Medicaments du sna

Le système nerveux Le système nerveux périphérique (SNP) est constitué des nerfs crâniens qui partent de l'encéphale, et des nerfs rachidiens qui partent de la moelle osseuse. Le SNP comprend deux subdivisions fonctionnelles. Le système nerveux somatique et le système nerveux autonome (SNA) Le système nerveux autonome. Le système nerveux autonome (SNA) assure le maintient de l'homéostasie. Il comprend le système sympathique et le système parasympathique. Les fibres du SNA sont identifiés par le nom de neurotransmetteur qu'elles produisent au niveau de l'organe effecteur ; les fibres sympathiques sont dites adrénergiques et les fibres parasympathiques, cholinergiques. Il existe des fibres sympathiques cholinergiques qui innervent les glandes sudoripares, certains vaisseaux des muscles squelettiques, les organes génitaux externes et la médullosurrénale.

Neuromédiateurs du système nerveux sympathique. Adrénaline et Noradrénaline = Domaine Adrénergique

Le système nerveux sympathique récepteurs adrénergiques récepteurs nicotiniques acétylcholine récepteur tissu cible ganglion voie efférente noradrénaline moelle épinière récepteurs nicotiniques acétylcholine Adrénaline 80% Noradrénaline 20% médullo surrénale

Le système nerveux sympathique

Médiateurs = Catécholamines Le système sympathique Médiateurs = Catécholamines

Synthèse des neuromédiateurs Le système nerveux sympathique Synthèse des neuromédiateurs Stockage de NA

Le système nerveux sympathique Libération

Inactivation des neuromédiateurs Le système nerveux sympathique Inactivation des neuromédiateurs Inactivation : Recapture présynaptique. Dégradation enzymatique 90% COMT MAO: dégrade les catécholamines ; la sérotonine et les amines apportées par l’alimentation

Inactivation des neuromédiateurs Le système nerveux sympathique Inactivation des neuromédiateurs Dégradation enzymatique = catabolisme : Dégradation très rapide ⇒ ½ vie très courte Catéchol-o-méthyl-transférases = COMT Monoamine- oxydases MAO MAO A MAO B La MAO A: Ubiquitaire: intestin, placenta, neurones Toutes les catécholamines, la sérotonine les amines alimentaires (tyramine). La MAO B : Catécholamines (dopamine en particulier) pas la sérotonine. MAO: dégrade les catécholamines ; la sérotonine et les amines apportées par l’alimentation

Inactivation des neuromédiateurs Le système nerveux sympathique Inactivation des neuromédiateurs MAO: dégrade les catécholamines ; la sérotonine et les amines apportées par l’alimentation

Inactivation des neuromédiateurs Le système nerveux sympathique Inactivation des neuromédiateurs Acide vanyl mandélique VMA VMA est éliminé dans les urines MAO: dégrade les catécholamines ; la sérotonine et les amines apportées par l’alimentation

Les récepteurs adrénergiques Les récepteurs adrénergique sont 2 types: Les médicaments du système sympathique Les récepteurs adrénergiques Les récepteurs adrénergique sont 2 types: Alpha adrénergique Béta adrénergique Les récepteurs de la noradrénaline (adrénergiques) : -Alpha1 : au niveau des muscles lisses ; provoquent la vasoconstriction, la contraction musculaire. -Alpha2 : au niveau de la terminaison axonale des neurones adrénergiques post ganglionnaires ; la noradrénaline contrôle sa propre libération par feedback négatif. -Béta1 : au niveau du coeur ; modifient la fréquence et la force des contractions. -Béta2 : au niveau des muscles lisses ; provoquent la vasodilatation, le relâchement musculaire.

Les récepteurs Alpha adrénergiques Les médicaments du système sympathique Les récepteurs Alpha adrénergiques Alpha 1 : α1 Post-synaptiques Responsables de l’effet pharmacologique Localisation : Œil , vaisseaux, tractus gastro-intestinal, vessie, utérus, Muscles pilomoteurs . Les récepteurs de la noradrénaline (adrénergiques) : -Alpha1 : au niveau des muscles lisses ; provoquent la vasoconstriction, la contraction musculaire. -Alpha2 : au niveau de la terminaison axonale des neurones adrénergiques post ganglionnaires ; la noradrénaline contrôle sa propre libération par feedback négatif. -Béta1 : au niveau du coeur ; modifient la fréquence et la force des contractions. -Béta2 : au niveau des muscles lisses ; provoquent la vasodilatation, le relâchement musculaire.

Les récepteurs Alpha adrénergiques Les médicaments du système sympathique Les récepteurs Alpha adrénergiques Alpha 2 : α2 Localisation: SNC, Terminaisons nerveuses adrénergique pré-synaptique. Rétrocontrôle négatif (autorécepteurs). Action modératrice de la libération de NA. Les récepteurs de la noradrénaline (adrénergiques) : -Alpha1 : au niveau des muscles lisses ; provoquent la vasoconstriction, la contraction musculaire. -Alpha2 : au niveau de la terminaison axonale des neurones adrénergiques post ganglionnaires ; la noradrénaline contrôle sa propre libération par feedback négatif. -Béta1 : au niveau du coeur ; modifient la fréquence et la force des contractions. -Béta2 : au niveau des muscles lisses ; provoquent la vasodilatation, le relâchement musculaire.

Responsables de l’effet pharmacologique Les médicaments du système sympathique Les récepteurs Béta adrénergiques: β Bêta 1 stimulation Bêta2 relaxation Bêta3 lipolyse Post-synaptiques Responsables de l’effet pharmacologique Localisation tissulaire différente Les récepteurs de la noradrénaline (adrénergiques) : -Alpha1 : au niveau des muscles lisses ; provoquent la vasoconstriction, la contraction musculaire. -Alpha2 : au niveau de la terminaison axonale des neurones adrénergiques post ganglionnaires ; la noradrénaline contrôle sa propre libération par feedback négatif. -Béta1 : au niveau du coeur ; modifient la fréquence et la force des contractions. -Béta2 : au niveau des muscles lisses ; provoquent la vasodilatation, le relâchement musculaire.

Mécanisme de couplage stimulus action adrénergique SNC

Effets de la stimulation des différents récepteurs adrénergiques Au niveau du système nerveux central : Noyaux noradrénergiques et dans le bulbe, où ils forment des amas cellulaires (A1 à A11): - Faisceaux ascendants, du tronc cérébral, vers le cortex, l’hypothalamus - Faisceau ascendant vers le cervelet - Faisceau descendant bulbo-spinal, qui s’articule au niveau de la moelle avec les fibres du SNA

Effets centraux de la stimulation des récepteurs adrénergiques : Effets de la stimulation des différents récepteurs adrénergiques Effets centraux de la stimulation des récepteurs adrénergiques : - Diminution du tonus vasoconstricteur par action au niveau du centre vasopresseur - Stimulation de l’éveil, de la vigilance Diminution d’intensité de certaines sensations (faim, fatigue, sommeil). Emotions, troubles affectifs (depression) - Apprentissage + memorisation

Effets de la stimulation des différents récepteurs adrénergiques

Effets de la stimulation des différents récepteurs adrénergiques

Effets de la stimulation des différents récepteurs adrénergiques

Classification des médicaments du domaine adrénergiques Les médicaments du système sympathique Classification des médicaments du domaine adrénergiques

Agonistes : Sympathomimétiques directs Les médicaments du système sympathique Agonistes : Sympathomimétiques directs

Agonistes adrénergiques Propriétés pharmacologiques Les médicaments du système sympathique Agonistes adrénergiques Les agonistes adrénergiques mixtes α/β Propriétés pharmacologiques Indications Adrénaline β2 / β1 / α cardiovasculaire : Dose : hypotension (β2) Dose : hypertension (α1) L’effet α1>β2 Urgence extrême choc anaphylactique asthme Noradrénaline Plus d’affinité α1 /α2 moins d’affinité β1 α1/β1 HTA Mydriase - Collapsus des chutes tentionnelles sévères

Agonistes α adrénergiques Les médicaments du système sympathique Agonistes α adrénergiques Les agonistes α 1 adrénergiques Propriétés pharmacologiques vasoconstriction Contraction utérine Mydriase

Agonistes α adrénergiques Utilisation thérapeutique Les agonistes α 1 adrénergiques Utilisation thérapeutique Médicaments Propriétés vasoconstriction Trt de l’hypotension orthostatique phényléphrine ½ hospitalier Etat de choc Phénylpropanolaminemidodrine® HTO sévères Entraine HTA Trt de la migraine ergotamine Traitement curatif Dihydro ergotamine Plus toléré Inhibition de la diffusion des anesthésiques locaux adrénaline + xylocaine Prolongent la duré d’action des anesthésiques locaux Trt de la congestion nasale (rhume, rhinite, sinusite Naphazoline Tynazoline oxymétazoline Accoutumance et dépendance Nécrose de la muq nasale Contraction utérine Méthyl érgotamétrine mydriase Fond d’œil

Clonidine Catapressan ® Les médicaments du système sympathique Les agonistes α 2 adrénergiques Anti-sympathomimétiques Agonistes α adrénergiques Vasodilatation (α2 pré-synaptiques) Ά la périphérie Traversent la BHE Diminuent PA Au niveau du SNC Rétrocontrôle négatif Antihypertenseurs centraux Clonidine Catapressan ® α méthyle dopa Aldomet ®

Agonistes β adrénergiques Les médicaments du système sympathique β 1 : cardiaque Agonistes β adrénergiques β 2 : vasculaire / bronchique β 3 : Adipocytes

Agonistes β adrénergiques Propriétés pharmacologiques Les médicaments du système sympathique Agonistes β adrénergiques Les agonistes β adrénergiques mixtes β1/β2 Isoprénaline Catécholamine de synthèse Amine β-mimétique de référence Pharmacocinétique Propriétés pharmacologiques Indications Effets indésirables ½ vie brève voie IV Méthoxyprénaline : faible pouvoir agoniste β1 Effet cardiaque : + Effet circulatoire : (vasodilatation+++) Broncho dilatation effet métabolique : lipolyse (β1 TG) glycogénolyse (β2) N`est plus utilisée ds trt de l’asthme - Cardiovasculaire Tachycardie arythmie

Dobutamine / Dopamine Les médicaments du système sympathique Les agonistes β1 adrénergiques Dobutamine / Dopamine N’ont pas d’intérêt thérapeutique majeur Le méd de référence : Dopamine ( Dobutrex ®) Insuffisance cardiaque

Agonistes β adrénergiques Les médicaments du système sympathique Agonistes β adrénergiques Les agonistes β2 adrénergiques Un très vaste marché Salbutamol (Salbumol ®) Terbutaline ( Bricanyl ®) Ritodrine 2 Propriétés pharmacologiques Bronchodilatation Myorelaxation utérine (MAP) Traitement d’asthme Les agonistes β2 à action brève (4 – 6 h) : aérosols Les agonistes β2 à action prolongé (12 h) : inhalation Salbutamol (Ventoline ®) Terbutaline ( Bricanyl ® Fénotérol (Bérotec) Formotérol (Foradil ®) : 1-3 min Salmétérol ( Sérévent ®) : 15 min

Agonistes β adrénergiques Les médicaments du système sympathique Agonistes β adrénergiques Les agonistes β3 adrénergiques Récemment identifiés Distribution variable sur les adipocytes des tissus adipeux Rôle dans la lipolyse Traitement de l’obésité associée au diabète

sympathomimétiques directs Les médicaments du système sympathique Les affinités relatives et efficacités des sympathomimétiques directs

Sympathomimétiques indirects Augmentation du neuromédiateur Les médicaments du système sympathique Sympathomimétiques indirects Augmentation du neuromédiateur Augmentation de la libération Diminution de la recapture Diminution du catabolisme La somme des 3 effets

Les médicaments du système sympathique Augmentation de la libération du neuromédiateur Sympathomimétiques indirects Action immédiate, et brève Effet périphériques : de la NA Effets centraux : Peu spécifiques Amphétaminiques Tyramine Effets centraux+++ Psychostimulants Méthyl phénidate (Ritaline®) Anorexigène® : retiré - Réactif pharmacologique - Non utilisé en thérapeutique

Les médicaments du système sympathique Inhibition de la recapture du neuromédiateur Sympathomimétiques indirects 90 % NA recaptée Effets centraux / périphériques Non spécifiques ATD tricycliques imipraminiques Cocaïne N’est plus utilisé en thérapeutiques Non sélectifs : imipramine (Tofranil) Sélectifs de NA : Désipramine Sélectifs sérotonine

Les médicaments du système sympathique Inhibition de la dégradation du neuromédiateur Sympathomimétiques indirects IMAO non sélectifs irréversibles IMAO ICOMT Entecapone et Tolcapone + L-DOPA Traitement de la maladie de Parkinson IMAO-A non sélectifs irréversibles IMAO-A réversibles (Toloxatone) : ATD IMAO-B : trt de la maladie de Parkinson

Les médicaments du système sympathique Sympatholytiques Substances qui diminuent ou suppriment la stimulation des récepteurs adrénergiques et en suite les effets de celles-ci Les sympatholytiques directs (bloquants)  + Affinité - Efficacité Récepteurs adrénergiques

Les médicaments du système sympathique Sympatholytiques Les sympatholytiques directs (bloquants)  Suppriment : Effets périphériques de la stimulation physiologique du système sympathique Effets des sympathomimétiques directs et indirects

Les médicaments du système sympathique Sympatholytiques Les sympatholytiques indirects (vrais)  suppriment : effets périphériques de la stimulation physiologique du système sympathique Ne suppriment pas : effets des sympathomimétiques directs

α 1 bloquants α 2 bloquants Les médicaments du système sympathique Sympatholytiques directs Les α bloquants α 1 bloquants α 2 bloquants Indications vasculaires : vasodilatation Effets centraux / périphériques Prazosine (Alpress®,Minipress®) : - HTA Insuffisance cardiaque Urapidil (Eprenyl®,Mediatensyl®) Miansérine : α2 pré synaptique centraux Effet antidépresseur Yohimbine - Trt de la dépression Indications urinaires : facilite l’ évacuation de la vessie Alfuzosine : Urion®, Xatral® Doxazocine : Zoxan®

Sympatholytiques directs Les médicaments du système sympathique Sympatholytiques directs Les β bloquants

Sympatholytiques directs Les médicaments du système sympathique Les β bloquants Sympatholytiques directs Antagoniste compétitif β bloquants Effet stabilisant de membrane Cardioséléctivité Activité sympathomimétique intrinsèque ASI

Les β bloquants Cardiosélectivité (Bisoprolol, Aténolol, Acébutolol Métoprolol, Céliprolol, Bétaxolol) Rôle essentiel en cardiologie Action préférentielle sur les récepteurs bêta 1 cardiaques Conservent relativement la relaxation bronchique, la vasorelaxation périphérique

Activité sympathomimétique intrinsèque (ASI) (Pindolol) Les β bloquants Activité sympathomimétique intrinsèque (ASI) (Pindolol) Activité β agoniste partielle. Diminution importante de la bradycardie notamment au repos Moins de vasoconstriction artérielle Moins d'asthénie Moins de phénomène de rebond à l'arrêt brutal du traitement

Effet stabilisant de membrane (Propranolol++) Les β bloquants Effet stabilisant de membrane (Propranolol++) Inhibition des échanges ioniques transmembranaires des canaux Na+ dépendants du potentiel de membrane Se traduit par une action anesthésique locale la conduction et la force de contraction du myocarde Inexistant aux doses thérapeutiques habituelles

Sympatholytiques directs Les β bloquants non cardio-sélectifs sans ASI à ASI Stabilisants de Mne Non Stabilisants de Mne Stabilisants de Mne Non Stabilisants de Mne Alprénolol Oxprénolol pindolol Propranolol butofilol sotalol timolol cardio-sélectifs faible ASI sans ASI Stabilisants de Mne Non Stabilisants de Mne Stabilisants de Mne Aténolol bisprolol bétaxolol Acébutolol métaprolol

Propriétés pharmacodynamiques Les médicaments du système sympathique Sympatholytiques directs Les β bloquants Propriétés pharmacodynamiques Effets cardio-vasculaires: Diminuent : La fréquence cardiaque : effet chronotrope négatif La contractilité myocardique: inotrope négatif La vitesse de conduction auriculo-ventriculaire: Dromotrope négatif L’excitabilité : bathmotrope négatif Le débit cardiaque

Propriétés pharmacodynamiques Les médicaments du système sympathique Sympatholytiques directs Les β bloquants Propriétés pharmacodynamiques Réduisent le travail cardiaque et la consommation myocardique en oxygène (effet anti-ischémique) Réduisent l’augmentation de fréquence cardiaque et de pression artérielle au cours de l’effort physique Intérêt dans l’ insuffisance coronarienne

Sympatholytiques directs Les β bloquants Indications HTA Angor Infarctus du myocarde Troubles du rythme Glaucome (collyres)

1- Inhibition de la synthèse des catécholamines Bensérazide dopa décarboxylase α méthyl tyrosine tyrosine hydroxylase 2- Inhibition du stockage des catécholamines  Réserpine stockage Non spécifique 3- Inhibition de la libération des catécholamines Brétylium Anti-hypertenseurs (guanéthidine)