La doxepine faible dose pour l’insomnie chez la personne âgée Par Sandrine Rouette, R1 La doxepine faible dose pour l’insomnie chez la personne âgée

Contexte 20-30% d’insomnie chez les personnes âgées Insomnie terminale avec éveils fréquents Peu d’options thérapeutiques Inquiétude sur les effets 2e et la sécurité Qualité de vie Peu d’études ont évalués l’efficacité et la sécurité des options pharmacologiques pour l’insomnie. Les autres médicaments sont peu ou non efficaces en fin de nuit. Uniquement le temazepam, le eszopiclone et le zolpidem LA sont recommandés pour le tx de l’insomnie terminale. Effets anticholinergiques des autres médicaments entrainent risques de chute.

Doxepine Antidépresseur tricyclique à des doses de 25-300mg. Sélectivité pour le recepteur H1 à des doses de 1-6mg (Silenor). Rôle clé de l’histamine dans l’éveil Pas d’effet GABA comme la plupart des autres hypnotiques. À des doses plus élevées (25-300) il y a d’importants effets 2e anticholinergiques et antinoradrénergiques À des doses ultra faibles (3-6mg) il y a sélectivité uniquement pour le récepteur H1. L’histamine a un rôle clé dans l’éveil, surtout en fin de nuit. Donc, effet de la doxepine surtout en fin de nuit. Cependant, la relâche importante d’histamine physiologique au réveil est suffisante pour contre-carrer l’effet antagoniste de la doxepine sur les récepteurs d’histamine. Benzo, zopiclone et zolpidem agissent en augmentant la transmission de GABA, mais pas la doxepine. Seul médicament prouvé d’avoir une efficacité dans le dernier tiers de la nuit sans effet résiduel le matin.

Question clinique La doxepine à faible dose (1-6mg) est-elle efficace et sécuritaire pour traiter l’insomnie chez la personne âgée? P: adultes ≥ 65 ans I: doxépine 1-6 mg C: placebo O:durée/maintien sommeil https://livretsante.com/si_senior/insomnieouvrez-bien-les-yeux-y-mettre-fin/

Stratégie de recherche Pubmed ((( "Doxepin/adverse effects"[Majr] OR "Doxepin/therapeutic use"[Majr] )) AND "Sleep Initiation and Maintenance Disorders/drug therapy"[Mesh:NoExp]) AND "Aged"[Mesh]))) 5 articles, 1 exclu car patients parkinsoniens. Dernier article trouvé, car cité par 2 des précédents articles. 3 études randomisées financées par l’industrie pharmaceutique Somaxon et 2 revues systématiques

Abréviations WTDS/WASO: wake time during sleep/wake time after sleep onset Temps d’éveil après le début du sommeil TST: total sleep time Temps total de sommeil LPS: latency to persistent sleep Temps nécessaire pour s’endormir NAASO/NAW: number of awakenings after sleep onset Nombre d’éveils

Article 1 2008, paru dans le clinical psychiatry 76 patients Doxepine 1-3-6mg vs placebo x 2 nuits, PSG Fait dans 11 centres de laboratoires du sommeil aux É-U P : adultes de plus de 65 ans avec insomnie primaire depuis 3 mois selon DSM 4, exclusion si consommation notable d’alcool, cigarette, caféine, drogues, comorbidité psy, siestes, heures de sommeil variables. I : doxepine 1-3-6mg x 2 nuits avec intervalles de 5 à 14 jours. Le même groupe de sujets tentent les 4 traitements. C : placebo O : sommeil mesuré par un polysomnographe et par des questionnaires. Sécurité évaluée par des tests psychomoteurs et par des questionnaires.

WTDS: temps d’éveil durant le sommeil: baisse significative de 26 WTDS: temps d’éveil durant le sommeil: baisse significative de 26.3 min avec 6 mg Pas de différence pour le nombre d’éveils après l’endormissement ni pour le temps avant l’endormissement. TST: temps total de sommeil : augmentation significative de 37.7 min avec 6 mg Efficacité du sommeil: amélioration significative de 7.9% avec 6 mg Effet plus important avec 6 mg vs 1mg.

Article 2 2010, paru dans le SLEEP 240 patients Doxepine 1-3mg vs placebo x 12 sem, PSG 31 centres de sommeil des E-U P : adultes 65 ans et plus avec un diagnostic d’insomnie primaire selon le DSM 4 depuis plus de 3 mois, Exclusion idem. I : doxepine 1mg ou 3 mg x 12 sem C: placebo x 12 sem O: efficacité du sommeil évaluée par PSG, rapports des patients et des scores cliniques. Issue primaire est le temps d’éveil après le début du sommeil. Étude la plus longue avec PSG sur l’efficacité et la sécurité d’un médicament pour traiter l’insomnie chez la population âgée.

* Moins de 0.05 **moins de 0.01 *** moins de 0.001 WASO : 3mg : diminution significative à N1 (34 min), N29 (20 min) ET N85 (33min) Temps total du sommeil 3 mg: Augmentation significative avec de 43 min, 19min et 30 min Efficacité du sommeil dans le dernier quart de la nuit : 3mg : 76% vs 65% à N1-29-85 Pas de différence avec le nombre d’éveil ni le temps pour s’endormir

Article 3 2011, paru dans le Sleep Medicine 254 patients Doxepine 6mg vs placebo x 4 sem, subjectif 32 centres au É-U P :Adulte de plus de 65 ans avec insomnie primaire I : doxepine 6 mg x 4 semaines C : placebo O : Temps total subjectif de sommeil après 1 sem, qualité du sommeil, temps d’éveil, effets 2e , sécurité Pas de PSG.

Maintien du sommeil et temps total : sTST : amélioration significative 19 min (sem 1), 10 min (sem 4) sWASO : amélioration significative -12 min (sem 1), -12 min (sem 4) qualité du sommeil : amélioration significative à sem 1 et 4 Issus globales de sévérité de l’insomnie CGI (clinician global impression): PGI (patient global impression): Index de sévérité de l’insomnie Amélioration significative les 4 sem   Durabilité de la réponse pas d’évidence de tolérance

Article 4 2014, paru dans le Canadian Pharmacist Journal 866 patients Revue systématique de 5 articles, dont 3 sur les personnes âgées. Sélection des études: Études sélectionnés par 2 auteurs de manière indépendante. Critère d’inclusion : études cliniques randomisées avec contrôle placebo ou contrôle actif, participants avec insomnie primaire, doxepine à dose 6 mg HS max. Vu le petit nombre d’étude, des études avec adultes et personnes âgées ont été prises. 5 études sélectionnées dont 2 sur des adultes et 3 sur personnes âgées Stratégie de recherche : MEDLINE (1966-2013) : ‘’doxepin’’ AND ‘’Sleep Initiation and Maintenance Disorders’’ International Pharmaceutical Abstract (1970-2013) All Ovid MEDLINE: doxepin AND insomnia AND low dose

0.2= effet léger 0.5= effet modéré 0.8=effet important Benzo: -0.56 Non benzo:-0.36 Non benzo: -0.24 Benzo:0.71 Non Benzo: 0.41 0.2= effet léger 0.5= effet modéré 0.8=effet large Dans les 3 études sur les personnes âgées, LPS : idem/effet modéré WASO : diminué de manière significative de 15.3, 28.2 et 34 min (doxepine 1-3-6mg) TST : augmenté significativement de 14.4, 30.2 et 37.7 min Donc, Latence: benzo>non benzo>doxepine Temps d’éveil après début du sommeil: doxépine>non benzo Temps total de sommeil: doxepine=benzo>non benzo

Article 5 2014, paru dans le Sleep medecine Reviews 1983 participants Revue systématique, 9 études, 7 études sur la faible dose et 3 études avec patients âgés Stratégie de recherche : MEDLINE, Embase PsycInfo, registre des études cliniques, cochrane du début à novembre 2012 avec un update en mars 2014 Deux auteurs ont fait la recherche indépendamment. Études cliniques randomisés avec des patients ayant de l’insomnie et comparant la doxepine et le placebo. Ils ont évalués le risque de biais des études avec l’outil cochrane. Aucune étude avait un risque haut. 1316 études trouvés 9 études retenues (6 low dose doxepine, 2 haute dose et 1 étude non publiée sur doxepine 3mg + ramelteon 8mg) Toutes financés par l’industrie pharmaceutique.

++: plus d’une étude montre résultat positif +: une étude avec résultat positif +/- : résultats contradictoires -: 1 étude avec résultat négatif Temps pour s’endormir: pas d’effet Temps d’éveil après endormissement: effet surtout à la PSG Temps total de sommeil: amélioré de manière subjective et à la PSG

Discussion Sécuritaire, effets 2e idem à placebo Peu de patients, peu d’études Validité externe faible pour patients avec polypharmacie et insomnie comorbide Intéractions Rx (P-450 2D6 et 2C19) Signification clinique peu convaincante, effet placebo ++ Dose optimale? Non remboursé. 2$/co 6mg Conflits d’intérêts majeurs Pas plus d’effets secondaires que le placebo, sécuritaire, mais à évaluer sur de plus grandes cohortes. Effet secondaire surtout céphalée, somnolence, étourdissements concordants dans les différentes études. Pas de désordre du mouvements durant le sommeil, pas de tr cognitif/perte de mémoire, pas d’effets secondaires anticholinergiques. Pas de différence aux SV/ECG. Peu de patients, peu d’études Pas d’étude qui compare la doxépine avec les autres hypnotiques Ce qui diminue validité externe: Les patients étaient exclus s’ils prenaient des Anxiolytiques, antidépresseurs, anti-conculsivant, narcotiques, antipsychotiques, suppresseurs de l’appétit, corticostéroides systémiques, stimulants respiratoires, décongestionnants, hypnotiques. La plupart de nos patients prennent au moins un de ces médicaments Pas de données sur l’insomnie comorbide Intéractions possibles avec les autres Rx non discutées. Métabolisé par le P-450 2D6 ET 2C19 Effet placebo important. Signification clinique de ces résultats demeure peu convaincante. Dose optimale non claire. 3 premières Études entièrement financées et supportées par la pharmacieutique Somaxon qui commercialise la doxepine pour l’insomnie. Les médecins sont employés ou ex-employés de somaxon, recoivent du support des compagnies pharmacieutiques. Doxepin recommandée par l’americain academy of sleep medecine (clinical practice guideline 2017) pour insomnie avec difficulté de maintien du sommeil. Recommandation faible et qualité d’évidence basse.

Conclusion Doxepine 3-6 mg pour l’insomnie de maintien chez la personne âgée Augmente le temps total/qualité du sommeil et diminue le temps d’éveil en fin de nuit Efficacité semble semblable aux autres options tx Sécuritaire et sans effets 2e notables (en comparaison avec placebo) Pas d’évidence de tolérance

Bibliographie 1- Scharf M, Rogowski R, Hull S, et al. Efficacy and safety of doxepin 1 mg, 3 mg and 6 mg in elderly patients with primary insomnia: a randomized, double-blind, placebo-controlled crossover study. J Clin Psychiatry 2008;69:1557-64. 2- Krystal AD, Durrence HH, Scharf M, et al. Efficacy and safety of doxepin 1 mg and 3 mg in a 12-week sleep laboratory and outpatient trial of elderly subjects with chronic primary insomnia. Sleep 2010;33:1553-61. 3- Lankford A, Rogowski R, Essink B, et al. Efficacy and safety of doxepin 6 mg in a four-week outpatient trial of elderly adults with chronic primary insomnia. Sleep Med 2012;13:133-8. 4- Rojas-Fernandez C, Chen Y. Use of ultra-low-dose (≤6 mg) doxepin for treatment of insomnia in older people. Canadian Pharmacist Journal sept/oct 2014;147:281-89

Bibliographie 5- Yeung W, Chung K, et al. Doxepin for insomnia: A systematic review of randomized placebo-controlled trials. Sleep Med 2015;19: 75-83 6- Huedo-Medina TB, Kirsch I, Middlemass J, et al. Effectiveness of non-benzodiazepine hypnotics in treatment of adult insomnia: meta-analysis of data submitted to the Food and Drug Administration. BMJ 2012;345:e8343 7- Nowell PD, Mazumdar S, Buysse DJ, et al. Benzodiazepines and zolpidem for chronic insomnia: meta-analysis of treatment efficacy. JAMA 1997;278:2170-7. 8-Americain Academy of Sleep medecine (AASM): Clinical practice guideline for the pharmacologic treatment of chronic insomnia in adults (2017)

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