Actualités thérapeutiques de l’hépatite virale C Une conférence de la Société Française de Lutte contre le Sida pour le DIU de Prise en Charge Multidisciplinaire du VIH-Sida dans la Région des Grands Lacs http://www.sfls.aei.fr Dr Cédric Arvieux – SFLS – CHU de Rennes – Université Rennes1

Objectifs Connaitre les possibilités actuelles de traitement de l’hépatites C Efficacité Limites Comprendre ce que seront les futurs traitements, et que faire en les attendant

Epidémiologie Prévalence de la sérologie VHC + et de l’AgHBs+ au Burundi en fonction de l'âge Prévalence globale (> 12 ans) : 8,2% Ac VHC AgHBs 12

La progression de la maladie hépatique Foie Normal Hepatite minime Slide II-7 Histologic Progression of HCV This slide illustrates the histologic progression of chronic HCV infection from a disease-free state, through mild and moderate chronic hepatitis, and ultimately cirrhosis. Slide Courtesy of W. Bennett, MD. Hépatite sévère Cirrhose Méthode d’évaluation en 2013 : fibroscan

Histoire naturelle du VHC et de la co-infection avec le VIH Récidive post TH + Délai médian = 38 ans Délai médian =7 à 25 ans transplantation Hépatite aiguë Hépatite chronique Cirrhose compliquée Cancer CHC Contage Cirrhose + + F4 F0F1 F2 F3 + + Décès lié à la cirrhose Guérison spontanée

Prévalence de la cirrhose chez les patients VIH en fonction du nombre de co-infections (%) 10 20 30 40 50 60 70 VHB VIH seul VHC VHB-VHC VHB-VHD-VHC Castellares et al., J Viral Hepat 2008;15:165-72 6

Traitement de l’hépatite C chronique La situation « actuelle » en France et au Burundi

Historique du traitement de l’hépatite C 1990 1998 2001

Traitement « de base » Interféron pégylé Ribavirine Immunomodulateur Analogue nucléosidique Mais mécanisme d’action réel « inconnu »

Le traitement de l’hépatite C Objectif = guérison définitive ≠ VHB et VIH La réponse initiale est prédictive de la réponse finale Il faut au moins -1 log après 4 semaines de traitement (S4) - 2 log après à S 12 Ex : 1 000 000 UI  10 000 UI Indétectable à S24

Ce qui influence la réponse au traitement Le génotype Le niveau de charge virale L’état d’avancement de la maladie F0  F4 L’immunité Co-infection VIH : CD4 La génétique

Types de réponses Non répondeurs Répondeurs/rechuteurs Pas ou peu de diminution CV VHC à S4  Arrêt rapide de traitement IFN/RBV Répondeurs/rechuteurs Diminution CV à S4,  > 2log à S12, indétectable à S24 Mais rechute après l’arrêt du traitement Réponse prolongée CV < seuil à S4 prédictif +++ bonne réponse En l’absence de rechute 6 mois après l’arrêt = GUERISON « Réponse virologique soutenue » (RVS)

Cinétique virale sous traitement Chute ARN < 1 log Répondeur Rapide Répondeur Précoce Chute ARN < 2 log Répondeur Lent Non Répondeur ARN (+) HCV RNA log Seuil de détection 4 12 24 48 72 Fin du Traitement

Efficacité du traitement IFN/RBV et Génotype viral Génotype 1 : traitement de 12 mois Génotype 2/3 : traitement de 6 mois

La difficulté : TRES MAUVAISE TOLERANCE de l’interféron, +/- ribavirine Quasi systématiques Asthénie majeure Anémies parfois sévères Troubles psychiatriques Dépression +++ Irritabilité Moins souvent Dysthyroïdies

Au Burundi, il y a des patients traités ! Mais… Mauvaise accessibilité à la charge virale Pas de contrôle à M1 Peu de moyens pour limiter les effets secondaires  Diminution des doses  Diminution de l’efficacité Le coût ! Diminution de la durée des traitements

Les nouvelles molécules La trithérapie avec anti protéases

Les « nouvelles » antiprotéases Deux anti - protéases BOCEPREVIR TELAPREVIR Toujours en association avec l’interféron et la ribavirine  Augmentation des taux de succès Même chez les patients « graves »  Augmentation des effets secondaires Limite ++ leur utilisation

Trithérapie avec antiprotéase Données d’efficacité

SPRINT-2 : Bocéprévir (BOC) + PEG-IFN + RBV Schéma de l’étude S4 S28 S48 S72 Contrôle 48 P/R n = 363 P/R lead-in P/R + placebo Suivi Suivi Suivi S24 P/R lead-in P/R + bocéprévir P/R + placebo ARN-VHC indétectable à S8-24 ARN-VHC détectable à S8-24 Contrôle BOC/TGR n = 368 Le bocéprévir (BOC) [laboratoire Schering Plough/Merck] est un inhibiteur puissant et sélectif de la protéase NS3 du VHC. SPRINT-2 est une étude de phase III visant à évaluer l’efficacité du bocéprévir (BOC) en association avec l’interféron alpha et avec la ribavirine pendant 24 ou 44 semaines en fonction de la réponse virologique entre S8 et S24. Les patients ont été randomisés en trois groupes : - Le groupe 48 P/R a reçu l’interféron pégylé alpha-2b (P = 1,5 µg/kg/sem.) et la ribavirine (R = 0,6-1,4 g/j) pendant 48 semaines. - Le groupe BOC/P/R48 a reçu l’interféron pégylé alpha-2b et la ribavirine (traitement standard) pendant 4 semaines (phase de lead-in), suivis du bocéprévir (B = 2400 mg/j en trois prises) en triple association avec le traitement standard pendant une durée supplémentaire de 44 semaines. - Le groupe traitement guidé par la réponse (BOC/TGR) a reçu le bocéprévir en triple association avec le traitement standard pendant 24 semaines après une phase de lead-in de 4 semaines, suivi éventuellement du traitement standard pendant une durée supplémentaire de 20 semaines lorsque l’ARN était détectable entre S8 et S24. Mille quatre-vingt-dix-sept patients (dont 159 Afro-Américains), naïfs de tout traitement, infectés par un VHC de génotype 1 ont été inclus dans cette étude. Les objectifs étaient : de comparer l’efficacité du traitement par BOC en association au traitement standard administré pendant 24 ou 44 semaines ; d’apprécier l’efficacité du TGR en fonction de la détectabilité ou non de l’ARN du VHC entre S8 et S24. BOC/ P/R48 n = 366 Suivi P/R lead-in P/R + bocéprévir

SPRINT-2 – Bocéprévir (BOC) + PEG-IFN + RBV : importance de la réponse précoce Taux de RVS en fonction de la réponse à S4 après la phase de lead-in 100 Chute ARN du VHC ≥ 1 log 82 187/228 82 178/218 80 Chute ARN du VHC < 1 log 60 52 121/234 RVS (%) 39 31/79 40 29 21/73 20 5 3/62 P/R48 BOC/TGR BOC/P/R48 La probabilité d’avoir une guérison sous traitement était significativement plus importante lorsqu’une réponse virologique à S4 était observée (diminution ≥ 1 log par rapport à la valeur préthérapeutique). La probabilité de sélectionner des variants résistants était plus importante en l’absence de réponse virologique à S4 (diminution de < 1 log par rapport à la valeur préthérapeutique). Les échecs thérapeutiques étaient associés à la sélection de variants résistants portant une ou plusieurs substitutions d’acides aminés, responsables d’une diminution de la sensibilité au bocéprévir (BOC). Ces résultats soulignent l’importance de la phase de lead-in comme marqueur pronostique de la réponse au traitement dans un contexte de trithérapie avec une antiprotéase. En effet, en l’absence de chute de l’ARN > 1 log, la probabilité de sélection de variants de résistance est importante. Les résultats observés dans le groupe P/R48 confirment le rôle de la réponse à S4 (diminution < 1 log) dans la définition précoce de la non-réponse (lire aussi Poordad et al. abstract 797 ou se rapporter aux diapositives 5 et 6). Intérêt de la réponse virologique à S4 pour évaluer les chances de guérison Corrélation entre la réponse virologique à S4 et la probabilité de sélectionner des variants résistants La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue AASLD 2010 – D’après Poordad F et al., abstract LB4 actualisé.

ADVANCE – Télaprévir (TVR) + PEG + RBV chez les patients naïfs de génotype 1 : résultats de l’étude de phase III Schéma de l’étude de phase III P/R TVR + P/R T12P/R (n = 363) S24 S72 S8 S36 eRVR+ eRVR- Suivi RVS S12 S48 RVS eRVR+ Suivi Suivi T8P/R (n = 364) TVR + P/R Pbo + P/R P/R eRVR- RVS P/R Suivi Le télaprévir (TVR), du laboratoire Janssen, est un inhibiteur puissant et sélectif de la protéase NS3 du VHC. ADVANCE est une étude de phase III évaluant l’efficacité et la tolérance du TVR administré pendant 8 (T8) ou 12 (T12) semaines en association avec l’interféron alpha-2a (180 µg/sem.) et avec la ribavirine (1000-1200 mg/j) administrés pendant une durée totale de 24 ou 48 semaines. La durée du traitement par PEG-IFN + RBV (P/R) était adaptée à la réponse. C’est le concept de traitement guidé par la réponse (TGR). Dans ce travail, a été introduite la notion de réponse virologique rapide étendue (eRVR) définie par la négativité de l’ARN du VHC à S4, persistant à S12. Lorsqu’il y avait une eRVR, le traitement par P/R était arrêté à S24. Lorsqu’il n’y avait pas de eRVR, le traitement par P/R était poursuivi sur une durée totale de 48 semaines. Le bras contrôle était traité par P/R pendant 48 semaines, quelle que soit la réponse. Le critère de jugement principal était la proportion de patients qui avaient une réponse virologique soutenue (RVS), 24 semaines après l’arrêt du traitement. Mille quatre vingt-huit patients infectés par un VHC de génotype 1 ont ainsi été randomisés en trois groupes. P/R48 (contrôle) (n = 361) Placebo + P/R P/R RVS Suivi La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue

Proportion de patients ayant une RVS (%) ADVANCE – Télaprévir (TVR) + PEG + RBV chez les patients naïfs de génotype 1 : résultats de l’étude de phase III Taux de RVS chez les patients traités par télaprévir (TVR) p < 0,0001 100 Le télaprévir (TVR) améliore significativement les chances de guérison par rapport à la bithérapie standard Le traitement par TVR 8 ou 12 semaines donne des taux de RVS comparables p < 0,0001 80 75 69 60 Proportion de patients ayant une RVS (%) 44 40 20 Ainsi, les deux traitements contenant le télaprévir (TVR) en association étaient significativement plus efficaces que le traitement standard en ce qui concerne la RVS. Les deux durées de traitement de télaprévir, respectivement 8 (T8) et 12 (T12) semaines en triple combinaison, testées dans cet essai de phase III ont donné des résultats comparables (RVS 69 % versus 75 %). Les taux de rechute étaient plus importants dans le groupe contrôle (P/R 28 %) que dans les groupes de patients recevant le TVR en association (9 % quel que soit le groupe TVR). Des analyses supplémentaires évaluant la proportion de patients ayant une RVS en fonction du stade de fibrose (F3 versus F4) et en fonction de l’origine ethnique ont été présentées. Les taux de RVS étaient significativement plus élevés dans les groupes de patients recevant le TVR en association, quels que soient le stade de fibrose et l’origine ethnique par rapport au groupe de patients recevant la bithérapie standard : 62 % et 53 % de RVS chez les patients F3-F4, respectivement dans les groupes T12P/R et T8P/R, contre seulement 33 % dans le groupe contrôle P/R ; 62 % et 58 % de RVS chez les Afro-Américains, respectivement dans les groupes T12P/R et T8P/R, contre seulement 25 % dans le groupe contrôle P/R ; - 74 % et 66 % de RVS chez les Hispaniques, respectivement dans les groupes T12P/R et T8P/R, contre seulement 39 % dans le groupe contrôle P/R. T12P/R T8P/R P/R

Trithérapie avec antiprotéase Les effets secondaires

SPRINT-2 – Bocéprévir + PEG-IFN + RBV : Effets indésirables % Les réductions de dose ont concerné essentiellement la ribavirine (rarement le BOC ou le placebo).

SPRINT-2 – Bocéprévir + PEG-IFN + RBV : Effets indésirables % Les réductions de dose ont concerné essentiellement la ribavirine (rarement le BOC ou le placebo).

ADVANCE – Télaprévir (TVR) + PEG + RBV chez les patients naïfs de génotype 1 : résultats de l’étude de phase III Tolérance clinique Pourcentage de patients avec T12P/R (n = 363) T8P/R (n = 364) P/R (n = 361) Tous effets indésirables 99 98 Fatigue 57 58 Prurit 50 45 36 Céphalée 41 43 39 Nausée 40 31 Rash 37 35 24 Anémie 19 Insomnie 32 Diarrhée 28 22 Syndrome pseudo-grippal 29 Fièvre 26 30 Les effets indésirables le plus souvent observés étaient, par ordre de fréquence, le prurit chez environ la moitié des patients sous télaprévir, les nausées, les rashs, l’anémie et, chez environ un tiers des patients, la diarrhée. Ces effets indésirables ont été responsables dans respectivement 7 %, 8 % et 4 % des cas d’arrêts prématurés de traitement dans les groupes T12P/R, T8P/R et dans le groupe contrôle. Les rashs sévères étaient fréquemment plus nombreux dans les groupes de patients recevant le télaprévir (6 % et 3 %) que dans la groupe contrôle (1 %). Les rashs étaient réversibles après l’arrêt du traitement.

Rash de grade 3 sous télaprévir

Thrombopénie et hypoalbuminémie sont prédictives des complications sévères La tolérance médiocre impose une surveillance très étroite des patients : Effets indésirables graves : 45,2 % (TVR), 32,7 (BOC) Arrêt de traitement pour effets indésirables graves : 7,4 % (BOC) et 14,5 % (TVR) Anémie < 8 g/dl : 11,6 % (TVR) et 4,4 % (BOC) Sepsis sévères ; 6,5 % (TVR) et 2 % (BOC) Facteurs associés aux complications sévères* en analyse multivariée Plus un traitement est débuté tard dans la maladie, moins il sera toléré Facteurs prédictifs OR IC95 p Plaquettes ≤ 100 000/mm3 3,11 1,32-7,73 0,0098 Albumine < 35 g/l 6,33 2,66-15,07 < 0,0001 *Décès, infection sévère et décompensation hépatique (n = 32) Cohorte CUPIC (ANRS CO20) : 674 malades inclus dans 56 centres Malades cirrhotiques de génotype 1, répondeurs partiels ou rechuteurs à une bithérapie Traités par télaprévir (TVR) ou bocéprévir (BOC) dans le cadre de l’ATU de cohorte Analyse intermédiaire sur 497 malades ayant reçu 16 semaines de traitement La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue

Les (très) nouvelles molécules Une révolution...

Les nouvelles molécules Combinaisons d’AVD Gilead Roche Vertex BMS Préclinique Phase I Phase II Phase III Enregistré Inhibiteurs de polymérase Nuc BI Japan Tobacco RO622 (Roche) Medivir/Tibotec Autres Nitazoxanide (Romark) Inhib. de la capsase (Gilead) IMO2/25 INF lambda (Zymogen/NovoNordisk) Debio025 et N/M811 cyclophiline (Novartis) Taribavirin (Valeant) GL59393 (GSK) R7128 = Méricitabine (Roche/Pharmasset) PSI93-8 (Pharmasset) Biocryst GS-7977 = Sofosbuvir (Gilead) IDX-184 (Idenix) INX189 (Inhibitex) BMS-791325 (nuc ou non-nuc) (BMS) Filibuvir (PFE) MSD BMS790052 = Daclatasvir GS-5885 = Lédipasvir AZ07259 NSSA (AZN) Bocéprévir (MSD) GS9190 (Gilead) ABT333 – ABT072 (ABT) Idenix ABT-267 Télaprévir (J&J/Vertex) TMC-435 Siméprévir (J&J/Tibotec) ANA598 (Anadys) GSK VX222 (Vertex) BM5650032 = Asuprénavir IOX375 (Idenix/NVS) Presidio Vaniprévir MK7009 (MSD) B/201335 = Faldaprévir (BI) BMS824393 NSSA (BMS) Danoprévir/r ITMN-191/R7227 (Roche) B/201127 (BI) GS9256 (Gilead) GS9451 (Gilead) Enanta MK5172 (MSD) ABT450/r (ABT) ACH1625 (Achillion) Inhibiteurs de polymérase non Nuc Inhibiteurs NS5A Inhibiteurs de protéase

De multiples nouvelles antiprotéases

RVS des inhibiteurs de protéases de 2ème vague en trithérapie chez les patients naïfs G1 Molécule RVS Durée de trt (semaines) Simeprevir (TMC- 435) 82% 75% 81% 86% 85-96% ( RVRe+: 79-86%) TMC(75mg/j) 12 /PR24 TMC (75mg/j) 24 /PR 24 TMC (150mg/j) 12/PR24 TMC (150mg/j) 24/PR24 Faldaprevir (BI201335) 71% 73% 83% 93% ( RVRe+: 87% ) BI (120mg) 24/ PR 24ou 48 BI (240mg + PIB) 24 / PR 24 ou 48 BI (240mg/j) 24 / PR 24 ou 48 ± PR BI (240 mg ) 24 /PR 24 Vaniprevir (MK-7009) 61% 80% 78% 84% MK (300mg x2/j) 4/PR44 MK (600mgx2/j) 4/PR44 MK (600mg/j) 4/PR44 MK (800mg/j) 4/PR44 Danoprevir /rito (RG-7227) 77% 65% RG/r (200mg/j) /PR24 RG/r (100mg/j) /PR24 RG/r (50mg/j)/PR24 Asunaprevir Asuno 200mgx2/j /PR 48 Asuno 600>200mgx2/j /PR 48

Les anti protéases de 2ème génération ont une activité pan génotype MK-5172 : Activité pan génotype in vitro Mono thérapie 7 jours Diminution moyenne ARN VHC : -5.4 log10 IU/ml G1 -4.4 log10 IU/ml G3 G1 G3 MK -5172 800mg QD - 5,4 - 4,4

Asunaprevir en trithérapie, génotypes 1 et 4 L’efficacité du traitement chez les malades traités par asunaprévir (ASV) était meilleure que celle observée dans le groupe placebo, particulièrement en cas d’infection par un virus de génotype 4. La tolérance était satisfaisante. Le taux d’arrêts de traitement était identique dans les deux groupes. La fréquence des effets indésirables était comparable entre les deux groupes sauf en ce qui concerne la fréquence d’élévation des transaminases, qui atteignait 10 % dans le groupe asunaprévir contre 1,6 % dans le groupe placebo. Le développement de l’asunaprévir va se poursuivre, essentiellement en association au daclatasvir dans des associations sans interféron.

De Inhibiteurs non nucléosidiques de la polymérase NS5B

RVS des inhibiteurs non-NUC de la polymérase NS5B en trithérapie Molécule RVS Durée de traitement (semaines) Génotype Filibuvir 30% 50% Fili ( 200mgx2/j ) 4 /PR 48 Naïf G1 Tegobuvir 56% GS (40mgx2/j) 24/PR24-48 Naïfs G1 EASL 2010 – Jacobson I ., Etats-Unis, abstract N°2005 actualisé EASL 2011 – Lawitz E, Etats Unis, Abstract N°445 actualisé

De Inhibiteurs nucléosidiques de la polymérase NS5B

Nouvelles molécules Nouvelles molécules Préclinique Phase I Phase II Combinaisons d’AVD Gilead Roche Vertex BMS Préclinique Phase I Phase II Phase III Enregistré Inhibiteurs de polymérase Nuc BI Japan Tobacco RO622 (Roche) Medivir/Tibotec Autres Nitazoxanide (Romark) Inhib. de la capsase (Gilead) IMO2/25 INF lambda (Zymogen/NovoNordisk) Debio025 et N/M811 cyclophiline (Novartis) Taribavirin (Valeant) GL59393 (GSK) R7128 = Méricitabine (Roche/Pharmasset) PSI93-8 (Pharmasset) Biocryst GS-7977 = Sofosbuvir (Gilead) IDX-184 (Idenix) INX189 (Inhibitex) BMS-791325 (nuc ou non-nuc) (BMS) Filibuvir (PFE) MSD BMS790052 = Daclatasvir GS-5885 = Lédipasvir AZ07259 NSSA (AZN) Bocéprévir (MSD) GS9190 (Gilead) ABT333 – ABT072 (ABT) Idenix ABT-267 Télaprévir (J&J/Vertex) TMC-435 Siméprévir (J&J/Tibotec) ANA598 (Anadys) GSK VX222 (Vertex) BM5650032 = Asuprénavir IOX375 (Idenix/NVS) Presidio Vaniprévir MK7009 (MSD) B/201335 = Faldaprévir (BI) BMS824393 NSSA (BMS) Danoprévir/r ITMN-191/R7227 (Roche) B/201127 (BI) GS9256 (Gilead) GS9451 (Gilead) Enanta MK5172 (MSD) ABT450/r (ABT) ACH1625 (Achillion) Inhibiteurs de polymérase non Nuc Inhibiteurs NS5A Inhibiteurs de protéase

RVS des inhibiteurs de polymérase NS5B nucléosidiques (NUC) en trithérapie Molécule RVS Durée de traitement (semaines) Génotype Méricitabine (RG7128) 76% 51% 57% 70% 60% RG(1000mgX2/j ) 24 /PR24 RG (1000mgX2/j) 12/PR48 RG (1000mgX2/j) 24/PR 48 RG(1500mgx2/j) 4/PR20-44 TGR Naïf G1 Naif G1/G4 Naif G1:G4 Rech G2/G3 R nuls Actif sur génotype 1, 2, 3, 4, 5 et 6

RVS des inhibiteurs de polymérase NS5B nucléotidiques (NUC) en trithérapie Molécule RVS Durée de traitement (semaines) Génotype Sofosbuvir (GS-7977) 88% 91% 50% GS (200mg/j ) 12 / PR 24 ou 48 GS (400mg/j) 12 / PR 24 ou 48 PR 48 Naïf G1 90% GS (400mg/j ) 12 /PR 24 Naif G1 100% GS (400mg/j)12/PR 12 Naïf G2 /3 Sofosbuvir (GS-7977) première molécule pan génotypique en phase II/III (avec le daclatasvir)

GS-7977 + Peg/Riba : pangénotype 332 patients naïfs de génotype 1 (14 malades G4/G6 dans le groupe B) non cirrhotiques 70 % de génotype 1a Stratification sur le génotype de l’IL-28B et la charge virale (≤ vs > 800 000 UI) Groupe A (n = 52) GS-7977 + P/R G1 Groupe B (n = 125) GS-7977 + P/R G1, G4, G6 Groupe C (n = 155) GS-7977 + P/R GS-7977 (n = 75) G1 GS-7977 + RBV (n = 75) J1 S12 S24 P/R : PEG + RBV. 42 EASL 2012 – D’après Kowdley K et al., abstract 1, actualisé.

GS-7977 + Peg/Riba : > 90% succès ? sans P/R Excellent taux de réponse virologique chez les patients « naïfs » 43

GS-7977 + Peg/Riba : plus rien à 2 semaines ! GS-7977 + PR : Pas de différence dans la cinétique de décroissance virale quel que soit le génotype 1-6 GS-7977 + Peg/Riba : plus rien à 2 semaines ! Hassanein T, et al HepDart 2011, abstract # 50

Inhibiteurs de la NS5A

Nouvelles molécules Nouvelles molécules Préclinique Phase I Phase II Combinaisons d’AVD Gilead Roche Vertex BMS Préclinique Phase I Phase II Phase III Enregistré Inhibiteurs de polymérase Nuc BI Japan Tobacco RO622 (Roche) Medivir/Tibotec Autres Nitazoxanide (Romark) Inhib. de la capsase (Gilead) IMO2/25 INF lambda (Zymogen/NovoNordisk) Debio025 et N/M811 cyclophiline (Novartis) Taribavirin (Valeant) GL59393 (GSK) R7128 = Méricitabine (Roche/Pharmasset) PSI93-8 (Pharmasset) Biocryst GS-7977 = Sofosbuvir (Gilead) IDX-184 (Idenix) INX189 (Inhibitex) BMS-791325 (nuc ou non-nuc) (BMS) Filibuvir (PFE) MSD BMS790052 = Daclatasvir GS-5885 = Lédipasvir AZ07259 NSSA (AZN) Bocéprévir (MSD) GS9190 (Gilead) ABT333 – ABT072 (ABT) Idenix ABT-267 Télaprévir (J&J/Vertex) TMC-435 Siméprévir (J&J/Tibotec) ANA598 (Anadys) GSK VX222 (Vertex) BM5650032 = Asuprénavir IOX375 (Idenix/NVS) Presidio Vaniprévir MK7009 (MSD) B/201335 = Faldaprévir (BI) BMS824393 NSSA (BMS) Danoprévir/r ITMN-191/R7227 (Roche) B/201127 (BI) GS9256 (Gilead) GS9451 (Gilead) Enanta MK5172 (MSD) ABT450/r (ABT) ACH1625 (Achillion) Inhibiteurs de polymérase non Nuc Inhibiteurs NS5A Inhibiteurs de protéase

Daclatasvir x 1/j + PegIFN + RBV 48 semaines Daclatasvir (BMS-790052) : première démonstration de l’efficacité antivirale d’un inhibiteur NS5A (3) RVR eRVR RVS12 100 92 83 92 83 75 83 80 60 Patients (%) 42 42 42 40 25 20 8 8 5/12 11/12 10/12 1/12 9/12 3/12 Placebo 3 mg 10 mg 60 mg Daclatasvir x 1/j + PegIFN + RBV 48 semaines Cet inhibiteur du complexe de réplication ou inhibiteur NS5A est la première molécule de ce type inhibant l’activité d’une protéine multifonctionnelle impliquée dans la réplication virale et l’assemblage des virions. Sa pharmacocinétique autorise une prise orale quotidienne. Cette étude de phase II montre que : la trithérapie est constamment plus efficace que la bithérapie ; un effet-dose justifie des doses > 10 mg/j (ce qui réduit le risque de résistance) ; le profil de tolérance ne semble pas être modifié par l’inhibiteur NS5A ; le polymorphisme de l’IL28B semble avoir peu d’impact. pour des doses uniques quotidiennes de 10 et 60 mg, la RVP12 est de 92 et 83 %, respectivement. La sensibilité des tests virologiques utilisés permet d’anticiper que la classique RVS (à S24) ne sera pas significativement modifiée. Cette étude ouvre la voie aux essais de phase IIb et de phase III, aux futures combinaisons avec PEG-IFNλ + ribavirine ou avec d’autres antiviraux directs oraux (voir l’essai de concept de Lok combinant cet NS5A avec PEG-INF + RBV avec un inhibiteur de protéase permettant 100 % de RVS chez des répondeurs nuls EASL 2011, Lok A LB1356). L’addition d’un inhibiteur NS5A (10 ou 60 mg) à la bithérapie pégylée augmente les taux de RVS à plus de 80 % www.hepatonews.com EASL 2011 – Pol S., France, abstract LB1373 actualisé

Patients achieving endpoint (%) Daclatasvir : Réponse virologique à S12 chez les patients de génotype 4 100 100 100 90 67 80 75 Daclatasvir 20 mg + peg-alfa/RBV Daclatasvir 60 mg + peg-alfa/RBV Placebo + peg-alfa/RBV HCV RNA < LLOQ and detectable HCV RNA undetectable 70 58 60 50 Patients achieving endpoint (%) 50 50 40 33 30 20 33 25 10 Week 4 Week 12 LLOQ, lower limit of quantitation = 25 IU/mL Undetectable, < 10 IU/mL n = 12 12 6 12 12 6 www.hepatonews.com Hézode C, et al. AASLD 2011. Abstract 227.

Demain : les associations

Etude « Aviator », la mort programmée de l’interféron ? L’association a une efficacité remarquable. Il n’y a pas de différence entre un traitement de 12 et un traitement de 24 semaines.

Etude « Aviator », la mort programmée de l’interféron ? Du fait de la puissance de l’association, le traitement est efficace quels que soient les facteurs de mauvaise réponse.

Génotypes 2 et 3 : réponse virologique Daclatasvir + sofosbuvir ± ribavirine chez les patients naïfs G1, G2, ou G3 Génotypes 2 et 3 : réponse virologique Les carrés blancs ne correspondent pas à des échecs thérapeutiques mais à des patients pour lesquels les données sont manquantes. Près de 90 % des RVS…

Génotype 1 : réponse virologique Daclatasvir + sofosbuvir ± ribavirine chez les patients naïfs G1, G2, ou G3 Génotype 1 : réponse virologique * Malade réinfecté à S12 par un virus différent… Aucune influence du sous-type ni du génotype de l’IL-28B. La ribavirine (RBV) n’amène aucun bénéfice supplémentaire. Le carré hachuré ne correspond pas à des échecs thérapeutiques mais à des patients pour lesquels les données sont manquantes. Le malade identifié par une étoile était négatif à RVS 12 et positif à RVS 24. Il ne s’agit pas en fait d’un échec thérapeutique mais d’une réinfection car le virus qui a été séquencé pour détecter les mutations de résistance n’était pas le virus initial… … et 100 % de RVS chez les génotypes 1 !

En attendant, retarder la survenue des complications Mesures de base Obtenir arrêt de l’alcool Limiter / éviter les hépatotoxiques Excès paracetamol AINS Traiter la maladie VIH Vacciner contre HBV en l’absence d’immunisation Utiliser un traitement efficace sur HBV en cas de triple infection

C’est pour quand, au Burundi Réflexion sur une politique de mise à disposition proche de celle du VIH Mais la réflexion ne paraît pas très avancée… Importance +++ de la pression des associations Importance des ONG (MSF etc…)

Vers la fin de l’epidémie d’hépatite C ? En conclusion On approche les 100 % d’efficacité Avec des traitements simples Trithérapie en un seul comprimé par jour ? Avec des durées courtes Traitements inférieurs à 12 semaines Sans interféron Guérison définitive Vers la fin de l’epidémie d’hépatite C ?

La SFLS Des formations Des informations Des diaporamas Des téléchargements pour les étudiants du DIU (guide des paramédicaux, cours du DIU etc…)

www.sfls.aei.fr

Murakoze ! Remerciements au Pr. Dominique Guyader, La lettre de l’hépatologue, La lettre de l’infectiologue.