Cette série de diapositives est fondée sur un rapport éducatif d’après la présentation à des rondes de recherche et grandes conférences de cardiologie à l’hôpital St Michael, le 1er juin 2009 à Toronto, Ontario. Présenté initialement par William James Howard, M.D., le rapport est commenté par David Fitchett, M.D. et Juan-Carlos Monge, M.D. dans un numéro de Cardiologie – Actualités scientifiques. La réduction du cholestérol des lipoprotéines de basse densité (C-LDL) est associée à une amélioration du résultat cardiovasculaire (CV) chez les patients exposés à un risque de maladie vasculaire et chez ceux atteints de maladie vasculaire établie. Les valeurs cibles du cholestérol recommandées dans les lignes directrices baissent régulièrement. En conséquence, il est devenu plus difficile d’atteindre ces valeurs plus basses avec des statines seules. Chez les patients qui n’atteignent pas les valeurs cibles de C-LDL avec un traitement optimal par des statines, l’utilisation d’un inhibiteur d’absorption du cholestérol, l’ézétimibe, est une stratégie recommandée dans les lignes directrices cliniques pour réduire davantage le C-LDL. Des études récentes ont examiné l’impact d’un traitement d’association avec l’ézétimibe et une statine sur l’athérosclérose chez des patients à haut risque. L’étude SANDS indique que l’obtention de valeurs cibles du C-LDL réduites agressivement retarde davantage l’athérosclérose que l’utilisation de valeurs cibles conservatrices. En outre, les patients chez qui l’ézétimibe est nécessaire pour atteindre les valeurs cibles agressives du C- LDL bénéficient d’une protection similaire contre l’athéro-sclérose à celle obtenue avec des statines seules. Dans ce numéro de Cardiologie – Actualités scientifiques, nous examinons des stratégies de réduction optimale du C-LDL et de prise en charge du diabète et des maladies CV dans la population nord- amérindienne, et les implications de l’étude SANDS.

La méta-analyse de 14 études randomisées sur les statines par les Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators utilisant des données portant sur 90 000 sujets a révélé que la réduction proportionnelle des événements coronariens majeurs, de la revascularisation coronarienne et des accidents vasculaires cérébraux (AVC) était associée linéairement au taux de C-LDL atteint pendant le traitement, comme indiqué dans cette diapositive. Les auteurs d’une analyse de type méta-régression ont tenté d’établir un lien entre les événements CV et la réduction du C-LDL et ont démontré une relation linéaire indépendante de la méthode utilisée pour obtenir une réduction du C-LDL. Ils ont constaté qu’un traitement par des statines à des doses élevées comparativement à de faibles doses entraîne une réduction supplémentaire des événements CV chez des patients à haut risque. L’étude TNT (Treat to New Targets) a démontré que 80 mg d’atorvastatine comparativement à 10 mg par jour ont entraîné des taux de C-LDL de 1,8 et de 2,6 mmol/L, respectivement, ce qui représente une réduction absolue de 2,2 % des événements CV majeurs et une réduction relative de 22 % du risque (probabilité 0,78, intervalle de confiance [IC] 0,69 à 0,89, p < 0,001). Dans une analyse ultérieure récente de l’étude TNT, on a constaté que les résultats étaient liés aux taux de C-LDL obtenus après 3 mois de traitement (également indiqués dans cette diapositive). Cette relation a été observée pour les deux doses d’atorvastatine. Pour l’ensemble du groupe de patients de l’étude TNT, on a noté une réduction de 0,7 % du risque relatif de survenue d’événe-ments CV avec une réduction de 1 mg/dL du C-LDL. Cependant, le bénéfice de l’atorvastatine à une dose de 80 mg comparativement à 10 mg a été perdu lorsqu’on l’a ajusté pour tenir compte du taux de C-LDL pendant le traitement. Ces données appuient l’hypothèse que le bénéfice de la réduction du C-LDL est lié aux taux de C-LDL pendant le traitement et est indépendant de la façon dont la réduction est obtenue.

La mesure de l’épaisseur intima-média de la carotide (EIMC) est une méthode bien établie pour évaluer de façon non invasive l’athérosclérose précoce. Les taux d’événements CV ont été associés à l’EIMC. En outre, le taux de progression de l’EIMC est bien caractérisé chez les patients diabétiques. L’EIMC peut régresser ou se stabiliser si le C-LDL est considérablement réduit. L’étude ASAP (Atorvastatin versus Simvastatin on Atherosclerosis Progression) menée chez des patients atteints d’hypercho-lestérolémie familiale (HF) a révélé que les patients recevant l’atorvastatine (80 mg) ont présenté une réduction du C-LDL qui était associée à une diminution de 0,03 cm de l’EIMC. Cependant, les sujets recevant la simvastatine (40 mg) ont présenté une réduction moins importante du C-LDL (41 %) et une augmentation de 0,036 cm de l’EIMC en résultant. L’étude ENHANCE (Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression) a également été menée chez des sujets atteints d’HF et n’a pas démontré que l’association de la simvastatine et de l’ézétimibe avait un impact sur l’EIMC comparativement à la simvastatine seule, malgré une réduction additionnelle de 17 % du C-LDL avec le traite-ment d’association. Un problème important au niveau du plan de l’étude ENHANCE était l’inclusion de patients traités agressivement avec des statines qui avaient donc une EIMC initiale normale (0,69 cm). Par opposition, l’EIMC initiale dans l’étude ASAP était de 0,9 mm. Par conséquent, il n’est pas surprenant que dans l’étude ENHANCE, la réduction additionnelle du C-LDL n’ait pas permis de réduire une EIMC normale, comme indiquée dans cette diapositive.

De nombreuses données épidémiologiques ont révélé une incidence très élevée de diabète et de maladie CV dans des populations autochtones. Par exemple, l’étude Strong Heart Study a indiqué une prévalence globale de 50 % de diabète. Le risque attribuable dans la population (la proportion de maladie coronarienne qui peut être attribuée au diabète) est de 76 % chez les femmes et de 55 % chez les hommes, et ces associations sont observées dans toutes les gammes d’âge. Il existe une forte association dans cette population entre le C-LDL, la TA et l’incidence des événements CV. En conséquence, il est important de déterminer si une stratégie qui réduit le C-LDL et la TA au-delà des valeurs cibles actuelles pourrait contribuer à ralentir ou à faire régresser la progression de la maladie CV dans cette population à haut risque, ce qui est l’objectif de l’étude SANDS. Le plan de l’étude SANDS est indiqué dans cette diapositive. L’algorithme pour la prise en charge de l’hypertension était fondé sur les recommandations des lignes directrices du Sixth Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure (JNC-6). L’algorithme pour atteindre les valeurs cibles lipidiques était fondé sur les recommandations du National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III). Si la modification du mode de vie ne permettait pas d’atteindre le taux cible de C-LDL, un traitement avec une statine était initié et lorsque les statines ne permettaient pas de réduire le C-LDL au-dessous des valeurs cibles, un traitement d’association était instauré. Pour les patients qui n’obtiennent pas le taux cible de cholestérol non à lipoprotéines de haute densité (C-non-HDL), un traitement avec de l’huile de poisson, du fénofibrate ou de la niacine était recommandé, mais le médecin de soins primaires avait la responsabilité du contrôle de la glycémie dans les deux groupes. L’impact des stratégies théra-peutiques a été évalué par l’EIMC et la mesure échocardiographique de la masse ventriculaire gauche, les mesures étant prises à 18 et à 36 mois. Le paramètre primaire était la modification de l’EIMC à 36 mois.

Au cours de cette étude de 3 ans, les objectifs thérapeutiques pour ce qui est de la TA et du C-LDL ont été atteints, comme le démontre cette diapositive, et 68 % des sujets avaient atteint la valeur cible agressive du C-LDL de 1,81 mmol/L pour > 50 % des visites. Au cours des 12 derniers mois de l’étude, la différence dans le C-LDL entre les groupes de traitement standard et agressif était de 0,83 mmol/L. Cependant, pour atteindre ces objectifs -1,5 ± 0,75 vs 1,2 ± 0,73 (moyenne ± écart-type [E-T]) - des agents hypolipidémiants étaient nécessaires pour les groupes de traitement agressif vs standard et en outre, 31 % des sujets ont eu besoin de l’ézétimibe pour atteindre ces valeurs cibles. En qui concerne la TA systolique, 67 % ont atteint l’objectif de ≤ 115 mm Hg pour > 50 % des visites, et la différence dans la TA systolique au cours de la dernière année de l’étude était de 13 mm Hg. Pour atteindre les valeurs tensionnelles cibles, le nombre moyen (E-T) d’anti-hypertenseurs utilisés dans les groupes de traitement agressif et standard était 2,3 (1,3) vs 1,6 (0,73), respectivement. Le poids moyen, l’IMC, le tour de taille et la glycémie à jeun n’ont pas changé dans les deux groupes de traitement. Chez un plus grand nombre de sujets dans le groupe de traitement agressif, l’EIMC a été réduite comparativement au groupe standard, mais la modification de la TA systolique n’était pas associée de façon significative à une modification de l’EIMC. Cependant, on a observé une diminution significa-tivement plus importante de la masse ventriculaire gauche (VG) et de l’indice de masse du VG dans le groupe ayant subi un contrôle agressif de la TA.

Dans une autre analyse des données de l’étude SANDS, l’effet de la réduction agressive du C-LDL et du C-non-HDL sur l’EIMC et d’autres mesures de l’athérosclérose carotidienne avec des statines seules vs des statines en asso-ciation avec l’ézétimibe a été évalué. L’analyse visait à répondre à la question de savoir si la modification de l’EIMC à 36 mois était différente entre les patients recevant des statines seules ou des statines en association avec l’ézétimibe pour le même degré de réduction du C-LDL. De plus, elle examinait s’il y avait des différences dans l’EIMC à 36 mois entre les patients dans le groupe de traitement standard et ceux dans le groupe traité agressivement qui ont reçu et qui n’ont pas reçu l’ézétimibe. Les caractéristiques initiales du groupe de traitement standard (n = 204) et du groupe de traitement agressif recevant l’ézétimibe (n = 69) et ne recevant pas l’ézétimibe étaient similaires en terme d’âge, de sexe, de médica-ments, de fonction rénale et de statut tabagique. Les taux lipidiques initiaux des patients dans leur groupe de traitement agressif recevant ou ne recevant pas l’ézétimibe étaient similaires. Cependant, les TA systolique et diastolique étaient significativement moins élevées dans le groupe recevant l’ézétimibe. La réduction du C-LDL après 36 mois de traitement était similaire dans le groupe recevant l’ézétimibe (-31,1 %) et dans celui qui n’avait pas besoin de l’ézétimibe (-32,3 %). Cependant, le taux de C-LDL chez les patients traités avec l’ézétimibe était légèrement plus élevé que dans le groupe ne recevant pas l’ézétimibe (2,02 mmol/L vs 1,76 mmol/L). Malgré ces légères différences de C-LDL, les deux groupes traités agressivement recevant et ne recevant pas l’ézétimibe ont présenté une réduction significative de l’EIMC comparativement au groupe recevant un traitement standard, comme indiqué dans cette diapositive. On n’a noté aucune différence dans la modification de l’EIMC, que les patients aient eu ou non besoin de l’ézétimibe pour obtenir la valeur cible du C-LDL.

L’étude SANDS par opposition à l’étude ENHANCE suggère que l’association de l’ézétimibe et d’une statine a essentiellement un effet aussi bénéfique sur l’EIMC que celui d’une statine seule tout en produisant des modifications similaires du C-LDL et du C-non-HDL. L’étude SANDS est l’une des rares études cliniques qui a utilisé un traitement hypolipidémiant conformément à la stratégie recommandée dans les lignes directrices cliniques. Les lignes directrices de l’Association canadienne du diabète recommandent qu’un traitement d’association avec l’ézétimibe, des fibrates ou la niacine soit envisagé pour les patients diabétiques qui n’ont pas atteint les valeurs lipidiques cibles avec le traitement par une statine à des doses optimales. Dans l’étude SANDS, le traitement avec une statine a été optimisé avant d’initier l’ézétimibe pour les sujets n’ayant pas encore atteint les valeurs cibles. Les résultats confirment l’observation que la réduction du C-LDL a des effets bénéfiques. Que ces effets bénéfiques soient obtenus au moyen de séquestrants de l’acide biliaire, d’une dérivation iléale ou des statines, ils sont associés au degré de réduction du C-LDL et au taux de C-LDL obtenu. L’étude SANDS fournit des données démontrant que si l’administration de l’ézétimibe est nécessaire pour obtenir la valeur cible du C-LDL, le bénéfice sera similaire à celui fourni par le même taux de réduction du C-LDL avec des statines seules, comme indiqué dans cette diapositive. Seules les études cliniques en cours qui utilisent des paramètres d’évaluation telles que IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) pourront indiquer si l’ajout de l’ézétimibe à un traitement agressif par des statines se traduira par une réduction du taux des événements CV.