Infection par les virus des hépatites B, (Delta), C L3 - Université Paris 7 Dr Felix Agbalika

Les hépatites aigües infectieuses virales sont fréquentes,souvent 1- Généralités Hépatites = lésions inflammatoires du foie de causes multiples Infectieuses Médicamenteuses Auto-immunes Les hépatites aigües infectieuses virales sont fréquentes,souvent asymptomatiques Les atteintes hépatiques sont liées à : action cytopathique directe de l’agent causal ( virus ) action immunitaire contre les cellules hépatiques, le plus souvent

2- Tableau clinico-biologique ,s’il existe, associe Ictère fébrile, prurigineux Sensation de fatigue, dimunition de l’appétit Décoloration des selles Brunissement des urines Douleurs abdominales Augmentation +/- importante des transaminases, témoignant de la cytolyse et de l’altération du fonctionnement hépatique

3- Quels sont les virus capables d’entraîner des lésions hépatiques ? hCMV, EBV, HSV1, HSV2, Virus de la fièvre jaune , Mais principalement les 5 virus des hépatites A, B, C ,D (delta) et E. Ces 5 virus dits des hépatites ont véritablement un tropisme hépatique quasi-exclusif, bien qu’ils appartiennent à des familles bien différentes et qu’ils s’individualisent par leur mode de transmission, leur évolution et l’existence ou non d’un vaccin.

4- Ces virus s’attaquent au foie qui est l’un des organes les plus volumineux et l’un des plus importants du corps humain. Cet organe joue un rôle essentiel dans l’organisme

A quels groupes appartiennent les virus dits des hépatites Groupe Transmission Génome Chronicité Vaccin VHA Picornavirus Orale ARN-sb - + VHB Hepadnavirus Sang ADN-dbp + + VHC Flavivirus Sang ARN-sb ++ - VHD Viroïde Sang ARN-sb + - VHE Calicivirus? Orale ARN-sb - - VHG Flavivirus Sang ARN-sb ? - Cancer primitif du foie : atteinte des tissus de revêtement des organes et conduits

VIRUS de L’HEPATITE B (VHB ou HBV) 1- Infection à VHB = Infection à 4 risques+++ Hépatite fulminante Hépatite chronique active Cirrhose Hépatocarcinome - Hépatite B : la plus fréquente cause de maladies hépatiques et du cancer du foie - Hépatite B : 100 fois plus contagieux que le VIH : In British Liver Trust Hepatitis, 2008 - Hépatite B : 10ème cause de mortalité dans le monde : In J. Viral hepatitis 2004, 11 : 97-107 - Hépatite B : Mortalité > 10^6 personnes/an dans le monde

Problème de santé publique mondiale majeur Hépatite virale B : Problème de santé publique mondiale majeur Prévalence de l’AgHBs ≥ 8% (Forte) = 2-7% (Moyenne) < 2% (Faible) 2 milliards personnes infectées ; 360 millions porteurs chroniques 520.000 morts par an Hépatites Fulminantes (50.000) Cirrhose et Carcinome Hépato-Cellulaire (470.000)

Hépatite virale B : Un virus ubiquitaire Prévalence variable selon les régions Zones de forte prévalence > 50% de la population infectée, > 8% de porteurs chroniques de l’Ag HBs Asie du sud-est, Chine, Afrique subsaharienne Transmission néonatale Zones de faible prévalence 0,1-0,5% de porteurs chroniques Europe de l’Ouest, Amérique du Nord, Australie Transmission à l’âge adulte (sexuelle ou parentérale) Zones de moyenne prévalence 2-7% de porteurs chroniques Bassin méditerranéen, Moyen-Orient, Amérique du Sud, Europe de l’Est

Hépatite virale B : Et la France? Enquête de prévalence 2004 (InVs/CNAM) Données provenant de 14 416 personnes (18-80 ans) Prévalence de l’Ag HBs: 0,65% (IC95 0,45-0,93), soit 280 000 personnes

Modes de transmission (1) Hépatite virale B : Modes de transmission (1) Transmission parentérale 108-1010 virions/ml de sérum Forte contagiosité Populations exposées: toxicomanes intra-veineux, patients transfusés avant 1991, personnel médical et paramédical (personnel d’hémodialyse ou LAM) Transmission sexuelle et salivaire Présent dans le sperme et les sécrétions cervico- vaginales (Patients présentant des partenaires multiples)

Modes de transmission (2) Hépatite virale B : Modes de transmission (2) Transmission mère-enfant Risque très élevé de chronicité (80-90%) Fonction du niveau de réplication virale Dépistage obligatoire en France (6ème mois) Une prévention possible: la séro-vaccination du nouveau-né (efficacité > 90%) Pas de contre-indication à l’allaitement Transmission intra-familiale Contact étroit, salive… Virus relativement stable dans environnement Surtout dans les pays en développement

Transmission verticale : particularités Hépatite virale B : Transmission verticale : particularités Taux de transmission varie avec le statut sérologique de la mère AgHbs+, AgHbe+, ADN+ = 95 à 100% AgHbs+, Anticorps antiHbe+, ADN- = 10 à 20% Risque d'évolution chronique de l'enfant variable en fonction de l'âge d'infection PREVENTION +++ : urgence néonatale gglobulines dans les 72 heures Vaccination 1°dose

Organisation génomique du VHB Virus à ADN de 3,2Kb partiellement double brin (brin + court) 4 ORF Chevauchantes Enveloppe AgHBc, AgHBe Polymérase, HBX (Transactivateur oncogène cellulaire) Rétro Transcription: RT

Morphologie du VHB Capside (C) MAgHBs (S+préS2) LAgHBs (S+préS2+préS1) sAgHBs (S) MAgHBs (S+préS2) LAgHBs (S+préS2+préS1) ADN Polymérase (P)

Les protéines d’enveloppe ou de surface sAgHBs (S) MAgHBs (S+préS2) LAgHBs (S+préS2+préS1) « AgHBs » : permet l’attachement à la cellule cible COOH Adapté de Torresi J., 2005 sG145R sP120T sD144H/A/E 137 149 107 99 NH2 S - S S-S 138 139 147 Déterminant « a » Ac. Anti-HBs L’AgHBs situé à la surface du virus induit la synthèse d’anticorps anti-HBs neutralisants et protecteurs

Rôle de la capside ou d’enveloppe Protège le génome codant aussi AgHBc, non retrouvé dans sérum des patients Cytotoxique ? Cible de la réponse immunitaire +++ Cytotoxique +++; anticorps anti-Hbs NB:anti-HBc sont la trace sérologique systématique de l’infection par le VHB

La prot.du core: système HBe / HBc Précore Core Promoteur basal du Core 1814 1901 Protéine Pré C (25 kDA) Peptide Signal AgHBe (18 kDA) AgHBc (22 kDA) Mutations pré-core A1762T / G1764A G1896A     expression AgHBe Délétion 1764 / 1771 S. Brichler, 2007

Le système HBe / HBc : suite AgHBe : Marqueur de la Réplication du virus sauvage Tolérance Immunologique (infection materno-fœtale) La Séroconversion Ac anti-HBe Est le résultat de l’élimination immune Premier verrou immunologique qui clôt la réplication active du VHB sauvage  Bon pronostic +++

109 – 1011 particules/ml de sang Morphologie du VHB 109 – 1011 particules/ml de sang 1 10 1000 Proportion: Sphérule ou tubule (22nm) : excès AgHBs Particule de Dane (42nm) : virus complet infectieux

Cycle de réplication du VHB : Existence d’une phase de transcription inverse

Histoire naturelle de la maladie Hépatite virale B : Histoire naturelle de la maladie Incubation : 6 sem à 6 mois 70% asymptomatique 30% symptomatique 1% fulminante TH Contage Hépatite aiguë 90-95% 5-10% Guérison Ag HBs- AntiHBs+ & HBc+ Infection chronique Ag HBs+ 70% Hépatite chronique 30% 20% CHC Cirrhose Portage sain 20% (3-5%/an)

Physiopathologie de l’hépatite B Virus à tropisme hépatocytaire mais peu cytotoxique Intensité du conflit virus-réponse immunitaire détermine la gravité de l'infection et le polymorphisme de l'hépatite B lymphocytes T : destruction des cellules infectées lymphocytes B : production Ac neutralisant les virus circulant Risque d’infection chronique dépend de l’état du système immunitaire (et de l’âge) 90% en cas d’infection périnatale 20-30% dans l’enfance 1% à l’âge adulte

Physiopathologie de l’hépatite B Différentes phases Immunotolérance 2-4 semaines chez l’adulte, plusieurs décennies si contamination néonatale Charge virale très élevée Transaminases normales, histologie normale ou activité minime Réponse immunologique Période d’hépatite symptomatique Baisse de la charge virale Cytolyse et activité Plusieurs (dizaines) années en cas d’hépatite chronique Phase de portage inactif Baisse importante de la charge virale Transaminases normales, pas d’activité histologique Phase de réactivation Charge à nouveau élevée Cytolyse et activité histologique Favorisée par l’immunodépression

Hépatite virale B : Hépatite aiguë Très polymorphe Incubation 4-10 semaines Asymptomatique dans 90% des cas (+++) Forme symptomatique Phase pré-ictérique (1 semaine) Phase ictérique Biologie Cytolyse hépatique TP (+++) Sérologie Virémie très importante (109-1010 virions/ml)

Hépatite virale B : Hépatite fulminante Hépatite fulminante (1%) Le VHB: 70% des cas d’hépatite fulminante d’origine virale dans le monde Forme commune initialement Signes évocateurs Encéphalopathie, coma TP < 30% Syndrome hémorragique, hypoglycémie Décès dans 80% des cas Transplantation (+++)

Hépatite virale B : Hépatite chronique (1) Portage de l’Ag HBs > 6 mois 5% chez l’immunocompétent adulte 50% chez l’immunodéprimé Portage asymptomatique 30% des porteurs chroniques Transaminases normales Réplication virale faible Histologie normale ou sub-normale Evolution Disparition de l’Ag HBs (3% par an) Risque de réactivation (ex: facteur d’immunosuppression)

Hépatite virale B : Hépatite chronique (2) Hépatite chronique Peu symptomatique Différentes phases Réplication virale +/- importante Activité biologique et histologique variable Lésions histologiques Evaluation PBH Marqueurs non invasifs (sanguins, élastométrie) Nécrose, infiltrat inflammatoire, fibrose Cirrhose (survenue 20 à 30 ans après le contage)

Cancer primitif du foie Hépatite virale B : Cancer primitif du foie Nombreux facteurs prédictifs d’évolution : Age lors de la contamination Sexe masculin Intensité de la réplication virale Co-infections virales (VIH, VHD, VHC) Alcool Diabète et obésité Tabac Infections par certains génotypes de VHB …

Hépatite virale B : Diagnostic indirect Réaction immunologique de l’organisme +++ Ac anti-HBc IgM : infection aiguë (+/- réplication) Ac anti-HBc Totaux (IgG) : marqueur le plus fidèle de l’infection +++ Ac anti-HBe : premier verrou immunologique Ac anti-HBs : marqueur de résolution et de protection

Hépatite virale B : Diagnostic direct Mise en évidence du virus ou ses constituants Détection de protéines virales (ELISA +++ ) AgHBs : marqueur de l’infection VHB AgHBe : marqueur de la réplication du virus sauvage Détection du génome viral +++ (PCR, TMA, hybridation)  marqueur de réplication des virus sauvages et mutés

Concentration Relative Durée d’infection (mois) Hépatite virale B : Histoire naturelle de l’infection résolue Anti-HBc Totaux Concentration Relative Durée d’infection (mois) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 AgHBs Anti-HBc IgM Anti-HBs Anti-HBe AgHBe 106 109 Seuil de détection ADN VHB

Durée d’infection (Années) Hépatite virale B : Histoire naturelle de l’infection résolue Anti-HBc Totaux  AgHBs Anti-HBc IgM Anti-HBs  Concentration Relative  Anti-HBe AgHBe Seuil de détection   1 2 3 4 5 6 7 (Mois) Années Durée d’infection (Années)

Les Anticorps anti-HBc « isolés » Hépatite virale B : Les Anticorps anti-HBc « isolés » Fenêtre Sérologique Après Disparition AgHBs Avant Apparition anti-HBs Immunité Ancienne Perte des Anti-HBs Anti-HBc Totaux  AgHBs Anti-HBs  Concentration Relative Anti-HBc IgM  Anti-HBe Infection Chronique A Mutants Ag HBs VHB :  Infection Occulte (rare) (PCR Ultra sensible +++) AgHBe Seuil de détection 1 2 3 4 5 6 7 (Mois) Années Durée d’exposition (Années)

Algorithme diagnostic (1) Hépatite virale B : Algorithme diagnostic (1) D’emblée 2 marqueurs (techniques ELISA) Ac anti HBc (IgG) AgHBs Neg Négatif Absence de marqueur d’infection par le VHB

Algorithme diagnostic (2) Hépatite virale B : Algorithme diagnostic (2) Ac anti HBc (IgG) AgHBs Neg Pos Ac anti HBs Pos > 10 mUI/ml Infection Résolue Immunité assurée Négatif Ac HBc Isolé

Algorithme diagnostic (3) Hépatite virale B : Algorithme diagnostic (3) AgHBs et Ac anti HBc (IgG) : Pos IgM anti HBc AgHBe / anti-HBe Neg Hépatite Chronique Neg Pos Pos Hépatite Aiguë Virus sauvage Charge Virale VHB +++ HBV DNA > 2  105 UI/ml

Algorithme diagnostic (4) Hépatite virale B : Algorithme diagnostic (4) AgHBs et Ac anti HBc (IgG) : Pos AgHBe / anti-HBe Neg Pos Charge Virale VHB +++ HBV DNA ≤ 2  102 UI/ml « Portage inactif » HBV DNA > 2  104 UI/ml* « Mutant Pré C »

Mutants pré-core du VHB Hépatite virale B : Mutants pré-core du VHB Incapacité à sécréter l’AgHBe du fait d’une mutation dans la région pré-C 40 à 80% des hépatites chroniques dans le Bassin Méditerranéen sont dûes à des virus mutants pré-C Le mode de transmission est similaire à celui de la souche sauvage (sexuelle, toxicomanie, TMF…) Fréquence plus élevée des hépatites aiguës sévères et fulminantes ??? France : apparition après plusieurs années d’évolution d’une hépatite B chronique par accumulation de mutations aléatoires Attention : profil sérologique particulier sans AgHbe

Résumé des Différents Tableaux cliniques Hépatite virale B : Résumé des Différents Tableaux cliniques Hépatite Résolue ATCD hépatite aiguë ou Chronique AgHBs Négatif Présence AcHBc et AcHBs 10U/L HBV DNA indétectable (PCR us ?) ALAT / ASAT normales Porteur Inactif AgHBs > 6 mois AgHBe (-) et Ac anti HBe (+) HBV DNA < 2.102/3 UI/ml ALAT / ASAT normales Anapath : signes modérés < F2 Hépatite Chronique (Virus sauvage) AgHBs > 6 mois AgHBe (+) et Ac anti HBe (-) HBV DNA > 2.105 UI/ml ALAT / ASAT  ou Nale Anapath : > F2 ou <F2 Hépatite Chronique AgHBs > 6 mois AgHBe (-) et Ac anti HBe (+) HBV DNA  2.104 copies/ml ALAT / ASAT  ou Nale Anapath : > F2 (Mutant pré C-C)

Profils et marqueurs clés de l’infection Hépatite virale B : Profils et marqueurs clés de l’infection Ag HBs Anti-HBs IgM HBc Anti- HBc AgHBe Anti-HBe ADN-VHB Aiguë + +/- Guérie - Vaccination (>10UI/L) Chronique 6 mois Active ++ Inactive Indétect. ou faible Mutant pré-core

Les différentes techniques de quantification ADN Hépatite virale B : Les différentes techniques de quantification ADN Hybridation Moléculaire TMA Amplification Génomique 1010 PCR Temps réel 109 Digene II Std uS 108 Affigene 107 Copies/mL 106 105 104 103 102 10 bDNA 1.0 3.0 TMA HBV Cobas Copies Digene  Copies bDNA s  Copies TMA  Copies PCR D’où : Unités Internationales /ml (UI/ml) ou log(UI/ml)

Indications de la quantification ADN Hépatite virale B : Indications de la quantification ADN Distinction entre porteurs inactifs d'Ag HBs et porteurs chroniques Détermination des patients porteurs chroniques candidats à un traitement antiviral Détection des virus mutants pré-C : Ag HBe négatif Réactivation du VHB en particulier chez les immuno-déprimés Marqueur d’efficacité thérapeutique Dépistage, détection précoce de l’infection

Variabilité naturelle Hépatite virale B : Variabilité naturelle Production virale > 109 virions / jour 2. Erreurs de la polymérase au cours de la réplication Taux d’erreurs : 10-5 par nucléotide copié (Pas de correction possible : pas d’activité 3’-5’ exonucléase correctrice)  (VIH : 10-3) Pression Immunitaire et des traitements Accumulation des mutations sur le génome Compétition entre populations virales Sélection de nouveaux ‘variants’

Variabilité naturelle et Épidémiologie moléculaire Hépatite virale B : Variabilité naturelle et Épidémiologie moléculaire I ? D/E A1 D3 D4 F2 F4 J. Virol..2008; 82: 5657-5663 World J Gastroenterol 2007 January 7; 13(1): 14-21

Hépatite virale B : Traitements  Mutants Immunomodulateurs Interféron  (recombinant; pégylé) Thymosin 1 Vaccins Thérapeutiques Agents antiviraux (Analogues nucléos(t)ides) Lamivudine Adéfovir dipivoxyl Entécavir Ténofovir Telbivudine* Emtricitabine Famciclovir Autres … Combinaisons  Mutants

Transcriptase Inverse Hépatite virale B : Mutants de la polymerase Protéine Terminale Polymérase Transcriptase Inverse Espaceur RNase H 1 183 349 692 845 aa (rt1) (rt344) I(G) II(F) A B C D E rtL80V/I rtL180M rtA181V rtT128N rtV173L rtM204V/I/S Résistance LMV (Lamivudine) rtV84M rtS85A rtA181T/V rtN236T rtV214A rtQ215S Résistance ADV (Adéfovir) rtA194T ? Résistance TDF Résistance ETV (+LMVr) (Entécavir) rtI169T rtT184G rtS202I rtM250V

Dynamique de sélection des mutants de résistance Hépatite virale B : Dynamique de sélection des mutants de résistance Pression Immunitaire /Médicaments 3. Rebond biochimique ADN VHB log UI/ml 2. Rebond virologique ALAT 1 log Nadir 1. Mutation(s) Temps 4. Aggravation des lésions hépatiques

Dynamique d’apparition des Mutants Hépatite virale B : Dynamique d’apparition des Mutants Années 5 Analogues Nucléos(t)ides 4 3 2 1

Prévention de l’hépatite B Hépatite virale B : Prévention de l’hépatite B Transfusion et donneurs d’organes : recherche Ac anti-HBc et Ag HBs Mesures prophylactiques hygiène : porteurs chroniques éducation personnels de santé (hémodialyse....) VACCINATION / VACCINATION / VACCINATION Vaccins obtenus par génie génétique (Ag HBs) Protection efficace 4-10% de non répondeurs Age > 40 ans Immunodépression, alcool Schéma: 0-1-6 mois Dès l’âge de 2 mois et avant 13 ans (en privilégiant la vaccination des nourrissons) Profession de santé (+++)

Prévention de l’hépatite B (2) Hépatite virale B : Prévention de l’hépatite B (2) Considérés comme immunisés Vaccination contre VHB menée à terme (attestation médicale, carnet de santé) selon le schéma recommandé Anticorps anti-HBs > 100 mUI/mL Anticorps anti-HBs entre 10 et 100 avec absence d’AgHBs Dans les autres cas (sous réserve d’un Ag HBs négatif) Vaccination faite ou reprise jusqu’à détection des Ac anti-HBs (6 injections maximum) En l’absence de réponse à la vaccination, postulants ou professionnels admis ou maintenus sans limitation d’activité mais surveillance annuelle des marqueurs sériques

Hépatite virale Delta : Un virus satellite du VHB Ag HBc Ag HD S (p24) L (p27) Ag HBs ARN ADN polymérase 42 nm 22 nm 37 nm Virus de l'hépatite B Particules vides Virus de l'hépatite D

Hépatite virale Delta : Caractéristiques Structure : virus défectif, incapable de se répliquer de manière autonome nécessité d'un virus "helper" : HBV virus à ARN monocaténaire utilise comme enveloppe la protéine Ag HBs du virus HBV (permet la transmission de cellule à cellule et de sujet à sujet) réplication autonome épidémiologie et mode de contamination se superposent porteurs d ’Ag HBs infectés par HDV : 5%

Hépatite virale Delta : Quand la rechercher? En pratique : recherche des marqueurs Delta chez tout porteur d'AgHBs Et hépatite aiguë chez porteur chronique AgHBs hépatite aiguë sévère survenant chez un sujet à risque (toxicomane, personne venant de zone d'endémie)

Diagnostic Hépatite virale Delta :

L’Ag HBs étant le constituant majeure de l’enveloppe du VHD, Hépatite virale Delta : Prévention L’Ag HBs étant le constituant majeure de l’enveloppe du VHD, la vaccination contre l’hépatite B protège également de l’hépatite delta.

Hépatite virale C : Historique En 1974, la sérologie HAV et HBV a permis de montrer que 90% des hépatites post-transfusionnelles étaient nonA / nonB En 1989, le VHC est le premier virus découvert par des techniques de biologie moléculaire sans que la particule virale soit vue en microscopie électronique et en l ’absence de système de culture cellulaire (Choo et al.). En 1990, le premier test de dépistage sérologique est mis sur le marché.

(Encéphalite japonaise) Hépatite virale C : Taxonomie FLAVIVIRIDAE Flavivirus Pestivirus Hepacivirus VFJ (Fièvre jaune) VEJ (Encéphalite japonaise) BVDV (Bovine Viral Diarrhoea Virus ) VHC

GLYCOPROTEINES D’ENVELOPPE Hépatite virale C : Structure ENVELOPPE NUCLEOCAPSIDE ARN viral GLYCOPROTEINES D’ENVELOPPE E1 / E2 Diamètre de la particule : 55 à 65 nm

Protéines structurales Protéines non-structurales Hépatite virale C : Organisation génomique Région non codante Région non codante Protéines structurales Protéines non-structurales ARN monocaténaire polarité positive ~ 9OOO nucléotides Un seul cadre de lecture

Hépatite virale C : Epidémiologie Distribution mondiale, endémique (150 à 200 millions individus dans le monde) 3 zones de prévalence : zone de faible prévalence (<0,5%) pays scandinaves, Canada, Suisse zone de prévalence intermédiaire (1%) USA, Europe de l'Ouest zone de forte prévalence (>2% jusqu’à 10%) Asie, Afrique, Amérique du Sud, Europe de l'Est Prévalence en France : 1,2 à 1,3% (500 000 à 600 000 personnes infectées) dont 80% sont virémiques et la moitié ne connaissent pas leur statut sérologique 30% chez les co-infectés VIH

Epidémiologie : situation en 2008 Hépatite virale C : Epidémiologie : situation en 2008

Epidémiologie : situation en France Hépatite virale C : Epidémiologie : situation en France Données InVS, 2006

Variabilité génétique et classification Hépatite virale C : Variabilité génétique et classification Production de 1010 particules virales par jour Erreurs de la NS5B réplicase, pas d’activité auto-réparatrice Pression de sélection de mutants par la réponse immunitaire de l’hôte présence de quasi-espèces échappant à la réponse immune Classification génotypique 6 génotypes (1, 2, 3...), nombreux sous-types (a, b...) existence de génotypes différents en fonction des pays et des groupes à risque Importance du génotype pour la réponse au traitement

% de similarité sur le génome complet Hépatite virale C : Variabilité génétique et classification Classification des souches selon le degré d’homologie de leur séquence nucléotidique % de similarité sur le génome complet Génotype (1 à 6)  70 % Sous-type (a, b…)  85 % (Zein et al. 2000) (Simmonds et al. 1999)

Variabilité génétique et répartition Hépatite virale C : Variabilité génétique et répartition 1a, 1b 2a, 2b, 3a 1b 2a, 2b, 2c, 3a, 4,5 4 5a 1b 1b, 6 1b, 3a 3b 2a

Hépatite virale C : Transmission Parentérale : 60 à 70% post transfusionnelle en diminution (dépistage obligatoire des dons du sang Jan 90) percutanée (toxicomanes) non enrayée (70%), hémodialysés (20%) Sexuelle < 5% Materno-foetale (4% si HCV seule, 12% si co-infection VIH-VHC) Intra-familiale : difficile à évaluer (rasoirs, brosse à dents..) Autres : acupuncture, tatouage, piercing, sniff... Au total, 10% à 20% des cas sont encore d'étiologie indéterminée

Hépatite virale C : Transmission Source : Brochure INPES : dépistage de l’hépatite C

Génotypes et facteurs de risques Hépatite virale C : Génotypes et facteurs de risques

Hépatite virale C : Histoire naturelle 90% asymptomatique 4 à 12 semaines 90% asymptomatique 10% symptomatique Contage Hépatite aiguë 20% 80% Guérison Infection chronique > 95% Hépatite chronique < 5% 10 à 20% CHC Cirrhose Portage sain 3 à 5% par an Facteurs prédictifs : Alcool Age > 40 ans Immunodépression

Progression de la maladie Hépatite virale C : Progression de la maladie 20-30 ans Hépatite chronique Fibrose Cirrhose Score METAVIR Activité: A0 A1 A2 A2 A2 A3 A3 Fibrose : F0 F0 F0 F1 F2 F3 F4

SEROLOGIE : prouve le contact avec le virus Hépatite virale C : Diagnostic indirect SEROLOGIE : prouve le contact avec le virus Recherche des anticorps circulants dirigés contre les protéines virales, par méthodes immuno-enzymatiques Tests qualitatifs : EIA Tests analytiques : Immunoblot

PCR : prouve la réplication du virus Hépatite virale C : Diagnostic direct PCR : prouve la réplication du virus Recherche de l’ARN du virus par des méthodes de RT-PCR / hybridation Tests quantitatifs : Charge virale (en UI/mL) Tests analytiques : Géno-typage (Inno LIPA, Séquençage)

Diagnostic hépatite aiguë Hépatite virale C : Diagnostic hépatite aiguë anti-VHC Symptomes +/- ARN VHC Apparition des anticorps 4 à 5 semaines après le pic de transaminases, soit 12 à 15 semaines après la contamination ALT Normal 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 Mois Années

Diagnostic hépatite chronique Hépatite virale C : Diagnostic hépatite chronique Symptomes +/- anti-VHC ARN VHC ALT Normal 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 Mois Années

Algorithme diagnostic (nomenclature 12 Août 1997) Hépatite virale C : Algorithme diagnostic (nomenclature 12 Août 1997) Test de première intention pour le dépistage comme le diagnostic test anti-VHC EIA A contrôler sur un second prélèvement avec un test différent du premier Contrôle sérologique 2ème test EIA Ou Immunoblot Anti-VHC Pour préciser la sérologie anti-VHC

Test de validation spécifique Hépatite virale C : Test de validation spécifique Le test immunoblot RIBA® Test analytique utilisant des antigènes recombinants ou des peptides de synthèse. distingue les différents anticorps anti-VHC Contrôle fort (3+) NS4 NS3 Capside NS5 SOD Contrôle faible (1+)

Limite des tests sérologiques Hépatite virale C : Limite des tests sérologiques Négatifs durant la séroconversion (fenêtre sérologique de 12 semaines) Attention chez l'immunodéprimé ou le dialysé chronique, les anticorps apparaissent plus tardivement voire restent négatifs > Intérêt des méthodes de biologie moléculaire

Indications de la recherche d’ARN (PCR) Hépatite virale C : Indications de la recherche d’ARN (PCR) Chez tout patient ayant une sérologie positive afin de savoir s’il est virémique Diagnostic d'infection à VHC au stade aigu pré-sérologique Sérologie indéterminée Diagnostic chez nouveau-né ou enfant né de mère séro+ Evaluation de l'infection chez le sujet transplanté ou immunodéprimé Suivi des personnes exposées après un accident d'exposition au sang Suivi de traitement

Prise en charge du patient VHC+ Hépatite virale C : Prise en charge du patient VHC+ 1 2 3 4 Traitement 5 Bilan pré-thérapeutique Charge virale Génotype de la souche Diagnostic Dépistage Anti-VHC Décision de traiter Charge virale PBH ou TF Réponse Virologique Charge virale Détection ARN VHC

Hépatite virale C : Quand traiter ? Contage Hépatite aiguë 30% 70% Traitement Guérison Infection chronique > 95% Hépatite chronique 10 à 20% CHC Cirrhose Traitement 3 à 5% par an

Hépatite virale C : Comment traiter ? Le traitement idéal en 2002 pour les malades naïfs (Conférence de consensus, Paris 27-28 février 2002) Les molécules : INTERFÉRON : propriétés antivirales non spécifiques, immunomodulatrices et antiprolifératives RIBAVIRINE : analogue nucléosidique terminateur de chaine Le schéma thérapeutique : génotype 1 génotypes 2/3 • pegIFN a -2a / 180µg / sem ou pegIFN a -2b / 1,5µg / kg / sem + RBV 800-1200mg/j selon le poids => 48 sem => 24 sem

Prise en charge thérapeutique Hépatite virale C : Prise en charge thérapeutique Amélioration de la réponse virologique soutenue

Arrivée imminente d’une nouvelle classe thérapeutique anti-VHC : Hépatite virale C : L’avenir de la prise en charge thérapeutique Arrivée imminente d’une nouvelle classe thérapeutique anti-VHC : anti-protéases anti VHC