Cette série de diapositives est fondée sur un rapport d’une présentation à un symposium satellite lors du Congrès canadien sur les maladies cardiovasculaires, qui a eu lieu du 24 au 29 octobre 2003, à Toronto, Ontario. Présenté initialement par  Todd Anderson, M.D. et Subodh Verma, M.D., le rapport est présenté et commenté dans Cardiologie - Actualités scientifiques par David Fitchett, M.D., FRCPC. Le lien épidémiologique entre l’hypercholestérolémie et l’athérosclérose est bien établi. Les agents hypocholestérolémiants réduisent la mortalité et la morbidité cardiovasculaires chez les patients atteints ou non de maladie vasculaire établie. Cependant, la question de savoir si les bienfaits de ces médicaments sont principalement liés à une réduction du cholestérol sérique ou dus à d’autres facteurs présente un grand intérêt. Bien que les inhibiteurs de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A réductase (statines) ralentissent la progression de l’athérosclérose coronarienne, il existe des controverses sur le mécanisme par lequel ils préviennent l’infarctus du myocarde (IM) et l’accident vasculaire cérébral, même à de faibles doses. Récemment, on a démontré que les patients à risque (ceux ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire, d’hypertension ou de diabète), mais dont le taux de cholestérol est moyen, manifestent une importante réduction du risque de tous les événements cardiovasculaires. Pourtant, de nombreuses questions demeurent sans réponse. L’effet bénéfique des statines est-il entièrement lié à la réduction du taux de cholestérol ? L’amélioration de la fonction endothéliale et la réduction des marqueurs inflammatoires associées au traitement avec les statines jouent-elles un rôle important dans la stabilisation de la plaque et la prévention des événements coronariens aigus ? De plus, à quel niveau le cholestérol devrait-il être réduit ? Le traitement d’association joue-t-il un rôle dans la réduction du cholestérol à un niveau minimal encore plus bas ? Existe-t-il des différences pléiotropiques entre les statines qui favorisent la stabilisation de la plaque ? Ces questions sont examinées dans Cardiologie - Actualités scientifiques, à la lumière d’études cliniques récentes.

Les statines réduisent les événements cardiovasculaires indésirables chez une large gamme de sujets présentant des degrés différents de risque cardio-vasculaire. Initialement, on a démontré que le traitement avec des statines a un effet bénéfique chez les patients atteints de maladie cardiovasculaire établie présentant un risque élevé d’autres événements et dont le cholestérol total est bien au-dessus de la gamme normale, comme le démontre cette diapositive. Des études cliniques récentes ont démontré que l’effet bénéfique relatif du traitement avec des statines est lié au risque global de maladie cardiovasculaire et est indépendant du taux initial de cholestérol. On a observé une réduction des événe-ments cardiovasculaires avec les statines, aussi bien à des taux de cholestérol élevés qu’à des taux considérés antérieurement comme normaux. Les études 4S, (Lancet 1994;344:1383-89), CARE (Sacks FM, et al. Circulation 1998;97:1446-52), et LIPID (N Engl J Med 1998;339:1349-57) comprenaient des patients atteints de coronaropathie connue. Alors que l’étude 4S incluait uniquement des patients présentant un taux de cholestérol total élevé, l’étude CARE comprenait des patients ayant un taux de cholestérol « normal ». Chez les patients participant à l’étude LIPID, la gamme des taux de base de cholestérol était large (4,0-7,0 mmol/L). Malgré la large gamme de taux de cholestérol de base, les avantages des statines étaient similaires, avec une réduction de 34 % des événements coronariens majeurs dans l’étude 4S, une réduction de 24 % des événements coronariens mortels et non mortels dans l’étude CARE et une réduction de 31 % des événements cardiaques mortels et non mortels dans l’étude LIPID.

La protéine C-réactive (PCR) est un marqueur et un médiateur de l’inflammation dans la paroi artérielle. Chez des hommes et des femmes apparemment en bonne santé, les taux initiaux de PCR sont hautement prédictifs du risque de mort subite, d’IM et d’accident cérébro-vasculaire. Des taux élevés de PCR sont associés aux facteurs de risque traditionnels de coronaropathie (p. ex. l’obésité, l’hypertension, le tabagisme et un style de vie sédentaire). Les sujets plus actifs, minces et normo-tendus ont généralement un taux moins élevé de PCR. La PCR de haute sensibilité est un meilleur prédicteur des événements cardiovasculaires futurs que le taux de C-LDL et améliore la prédiction du risque, quel que soit le taux de C-LDL, comme le démontre cette diapositive. Des taux de base élevés de PCR peuvent être prédictifs d’une amélioration des résultats avec le traitement par des statines, en particulier chez les patients ayant des taux lipidiques faibles ou limites. Dans l’étude AFCAPS/TexCAPS (Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study), les patients avaient des taux de PCR plus élevés que la valeur moyenne pour les patients présentant un risque élevé selon tous les critères. Par conséquent, il n’est pas nécessaire de se fonder sur le taux de PCR pour prendre des décisions thérapeutiques sur l’initiation d’un traitement avec des statines. Cependant, pour les patients présentant un risque moyen (risque calculé de Framingham à 10 ans entre 5 % et 20 %), le taux de PCR peut aider le clinicien à déterminer la nécessité d’amorcer un traitement. Bien que la valeur pronostique de la PCR hautement sensible soit bien établie, nous attendons les résultats de l’étude JUPITER (Ridker PM, et al. Circulation 2003;108:2292-97) pour soutenir l’utilisation du taux de la PCR hautement sensible pour amorcer un traitement avec des statines.

L’association du taux de PCR et du rapport CT/C-HDL est le meilleur prédic-teur des événements cardiovasculaires futurs, comme le démontre cette diapositive. Chez les patients souffrant du syndrome métabolique, la PCR n’est pas seulement prédictive du risque de coronaropathie, mais également de l’apparition du diabète. Le traitement avec des statines réduit les taux de PCR, mais la plupart des études révèlent que la réduction du taux de PCR ne semble pas liée à une diminution du taux des lipides. Dans l’étude PRINCE (Pravastatin Inflammation/CRP Evaluation), (Albert MA, et al. JAMA 2001;286:64-70) la pravastatine (40 mg par jour) a réduit de 16,9 % les taux de PCR (p < 0,01) chez une vaste gamme de sujets indépendamment du sexe, de l’âge, du tabagisme, de l’indice de masse corporelle, des taux lipidiques initiaux, de la présence de diabète et de l’utilisation d’aspirine ou d’une hormono-thérapie de substitution. Aucune association n’a été observée entre le taux initial de PCR et les taux lipidiques, ni modification des taux de PCR ou de lipides. Bien que les statines réduisent les taux de PCR, dans l’étude récente REVERSAL, l’atorvastatine (80 mg par jour) n’était pas associée à une modification significative du volume de la plaque d’athérome (tel qu’évalué par l’échographie intracoronarienne) et a réduit le taux de PCR de 36 %. Par opposition, le comparateur, la pravastatine (40 mg), a été associé à une progression de l’athérosclérose et à une légère réduction de 5 % du taux de PCR. On ne sait pas si ces modifications apparemment bénéfiques des paramètres de substitution sont liées aux événements cliniques, tels que l’IM mortel et non mortel. On pense que la réduction plus rapide de l’inflammation de la paroi vasculaire, qui est connue pour causer une instabilité de la plaque et des événements coronariens aigus récidivants, peut être à l’origine des effets bénéfiques de l’atorvastatine.

On a suggéré des mécanismes au-delà de la réduction des taux lipidiques et les effets pléiotropiques des statines sont importants. Le traite-ment avec des statines peut stabiliser la plaque d’athérome vulnérable grâce à un mécanisme parmi plusieurs, comme le démontre cette diapostive. Les données expérimentales et cliniques appuient l’hypothèse selon laquelle le traitement avec des statines réduit l’inflammation. Des observations cliniques indiquent que les patients dont l’inflammation est la plus grave obtiennent le plus d’avantages du traitement avec des statines, en particulier lorsque les taux lipidiques de base sont faibles. Le traitement avec des statines améliore la vasodilatation dépendante de l’endothélium dans la circulation brachiale et coronarienne. Ce phénomène est probablement la conséquence d’une réduction de l’inflammation et d’une amélioration de la disponibilité du monoxyde d’azote.

Chez les patients à risque élevé, le traitement avec des statines doit être amorcé immédiatement en association avec une modification du style de vie et d’autres facteurs de risque. On doit rechercher des preuves d’athérosclérose cliniquement silencieuse chez les patients présentant un risque modéré par la mesure de l’indice cheville-bras et les résultats de l’échographie de la carotide et du test d’effort graduel chez les hommes âgés de plus de 40 ans. Un test positif placerait le patient dans la catégorie de risque élevé. Lorsque l’on décide d’un traitement hypolipidémiant chez les patients présentant un risque moyen, en particulier ceux atteints d’hypertension, le risque individuel doit être évalué précisément. Si le patient présente 3 facteurs de risque de coronaropathie, un traitement équivalant à l’atorvastatine (10 mg) doit être amorcé, même si son profil lipidique est proche des valeurs cibles. Le groupe de travail n’a pas fourni de recommandations fermes pour l’application du taux de PCR hautement sensible, mais il a mentionné que le taux de PCR hautement sensible peut être cliniquement utile pour identifier les patients présentant un risque plus élevé que celui prédit par les facteurs de risque traditionnels. Les études cliniques sur le traitement avec des statines démontrent qu’il est plus important de cibler le risque que de cibler les taux plasmatiques de lipides. Chez un patient présentant un risque élevé, on doit envisager un traitement avec des statines, même si le taux de C-LDL était faible avant le traitement. Cependant, les patients dont les taux lipidiques sont élevés doivent recevoir le traitement avec des statines le plus efficace pour réduire le taux de C-LDL à un niveau au-dessous du taux cible recommandé de 2,5 mmol/L.