté de façon permanente le médicament à l’étude. Dix (0,3 %) et 7 patients (0,2 %), respectivement, ont été perdus de vue. Dix patients ont été exclus de l’analyse avant le décodage en raison de la qualité des données provenant d’un centre. L’étude a été terminée le 30 août 2002, date à laquelle on avait enregistré 1032 décès. La majorité recevait un traitement standard pour l’IM aigu accompagné de dysfonction systolique du VG et d’ICC; 87% des patients recevaient des inhibiteurs de l’ECA ou des ARA, 75 % recevaient des bêta-bloquants, 88 % recevaient de l’aspirine et 60 % recevaient des diurétiques. Les résultats des deux paramètres coprimaires sont indiqués dans cette diapositive. La mortalité toutes causes a été réduite par l’éplérénone de 15 % et la mortalité cardiovasculaire et l’hospitalisation pour maladie cardiovasculaire combinées ont été réduites de 17 %.

Les résultats des paramètres secondaires sont résumés dans cette diapositive et la dispositive suivante. On notera que la mort cardiaque subite a été réduite de 21 %. L’hospitalisation pour ICC a été réduite de 15 %, et le nombre d’épisodes d’hospitalisation pour ICC de 23 % (p = 0,02). Les analyses du sous-groupe prédéfini ont révélé des avantages constants avec l’éplérénone, quel que soit le sexe, l’âge, la fraction d’éjection du VG, le statut concernant le diabète ou la revascularisation. Chez les patients dont le taux sérique de créatinine était ≤ 96 µmol/L au départ, l’effet bénéfique sur la mortalité était plus important que chez ceux dont le taux sérique de créatinine était plus élevé. Les résultats de l’étude EPHESUS indiquent que le blocage spécifique des récepteurs de l’aldostérone réduit le temps jusqu’à la mortalité toutes causes, la mortalité cardiovasculaire et l’hospitalisation combinées, la mortalité cardiovasculaire comprenant la mort cardiaque subite et l’hospitalisation pour ICC chez les patients ayant subi un IM aigu compliqué par une dysfonction du VG et une ICC. Ces avantages sont plus marqués chez les patients qui ont reçu un traitement pour l’IM aigu et l’ICC, comprenant des inhibiteurs de l’ECA, des bêta-bloquants et un traitement de reperfusion.

Comme nous l’avons vu précédemment, l’aldostérone joue un rôle physiopathologique important dans la progression le long du continuum de la maladie cardiovasculaire, l’hypertension, l’athérosclérose, l’IM à l’ICC. L’éplérénone représente une nouvelle classe de médicaments ayant un mécanisme d’action unique, comprenant une sélectivité élevée pour le récepteur minéralocorticoïde. Dans des études qui ont évalué les traitements d’association chez les patients dont la TA était mal maîtrisée bien qu’ils aient reçu des inhibiteurs de l’ECA et des ARA, l’ajout de l’éplérénone a réduit significativement la TA systolique dans les deux groupes, et la TA diastolique chez les patients recevant des ARA. L’étude 4 E (Eplerenone, Enalapril and Eplerenone/Enalapril combination in patients with left ventricular hypertrophy) a comparé l’effet de l’éplérénone, de l’énalapril et de l’association des deux médicaments sur la masse du VG chez des patients atteints d’hypertrophie du VG. Les données de l’étude 4 E indiquent que le blocage des récepteurs de l’aldostérone offre une protection des organes cibles additionnelle à celle fournie par l’inhibition de l’ECA. La totalité des données indique que le blocage des récepteurs de l’aldostérone représente l’approche la plus prometteuse à l’égard de la modulation neurohormonale au-delà de l’inhibition de l’ECA et du blocage bêta-adrénergique chez les patients atteints d’ICC. Toute aussi prometteuse est l’utilisation du blocage spécifique des récepteurs de l’aldostérone dans d’autres affections et à un stade plus précoce dans le continuum cardiovasculaire. D’autres données qui seront probablement publiées à l’avenir définiront plus en détail le rôle thérapeutique de cette nouvelle classe de médicaments .