“INFLAMMATION: Basic Principles and Clinical Correlates” La réaction inflammatoire MCB-63801 NEUROPEPTIDES vs INFLAMMATION Marc Pouliot CRRI, CHUL Marc.Pouliot@crchul.ulaval.ca www.marcpouliot@crchul.ulaval.ca Référence: “INFLAMMATION: Basic Principles and Clinical Correlates” Gallin & Snyderman, third edition

INFLAMMATION DOULEUR

Plan de cours 1. Inflammation -Signes caractéristiques 2. Neuropeptides -Généralités -Fonctions centrales/périphériques 3. Inflammation neurogénique -Définition -Mécanisme -Boucle douleur-inflammation -Nociceptine

1. L’inflammation Menant à une perte de fonction Système de défense non-spécifique de l’organisme -Réparation des lésions -Protection contre les agents pathogènes •SIGNES CARDINAUX DE L’INFLAMMATION: -Rougeur -Chaleur -Enflure -Douleur Menant à une perte de fonction

LÉSION DES TISSUS LÉSION DES TISSUS GUÉRISON GUÉRISON Libération des médiateurs chimiques (histamine, complément, kinines, prostaglandines, etc.) Libération de facteurs qui activent la libération des leucocytes Libération des médiateurs chimiques (histamine, complément, kinines, prostaglandines, etc.) Libération de facteurs qui activent la libération des leucocytes Leucocytose (augmentation du nombre de leucocytes dans la circulation sanguine) Leucocytose (augmentation du nombre de leucocytes dans la circulation sanguine) Vasodilatation des artérioles Augmentation de la perméabilité capillaire Attraction des granulocytes neutrophiles, des monocytes et des lymphocytes dans la région (chimiotactisme) Vasodilatation des artérioles Augmentation de la perméabilité capillaire Attraction des granulocytes neutrophiles, des monocytes et des lymphocytes dans la région (chimiotactisme) Hypérémie locale (augmentation du débit sanguin vers le siège de la lésion) Hypérémie locale (augmentation du débit sanguin vers le siège de la lésion) Fuite de liquides hors des capillaires (formation d’exsudat) Fuite de liquides hors des capillaires (formation d’exsudat) Migration vers le siège de la lésion Migration vers le siège de la lésion Margination (accolement des leucocytes aux parois des capillaires) Margination (accolement des leucocytes aux parois des capillaires) Ralentissement du débit sanguin Chaleur Chaleur Rougeur Rougeur Diapédèse (passage des leucocytes entre les cellules des parois des capillaires) Diapédèse (passage des leucocytes entre les cellules des parois des capillaires) Augmentation de l’oxygène et des nutriments Augmentation de l’oxygène et des nutriments Fuite de liquides riches en protéines dans l’espace interstitiel Fuite de liquides riches en protéines dans l’espace interstitiel Fuite des protéines de coagulation Fuite des protéines de coagulation Phagocytose des agents pathogènes et des cellules mortes (par les granulocytes neutrophiles puis par les macrophagocytes) Phagocytose des agents pathogènes et des cellules mortes (par les granulocytes neutrophiles puis par les macrophagocytes) Processus de cloisonnement (formation d’un caillot qui isole la région infectée) Processus de cloisonnement (formation d’un caillot qui isole la région infectée) Douleur Augmentation de la vitesse du métabolisme due à l’élévation de la température Douleur Tuméfaction Tuméfaction Augmentation de la vitesse du métabolisme due à l’élévation de la température Formation possible de pus Possibilité de réduction temporaire de la mobilité de l’articulation Possibilité de réduction temporaire de la mobilité de l’articulation Une plaque de fibrine temporaire forme une structure en vue de la réparation Une plaque de fibrine temporaire forme une structure en vue de la réparation Élimination des débris de la région infectée Élimination des débris de la région infectée GUÉRISON GUÉRISON

Signes cardinaux de l’inflammation Lésion d’un tissu Libération de médiateurs chimiques (histamine, complément, kinines, LTs, PGs, etc…) Augmentation de la perméabilité vasculaire (fuite de liquides, exsudat) Enflure Douleur Attraction des leucocytes Phagocytose et nettoyage Vasodilatation Rougeur Chaleur Résolution

INFLAMMATION DOULEUR

INFLAMMATION DOULEUR Activation des nocicepteurs suit le dommage/infection Lésion/ Infection Moelle épinière En périphérie, les terminaisons libres des nerfs afférents transmettent la douleur vers le système nerveux central Ganglion de la racine dorsale Peau, Vaisseaux sanguins Organes internes

Quelques agents endogènes qui activent ou sensibilisent les terminaisons nerveuses Potassium Serotonin Bradykinin Histamine Prostaglandins Leukotrienes Substance P Damaged cells Platelets Plasma kininogen Mast cells AA-damaged cells Primary af fferent T ryptophan hydroxylase Kallikrein Cyclooxygenase 5-lipoxygenase Activation Sensitization Substance Source Enzyme involved in synthesis Effect on primary afferent fibers De: “ Principles of neural science ”, 3rd ed.

2. Neuropeptides Petits messagers peptidiques sécrétés par le Généralités Petits messagers peptidiques sécrétés par le système nerveux permettant aux tissus (nerveux et autres) de communiquer entre eux. Régulent plusieurs aspects de la physiologie: humeurs, température corporelle, tonus, etc... Certains neuropeptides stimulent les sensations de douleur (kinines)

Neuropeptides: Production-maturation Peptide précurseur synthétisé dans les ribosomes Transféré à l’appareil de Golgi Emmagasiné dans de larges vésicules, ensemble avec des enzymes de maturation (endopeptidases), qui excisent les peptides bioactifs Les neuropeptides sont emmagasinés dans les granules sécrétoires

Production-Maturation (suite) Peuvent être le résultat d'un épissage alternatif (CGRP) Neuropeptide mature: 10-40 aa Co-sécrétion de différents peptides, acides aminés, amines et purines Sécrétion a habituellement des effets à long terme

Exemple d’épissage alternatif: le calcitonin gene-related peptide (CGRP)

Exemple de peptide synthétisé sous forme de précurseur

3. L’inflammation neurogénique LA DOULEUR PEUT AUSSI CONTRIBUER À L'INFLAMMATION EN AMPLIFIANT LA RÉPONSE IMMUNE Les neuropeptides libérés contrôlent la circulation sanguine et la perméabilité vasculaire et peuvent causer une réaction inflammatoire en stimulant la production de cytokines par les cellules immunes Ces réactions vasculaires ainsi que le recrutement additionnel et l'activation des leucocytes sont communément regroupés dans le terme: “INFLAMMATION NEUROGÉNIQUE”

Quelques neuropeptides retrouvés dans les tissus périphériques et qui peuvent modifier la réaction inflammatoire Substance P Neurokinine A CGRP VIP PACAP Somatostatine Galanine Neurotensine Bombesine Tachykinines Opioïdes Un certain nombre de ces neuropeptides, incluant la substance P, CGRP et la neurotensine, stimulent la rougeur et l'enflure lors qu'injectés dans le derme

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La substance P libérée des terminaisons nerveuses peut stimuler les cellules du système immunitaire Mastocytes -Histamine -Accumulation de leucocytes Fibroblastes -Prolifération Monocytes -TNF -Chimiotaxie Granulocytes -Potentialisation -Accumulation -Génération de LTB4

NEUROPEPTIDES vs INFLAMMATION Activation des cellules immunes par les neuropeptides

NEUROPEPTIDES vs INFLAMMATION Maladies inflammatoires •Dermatite •Psoriasis •Inflammation chronique du colon •Arthrite •Conditions empirent avec le stress, anxiété •Stimulation anti-dromique des nerfs sensitifs provoque vasodilatation et autres signes inflammatoires

Récepteur de la nociceptine (NociR) •Récepteur à 7 domaines transmembranaires couplé aux protéines G •NociR était classé parmi les récepteurs « orphelins » •De par son homologie de séquence, NociR fait maintenant partie de la famille des récepteurs à opioïdes

Quatre types de récepteurs à opioïdes    Ligand -Endomorphine Dermorphine Encephaline Dynorphine OP1 OP2 OP3 OP4 NociR Nociceptine

Présent dans les tissus cérébraux NociR (suite…) Présent dans les tissus cérébraux  Cortex  Corps amygdaloïdes  Thalamus/Hypothalamus  Tronc cérébral Impliqué dans plusieurs fonctions physiologiques et comportementales  Douleur  Homéostasie, émotions, mémoire

Récemment identifié comme étant un ligand endogène de NociR La nociceptine Récemment identifié comme étant un ligand endogène de NociR Neuropeptide exprimé dans les tissus cérébraux

Granulocytes •55-70% des leucocytes circulants; •Première ligne de défense contre l'infection; •Souvent le type cellulaire retrouvé en plus grand nombre, le granulocyte participe à: -ingérer et tuer les bactéries; -éliminer les débris; -coordination de la réponse immune.

Nociceptine vs Granulocytes •La nociceptine et son récepteur (NociR) sont exprimés chez les leucocytes circulants •La nociceptine peut être présente dans les tissus périphériques: elle est sécrétée par des granulocytes stimulés et on la retrouve aussi dans les tissus inflammatoires •Incubation des granulocytes avec la nociceptine provoque un certain nombre de réponses cellulaires •Le système nociceptine/NociR peut constituer une nouvelle voie de dialogue entre les systèmes nerveux et inflammatoire

Neuropeptides et inflammation, Exemples récents: •Neuropeptide Y (stress): Rôle d’activation des cellules présentatrices d’antigène et rôle d’inhibition des cellules T, menant à une immunosuppression en situation de stress A fundamental bimodal role for neuropeptide Y1 receptor in the immune system Julie Wheway, Charles R. Mackay, Rebecca A. Newton, Amanda Sainsbury, Dana Boey, Herbert Herzog, and Fabienne Mackay (Feb 2006) J. Exp. Med. •Brain-derived Neutrophic factor (douleur, rôle de messager entre microglies et neurones): Aussi exprimé dans les cellules B et agissant sur les lymphocytes et les eosinophiles BDNF from microglia causes the shift in neuronal anion gradient underlying neuropathic pain Jeffrey A. M. Coull, Simon Beggs, Dominic Boudreau, Dominick Boivin, Makoto Tsuda, Kazuhide Inoue, Claude Gravel, Michael W. Salter and Yves De Koninck (Dec 2005) Nature 438, 1017-1021

CONCLUSIONS •La douleur peut participer à la réaction inflammatoire •Les neuropeptides peuvent agir en périphérie sur les cellules du système immunitaire •Une meilleure compréhension de la biologie des neuropeptides favorisera de meilleures approches thérapeutiques dans les traitements pour la douleur chronique associée à l'inflammation.

INFLAMMATION DOULEUR

“INFLAMMATION: Basic Principles and Clinical Correlates” La réaction inflammatoire MCB-63801 NEUROPEPTIDES vs INFLAMMATION Marc Pouliot CRRI, CHUL Marc.Pouliot@crchul.ulaval.ca www.marcpouliot@crchul.ulaval.ca Référence: “INFLAMMATION: Basic Principles and Clinical Correlates” Gallin & Snyderman, third edition