Evaluation du passage du Lopinavir/r dans le plasma et prédiction des quantités ingérées par le nourrisson allaité: étude chez la femme au Mali Dr Oumar AA, USTTB, FMOS/SEREFO

Evaluation du passage du Lopinavir/r dans le plasma et prédiction des quantités ingérées par le nourrisson allaité:étude chez la femme au Mali. Oumar AA 1,2,3, Bagayoko-Maiga K 4, Darin K5 , Maiga M 3,5, Bahachimi A3,Cere MC 1, Sanogo A 6, Chatelut E 2, Sylla M 4, Murphy R 3,5 , Dao S 3, Gandia P 1,2 1 Pharmacokinetics and Toxicology Laboratory, Federative Institute of Biology, Purpan Hospital University, Toulouse, France; 2 EA4553 Pharmacology and Pharmacogenetic Laboratory, University Institute of Cancer Oncopôle, Toulouse, France ; 3 HIV/TB Research and Training Center, University of Science, Techniques and Technologies in Bamako, Mali ; 4 Department pediatric Hospital Gabriel Toure ; 5Northwestern University, Division of Infectious Diseases, Chicago, USA; 6Laboratory of Molecular biology, INRSP, Bamako

PLAN Introduction Objectif Méthodes Résultats Commentaires Conclusion

INTRODUCTION VIH /Sida: problème majeur de sante publique 1. Transmission mère enfant un des principaux modes de transmission en Afrique subsaharienne 2 la grossesse (25 -48%) Accouchement (>50%) Allaitement (14%)

INTRODUCTION Le risque de transmission durant la grossesse est une indication de mise sous TARV (option B+)1 : Option B+ (3 antirétroviraux de la 14eme semaine de grossesse…) Cette mise de traitement n’est pas sans conséquences (effets indésirables chez l’adulte ainsi que l’enfant). Lopinavir ( troubles digestifs) Le traitement maternel: transfert des médicaments via le lait maternel aux nourrissons allaités

INTRODUCTION Peu des données disponibles sur la pharmacocinétique des antirétroviraux dans le lait maternel ou chez les nourrissons allaités au sein Peu de données sur la relation entre les concentrations des ARV dans le lait ou dans le plasma des nourrissons allaités au sein et la réponse virologique.

OBJECTIFS évaluer les concentrations du LPV/r, avec leurs variabilités intra- et inter-individuelles, dans le plasma de mères séropositives (VIH-1) ainsi que dans le plasma des nourrissons allaités. explorer la relation entre les concentrations mesurées et les paramètres virologiques ainsi que les effets indésirables rapportés dans le but d’établir une relation pharmacocinétique-pharmacodynamique chez l’enfant allaité

MATERIELS & METHODES Comité éthique OK FMPOS* Bamako Dosage ARV: (Mali) OK Dosage ARV: 9 couples mères-enfants CHU Gabriel Touré (Mali) Laboratoire SEREFO (Mali): CV, ALT,créatinine,NFS LPT IFB* Toulouse Dosages sanguin et lacté * FMPOS: Faculté de Médecine, de Pharmacie et d’OdontoStomatologie ** LPT Laboratoire de Pharmacocinétique et Toxicologie – Institut Fédératif de Biologie CHU Purpan

MATERIELS & METHODES Critères d’inclusion: Etude prospective Les femmes enceintes infectées par le VIH-1 à 25 semaines de gestation recevant du lopinavir / ritonavir qui prévoir d'allaiter leur enfant, Agées de 18 ans Consentante de participer à l’étude. Etude prospective Les femmes et leurs nourrissons allaités au sein ont été suivis jusqu'à 6 mois après l'accouchement. Des échantillons de sang maternel (accouchement, 1, 3 et 6 mois) Des échantillons lactés (1,3 et 6 mois) Enfant ( 1,3 et 6 mois) Fiche de recueil pour les effets indésirables chez les enfants

MATERIELS & METHODES Les concentrations du lopinavir ont été mesurées par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse. les résultats sont présentés sous forme de médiane (intervalle interquartile IQR). La limite de quantification était 0,264 mg/L pour le lopinavir (264ng/mL). La charge virale a été déterminée à l'accouchement et 6 mois pos partum pour les mères et à 3 et 6 mois après l'accouchement pour les nourrissons (MR2000RT). La limite de quantification était de 40 copies/mL. Tous les enfants ont reçu la névirapine pendant 6 semaines après la naissance. L’observance a été mesurée ‘interview des mères ’ sur les 4 jours précédents la visite.

(validation de la technique pour la concentration totale: 02/2015) Validation de la méthode de dosage dans le Plasma Méthode Efavirenz Lopinavir Ritonavir Précision (%) 2,46 (5,15) 4,48 (3,97) 4,64 (3,42) Exactitude (%) -1,59 (2,48) 0,59 (-1,06) 3,33 (-0,45) Gamme 0,216 à 4,90 0,264 à 11,4 0,076 à 13,3 Limite de quantification (mg/L) 0,216 0,264 0,076 Index thérapeutique 1 à 4 mg/L 3 à 8 mg/L LC –MS/MS ABSCIEX (validation de la technique pour la concentration totale: 02/2015) Comité Français d‘Accréditation

Validation de la méthode de dosage dans le lait Comité Français d‘Accréditation Méthode Efavirenz Lopinavir Ritonavir Précision (%) 6,97 (5,28) 3,60 (5,68) 4,13 4,47) Exactitude (%) 5,56 (6,88) 5,33 (-0,29) 7,06 (8,50) Gamme 50 à 5000 10 à 1000 Limite de quantification (ng/mL=µg/L) 50 10

Caractéristiques sociodémographiques et biologiques à l’inclusion (n=9 couples mères/enfants) Caractéristiques (Inclusion) Effectif Moyen Min - max Durée moyen traitement ( mois) 84 Schema Zidovudine + Lamivudine + Lopinavir/Ritonavir 9 Charge virale (limite <40 copies/mm3) Indétectable 7 Ecart-type* Détectable (copies/mm3) 2 2467 3123,04 CD4 (cellules/mm3) 589,31 259,76 Créatinine (umol/L) 70,13 56,35 ALT (UI/L) 14,61 10,59 Albumine (g/L) 35,85 3,33 1 mères M6 > 500 50-100 NORMES 6- 25 38-48

Concentration du Lopinavir dans le plasma Médiane ( IQR) Concentration Plasma Mois 1 Mois 3 Mois 6 Mère (mg/L) 1,87 (0,58;4,19) 10,90 (5,49;15,75) 5,79 (1,23;10,60) Enfant < LOQ* < LOQ: inferieur de la limite de quantification ( 0,264 mg/L)

Concentration du Lopinavir dans le lait Concentration Lait maternel Mediane ( IQR) mg/L Concentration Lait maternel Mois 1 Mois 3 Mois 6 P value Lait mère 0,53 (0,15;0,89) 0,65 (0,16;0,94) 0,59 (0,20;0,77) Non signaficatif Ratio (Lait/plasma) 0,39 (0,07;0,62) 0,056 (0,036;0,064) 0,088 (0,06;0,14) Relative Infant Dose (%) - 0,23

OBSERVANCE Toutes les mères étaient observantes selon la méthode utilisée

EFFETS INDESIRABLES Aucune réaction indésirable du LPV pris par la mère n’a été détectée chez les nourrissons allaités. Des effets indésirables de type anémie de grade 1&2 ont été signés chez certains enfants allaités.

Corrélation Charge Virale/Concentration (Mère) Une mère présentait une charge virale plasmatique > 50 copies/mm3 à M6 Cependant les concentrations plasmatiques étaient indétectable à la même période (M6) pour cette patiente

COMMENTAIRES Le LPV était indéctable dans le plasma des nourrissons allaités. Ce résultat est similaire à celui de Corbett et al, au Malawi en 2014. Une dose relative enfant de 0,23%. Ce résultat confirme un faible passage du LPV via le lait maternel.

CONCLUSION Le lopinavir est indétectable dans le plasma des nourrissons allaités. D’autres études seront nécessaires pour confirmer ces données

MERCI POUR VOTRE ATTENTION Merci Pour l’appui Financier USTTB / (Programme de formation des formateurs) Kiphart Project (Northwestern University, Division of Infectious Diseases, Chicago) Agence Régionale de la Santé CHU Toulouse, France (Pr B Marchou, Dr A Berrebi) HIV/TB Research and Training Center (Laboratoire SEREFO/Mali)