Hani Samuel Bsalious UMF Verdun Juin 2018 Une compréhension du rôle de l'Hepcidine peut conduire à des améliorations pratiques dans la gestion de la carence en fer Hani Samuel Bsalious UMF Verdun Juin 2018

Introduction Carence en fer affecte 2 milliards, anémie ferriprive affecte 1 milliard, surtout les femmes en âge de procréation. Le traitement comporte le traitement de la cause et le remplacement du fer. Le traitement traditionnel est d’administrer 150-200 mg de fer élémentaire/j PO. 70% qui reçoivent du fer présentent des effets secondaire gastro-intestinaux.

Effets secondaire gastro-intestinaux

Hepcidin et Ferroportin L'Hepcidine, l'hormone régulatrice du fer, produit par les hépatocytes en réponse à une augmentation du fer dans les tissues ou dans le sang, et supprimé par la carence en fer et l’augmentation de l’érythropoïèse . La Ferroportin, le récepteur de l’Hepcidine, sur les enterocytes duodénales, est la voie unique de sortie du fer des enterocytes, la fixation de l’Hepcidine au Ferroportin entraine la dégradation des 2 molécules.

Hepcidin et Ferroportin (suite)

Hepcidin et Ferroportin (suite) Hepcidine augmentait significativement à 24 heures post administration du fer d'un facteur 2.7, l'hepcidine n'était plus significativement élevée à 48 heures post administration. Hepcidine suit un rythme circadien et augmente pendant la journée, l’augmentation de l’Hepcidine déclenchée par la dose du matin est majoré pendant l'après-midi.

Objectif Le traitement oral actuel de la carence en fer qui consiste à administrer 1 comprimé, 2- 3 fois par jour, entraîne-t-il une interférence paradoxale de l'absorption du fer?

Question PICO-1 P Jeunes femmes avec carence en fer I Fer oral aux 48 heures C Fer oral tous les jours O meilleur absorption du fer

Question PICO-2 P Jeunes femmes avec carence en fer I Fer oral en une seule dose matinale C Fer oral fractionné O meilleur absorption du fer

Méthodes Interrogé Medline, en particulier la littérature récente, entre 2011-2017 MESH: Iron AND absorption AND oral → 132 articles→ 3 articles retenus sur la base du PICO Une revue systématique en 2011. Deux études randomisées et contrôlées en ‘open label’, soumettant des jeunes femmes (18-45 ans) non anémiques avec une carence en fer publiées en 2015 et 2017.

Revue systématique

Cochrane Revue Systématique 2011 critères de sélection: Essais randomisés et quasi-randomisés. Population: femmes âge de conception L'intervention était l'utilisation du fer par intermittence (une, deux ou trois fois/semaine par rapport à l'utilisation quotidienne. Résultats: en comparaison avec la supplémentaion quotidienne, les femmes recevant du fer par intermittence ont présenté de l'anémie plus fréquemment (RR 1,26; 1,51, six essais)

Description de l’étude Suisse Blood-2015 54 femmes en âge de procréation Carence en fer (ferritine <20 mcg/L) Randomisée et contrôlée en ‘open label’ Partie1: Des isotopes de fer stable donnés sur 1j ou 2j consécutifs suivi d’un cross over. Partie 2: donner trois doses de 60 mg de Fe (2 matins et un après-midi) vs 1 dose aux 24 heures vs 2 doses au matin. Issue primaire: dosage d’Hepcidine et l’absorption absolue et fractionnée du fer

L'absorption du fer était de 35-45% plus faible le deuxième jour de l’administration par rapport au premier jour

Le fer total absorbé à partir de 3 doses (2 matins et un après-midi) n'était pas significativement plus que de 2 doses aux matins

Description de l’étude Suisse Lancet -2017 60 femmes en âge de procréation Carence en fer (ferritine <25 mcg/L) Randomisée et contrôlée en ‘open label’ Partie1: Un groupe a reçu des isotopes de fer stable tous les jours pour 14 jours, et l'autre groupe a reçu les mêmes doses aux 48H pour 28 jours suivi d’un cross over Partie 2: Un groupe a reçu 120 mg de fer/j et l'autre a reçu la dose fractionnée en deux doses pendant trois jours consécutifs suivi d’un cross over Issue primaire: dosage d’Hepcidine et l’absorption absolue et fractionnée du fer

Un groupe a reçu le fer tous les jours pour 14 jours, et l'autre groupe a reçu les mêmes doses aux 48H pour 28 jours Une dose aux 48 heures a entraîné une absorption de fer supérieure de 34% comparée à une dose quotidienne

Un groupe a reçu 120 mg de fer/j et l'autre a reçu la dose fractionnée en deux doses pendant trois jours consécutifs. 14 jours après la dernière dose, les groupes ont été croisés. Aucune différence significative de l’absorption fractionnée ou totale a été observée

Réponse aux questions PICO Une dose aux 48 heures a entraîné une absorption de fer supérieure de 34% comparée à une dose quotidienne. La division des doses de fer en deux doses quotidiennes n'a pas entraînée une absorption fractionnée ou totale plus élevée que l'administration d'une seule dose le matin.

Discussion groupe cible pour la supplémentation en fer Points forts groupe cible pour la supplémentation en fer La mesure de l’absorption du fer était précise en utilisant des isotopes de fer stables. Limitations un petit nombre de femmes :erreur β Open label Patientes anémiques non incluses Courte durée

Conclusion Plutôt que d'administrer 1 comprimé 2-3 fois par jour, il se peut qu’il soit préférable d’en administrer un seul aux 48 heures. Cela pourrait réduire l'exposition au fer non absorbé et améliorer la tolérance au traitement.

Avenue de recherche Ces résultats s'appliquent-ils à l'anémie ferriprive? Une étude clinique randomisée est attendue pour mesurer l'augmentation de l'hémoglobine en comparant un traitement d’une dose aux 48 heures avec la conduite actuelle

Références Moretti D, Goede JS, Zeder C, et al. Oral iron supplements increase hepcidin and decrease iron absorption from daily or twice-daily doses in iron-depleted young women. Blood 2015; 126:1981. Stoffel NU, Cercamondi CI, Brittenham G, et al. Iron absorption from oral iron supplements given on consecutive versus alternate days and as single morning doses versus twice-daily split dosing in iron depleted women: two open-label, randomised controlled trials. Lancet Haematol 2017; 4:e524. Fernández-Gaxiola AC, De-Regil LM. Intermittent iron supplementation for reducing anaemia and its associated impairments in menstruating women. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 12. Art. No.: CD009218. DOI: 10.1002/14651858.CD009218.pub2.

Références Auerbach M, Schrier S. Treatment of iron deficiency is getting trendy. Lancet Haematol 2017; 4:e500. Ganz T. Hepcidin and iron regulation, 10 years later.Blood. 2011;117(17):4425-4433. Ganz T, Nemeth E. Hepcidin and iron homeostasis. Biochim Biophys Acta 2012; 1823: 1434–43. Girelli D, Ugolini S, Busti F, Marchi G, Castagna A. Modern iron replacement therapy: clinical and pathophysiological insights. Int J Hematol. 2018;107:16–30. Schrier SL. So you know how to treat iron deficiency anemia. Blood 2015; 126:1971. Schrier SL, Auerbach M. Treatment of iron deficiency in adults.Wolters Kluwer: UpToDate; 2017.

Remerciements Mr Jean Pierre Pellerin