Vue globale des maladies « immuno-inflammatoires » Quelques concepts utiles

Quelles affections? A. Maladies auto-immunitaires Primum movens est une rupture de tolérance vis-à-vis du soi. Exemple : diabète type 1, lupus érythémateux B. Maladies d’hypersensibilité Réponse anormale vis-à-vis d’un antigène du non-soi L’anomalie réside soit dans la persistance de l’antigène : cryoglobulinémie sur hépatite C Soit dans la façon dont l’immunité adaptative interagit avec lui : exemple atopie C. Maladies inflammatoires Anomalie intrinsèque de régulation de l’immunité naturelle. Exemple fièvres périodiques, œdème angioneurotique

Mais phénomènes souvent intriqués La seuil de réponse de l’immunité adaptative est fortement influencé par l’inflammation Les phénomènes inflammatoires favorisent les ruptures de tolérance Dans certaines maladies inflammatoires, l’auto-immunité est secondaire Soit sans importance (épiphénomène) Soit elle contribue de façon majeure au tableau clinique

Maladies auto-immunitaires 1. Pourquoi la rupture de tolérance se produit-elle? 2. Comment les tissus sont-ils lésés? 3. Quels sont les facteurs génétiques et environnementaux? 4. Deux grandes familles d’affections auto-immunitaires Spécifiques d’un organe Non spécifiques d’un organe 5. Autoanticorps non spécifiques d’un organe 6. Principes de diagnostic et de traitement

Pourquoi la tolérance se rompt? Rupture de tolérance périphérique Activation de cellules autoréactives ignorantes Révélation autoantigènes « séquestrés » Soit rupture physique de la barrière (ex. ophtalmopathie sympathique) Soit expression « ectopique » d’un antigène séquestré (maladies auto-immunitaires paranéoplasiques) Soit mimétisme moléculaire par un antigène microbien Révélation autoantigènes cryptiques (ex. sclérose en plaques) Révélation d’autoantigènes par les cellules apoptotiques (autoimmunité contre antigènes nucléaires) Activation de cellules autoréactives anergiques

Tissue expressing self-antigens Ségregation T T Self-reactive T cells

Les lymphocytes T activés traversent les barrières

Molecular mimicry

HLA-B27 and molecular mimicry

Pourquoi la tolérance se rompt Rupture de tolérance périphérique Activation de cellules autoréactives anergiques Mimétisme moléculaire Activation des cellules présentatrices d’antigène (rôle de l’inflammation, des récepteurs TLR, des cytokines…) Stimulation polyclonale non spécifique (superantigènes,…)

Pourquoi la tolérance se rompt Rupture de tolérance centrale T-thymus Syndrome APECED Défaut d’apoptose (mutations lpr et gld) B-moelle osseuse Défaut d’édition Effet fortement inhibiteur des oestrogènes sur l’apoptose des lymphocytes B

APECED : Autoimmune Polyendocrinopathy Candidiasis Ectodermal Distrophy

APECED KO WT KO WT

Pourquoi la tolérance se rompt Anomalies des lymphocytes T régulateurs CD4+ CD25+ (FOX P3 Positifs) Les T reg sont les rhéostats de la réponse immunitaire adaptative Mutations de Fox P3 Phénotype scurfy chez la souris Syndrome IPEX (immunodérégulation, polyendocrinopathie, entéropathie) chez l’homme Anomalie des Treg dans de nombreuses maladies autoimmunitaires?

Mécanismes lésionnels des maladies autoimmunitaires Anticorps cytotoxiques ou opsonisants Cytopénies autoimmunitaires Anémie, purpura thrombopénique Anticorps bloquants Myasthénie grave, maladie de Biermer Anticorps stimulants Maladie de Basedow Complexes immuns Lupus érythémateux (dépôts de complexes jonction dermo-épidermiques et dans les glomérules rénaux)

Mécanismes lésionnels des maladies autoimmunitaires Lymphocytes T Rôle respectif des CD4 et des CD8 variable selon les maladies considérées

Importance pratique La plupart des maladies autoimmunitaires impliquent une activation de l’immunité humorale et de l’immunité à médiation cellulaire (CD4 et CD8) L’impact lésionnel de chaque composant de la réponse varie toutefois selon la maladie (modèles expérimentaux) De nouveaux agents thérapeutiques (p.ex. rituximab, anti-CD4, anti-CD8) permettront de cibler l’un ou l’autre versant de la réponse

Importance pratique Selon les maladies, les fluctuations des titres d’autoanticorps sont soit sans aucune importance, soit directement corrélés à la sévérité de la maladie

Facteurs de risque génétique et environnementaux Concept de SEUIL de tolérance Quand l’état d’activation du système dépasse le seuil, la maladie auto-immunitaire apparaît et est largement irréversible La hauteur du seuil varie génétiquement selon les individus (et de multiples gènes sont impliqués) L’état d’activation du système est influencé par les facteurs d’environnement

Génétique HLA Soit rôle direct Soit déséquilibre de liaison Présentation de peptides donnés par certaines molécules HLA et pas par d’autres Soit déséquilibre de liaison

HLA et spondylarthropathies 96% des patients atteints de SA expriment la molécule HLAB27 contre 8% des sujets sains 2% des individus B27 développent une SA contre 0.2% des individus qui ne sont pas B27

HLA et polyarthrite rhumatoïde 70% des sujets atteints de PR sont DR4 positifs 28% des sujets sains sont DR4 positifs DR4 Six sous-types cellulaires W4, w10, w13, w14, w15, KT3 Tous ne sont pas associés à la PR et leur influence varie selon les origines génétiques des patients

HLA et diabète 95% des caucasiens diabétiques sont porteurs du HLA-DR3 ou –DR4 (contre 40% des témoins) Risque plus élevé chez les hétérozygotes DR3/DR4 Résidu 57 de la chaîne b de HLA-DQ

Autres gènes impliqués Complément Déficit homozygotes C1q, C2, C4 et lupus Déficit d’élimination de cellules apoptotiques, de complexes immuns Récepteurs fragments Fc Immunoglobuline Récepteurs de mort (Fas/Fas ligand) Cytokines (IL-6, TNF-a) Toll like receptors Hormones stéroïdiennes

Role of Fc receptors in type III hypersensitivity

Facteurs environnementaux Micro-organismes Une même maladie a été associée à des infections différentes Une même infection a été associée à des maladies différentes Facteurs physico-chimiques Modification d’antigènes (haptènes) Mimétisme moléculaire Induction d’apoptose ou modification de son processus Destruction ou inflammation tissulaire Hormones stéroïdiennes

Deux grands types de maladies autoimmunitaires Maladies « systémiques » avec immunité dirigée contre de multiples antigènes ubiquistes (antigènes du noyau, du cytoplasme,…) Autoimmunité spécifique d’un organe

La pathogénie de deux types de maladies autoimmunitaires est en grande partie distincte Autoimmunité spécifique d’un organe Événement fortuit provoquant la rupture de tolérance, système immunitaire ~ normal Infection et mimétisme moléculaire…

La pathogénie de deux types de maladies autoimmunitaires est en grande partie distincte Autoimmunité systémique Anomalie intrinsèque de la différenciation des lymphocytes (souvent B - exemple anomalies de Fas), plus rarement des lymphocytes T (exemple apeced)) L’autoimmunité n’est qu’une des manifestations du problème Selon les cas, elle est au centre ou bien joue un rôle marginal dans l’affection

Maladies autoimmunitaires non spécifiques d’un organe Connectivites Touchent tous les tissus Lésions cutanées Douleurs articulaires Altération de l’état général Plusieurs affections

Maladies autoimmunitaires non spécifiques d’un organe Lupus erythémateux systémique Polyarthrite rhumatoïde Sclérodermie systémique (épaississement fibreux de la peau) Gougerot-Sjögren Myosites Polymyosites Dermatomyosites Connectivite mixte de Sharp

Maladies autoimmunitaires non spécifiques d’un organe Connectivites Vascularites Atteinte vasculaire préférentielle Périartérite noueuse Artère de petit et moyen calibre Signes généraux, douleurs abdominales, insuffisance rénale Micropolyangéite (MPA) Wegener

Vascularites

Autoanticorps non spécifiques d’organes Toutes les maladies auto-immunitaires non spécifiques d’organes peuvent s’accompagner d’auto-anticorps (souvent anti-nucléaires) La périartérite noueuse fait exception (le plus souvent aucun autoanticorps)

Anticorps anti-nucléaires

Anticorps antinucléaires Tous les individus produisent des anticorps capables de se lier à des antigènes nucléaires La pathogénicité de ces anticorps dépend de Leur titre Leur affinité L’antigène reconnu Leur isotype

Maladies autoimmunitaires spécifiques d’un organe Gastro-entérologie Cirrhose biliaire primitive Femmes 30-70 ans Destruction des canaux biliaires Anticorps anti-mitochondrie de type 2 Hépatites auto-immunitaires types I et II Maladie coeliaque Anticorps anti-gliadine Anticorps anti-endomysium Anticorps anti-transglutaminase (IgA) Maladie de Biermer (anti-muqueuse gastrique)

Maladies autoimmunitaires spécifiques d’un organe La spécificité d’un organe dépend du « isolé » de la rupture de tolérance et du caractère non ubiquiste de l’antigène considéré Peu inflammatoires, système immunitaire « normal » Mais fréquemment ANA associés Determinant spreading

Maladies autoimmunitaires spécifiques d’un organe Glandes endocrines Peau Système digestif Système nerveux central Reins Foie …

Maladies inflammatoires primitives Primum movens Anomalie de régulation de l’immunité naturelle Souvent contexte génétique Survenue en poussées (facteur déclenchant environnemental) et réversibilité entre poussées Pas de mémoire : pas d’irréversibilité du franchissement de seuil (comme dans l’autoimmunité)

Maladies inflammatoires primitives Complément Déficit d’inhibiteur de C1 estérase

Œdème angioneurotique

Œdème angioneurotique Poussées d’œdème non prurigineux, indolore, ne prenant pas le godet et bien délimité touchant le plus souvent la face mais occasionnellement le tube digestif et les voies respiratoires supérieures

L’inhibiteur de C1 (=inhibiteur de C1 estérase)

Œdème angioneurotique et déficit en inhibiteur de C1 estérase Le déficit se caractérise par une formation accrue de C2 kinine qui entraîne des effets vasodilatateurs (angioedème) avec conséquences parfois fatales (voies respiratoires, tube digestif) Forme génétique Déficit AD (protéine mutée dont l’activité inhibitrice est réduite). Fréquence : 1/1000 Forme acquise Apparition d’une protéine anormale (syndromes lymphoprolifératifs) ou d’un autoanticorps qui inhibe l’activité de l’inhibiteur

Œdème angioneurotique

Déficit en inhibiteur de C1 estérase Diagnostic Mesure de l’activité inhibitrice de C1 estérase Chute de C4 Traitement Chronique : augmenter la synthèse par le foie par des androgènes faibles (danatrol) Aigu : préparation d’inhibiteur concentré, acide e-aminocaproïque Eviter inhibiteurs d’enzyme de conversion

Fièvre méditerranéenne familiale

Protéines CATERPILLER : senseurs microbiens intracellulaires

Polymorphismes du gène du TNF-a Behcet Polyarthrite rhumatoïde Crohn ….

Maladie de Behcet

Behcet Vascularite Aphtose bipolaire Lésions cutanées acnéiformes, érythème noueux,… Panuvéite bilatérale Atteinte neurologique (vasculaire) Phénomènes thromboembolique

Behcet Contexte génétique Route de la soie (Turquie-Chine) HLA-B51 dans certaines populations

Behcet Traitement Colchicine, dapsone Corticoïdes, cyclosporine, azathioprine IFN-a Antagonistes du TNF-a Thalidomide Remicade…

Mais aussi Mastocytoses Syndromes d’activation macrophagique (SAM) et histiocytoses Neutropénie cyclique… Hyperéosinophilies…