Etude de la pharmacocinétique modélisation

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Transcription de la présentation:

Etude de la pharmacocinétique modélisation Présenté par : Dr Bendaoud

1 Introduction Dissolution du PA ( mise en solution) Administration ( unique ou réitérée) 1 Dissolution du PA ( mise en solution) Biopharmaceutique ADME ( devenir du mdt ) Pharmacocinétique Effet thérapeutique au niveau du site d’action pharmacodynamie

Pourquoi étudier la pharmacocinétique? Arrivé au niveau du site d’action, 3 situations peuvent se présenter et dépendent de la concentration plasmatique du médicament: Zone toxique Intervalle thérapeutique Zone d’inefficacité

Les concentrations plasmatiques dépendent de la dose et de la fréquence d’administration. L’étude de la pharmacocinétique permet de déterminer la posologie adéquate et l’intervalle thérapeutique.

Comment se fait l’étude de la pharmacocinétique? L’étude de la pharmacocinétique consiste à calculer des paramètres pharmacocinétiques en utilisant des équations mathématiques qui sont regroupées sous le terme de «  modèle ». On trouve des modèles monocompartimentaux et bicompartimentaux.

Qu’est ce qu’un compartiment? Un compartiment est un ensemble d’organes et de tissus où le médicament se distribue de manière uniforme, cette distribution dépend de l’irrigation de ces organes. On distingue 2 compartiments: Compartiment central: le sang et les organes richement vascularisés Compartiment périphérique: les organes faiblement vascularisés.

Compartiment périphérique Administration Compartiment central Compartiment périphérique absorption distribution

Modèle monocompartimental ouvert par IV Concentrations plasmatiques Temps Les concentrations plasmatiques diminuent puisque seule l’élimination est retrouvée dans ce modèle.

La courbe représentant les concentrations plasmatiques en fonction du temps est une hyperbole. La courbe répond à l’équation suivante : C= C0 e-KeT C : concentration plasmatique Co concentration plasmatique à T 0 Ke: constante d’élimination T : temps

Modèle monocompartimental ouvert par voie orale Concentrations plasmatiques Temps Les concentrations plasmatiques augmentent puisque l’absorption est prédominante, ensuite elles diminuent puisque seule l’élimination persiste.

Principaux paramètres pharmacocinétiques Biodisponibilité : fraction du médicament qui passe dans la circulation générale ( non métabolisée) Ex: Ranitidine 60%, Imipramine 35%. Temps de demi-vie T ½ : Le temps nécessaire pour que la concentration plasmatique diminue de moitié. Ex : Ranitidine 2.5 h, Imipramine 14.5 h. Clearance : ou clairance : débit d’épuration, c’est un volume de sang totalement débarrassé du PA en fonction du temps (volume/ temps). Ex : Ranitidine 0.42 l/kg/h, Imipramine 0.01 l/kg/h.

Volume de distribution : Vd C’est un volume fictif qui ramène la quantité administrée la concentration plasmatique mesurée lors de l’équilibre. Vd = quantité administrée / concentration plasmatique Ex : Ranitidine 1.5 l/kg, Imipramine 18 l/kg. Surface sous la courbe : (SSC ou AUC) Représente la quantité totale absorbée.

Cas des doses multiples : En pratique courante, il est rare d’administrer qu’une seule dose, pour obtenir l’effet thérapeutique il est nécessaire d’administrer plusieurs fois (administration réitérée). Cette administration réitérée va entrainer une accumulation plasmatique du médicament jusqu’à obtention d’un plateau d’équilibre ( stady-state), lorsque la quantité du médicament éliminée par unité de temps sera égale à la quantité de administrée pendant ce temps.

il faut une durée de 4 fois le temps de demi-vie pour obtenir le plateau d’équilibre. En clinique, on choisit souvent comme intervalle d’administration une période égale au temps de demi-vie. Pour atteindre une concentration plasmatique efficace plus rapidement, on peut donner une dose de charge ( ou d’attaque) initiale plus forte, suivie de dose d’entretien plus petite.

Remarques : Une pharmacocinétique non-linéaire: Pour certaines molécules, les paramètres pharmacocinétiques sont dépendants de la dose administrée. Ceci est souvent dû au phénomène de saturation. Ex: Certains médicaments ont un procédé d’élimination qui devient saturé à partir d’un certain seuil, si on administre le médicament alors que l’élimination est saturée, les concentrations plasmatiques augmentent rapidement et on risque la toxicité. Ex: phénytoïne ( antiépileptique).