« Rappels » d’endocrinologie de la reproduction N Chabbert-Buffet DES de Gynécologie-Obstétrique 20/09/10

Principaux acteurs de l’axe gonadotrope chez la femme?

GnRH hypothalamus http://www.wisc.edu/ansci_repro/lec/lec_11/lec11fig.html#figure%205

Hypothalamo-pituitary-ovarian axis GnRH Activin B LH/FSH E2/P4 Inhibin A/B Brain Pituitary Follistatin Ovary 4

5

La GnRH est un décapeptide 6

Les neurones à GnRH sont connectés aux autres neurones localement 7

Et aux informations extérieures Kiss/GPR54 et leptine : intégration des informations nutritionnelles Roa, Tena Sempere 2007

Roa, Tena Sempere 2007

gene expression & secretion Action sur les cellules gonadotropes de l’hypophyse (production de LH et de FSH) 6 1 2 3 5 4 7 a b g G protein GnRH GnRH receptor pituitary cell membrane PLC PKC DAG Ca++ ER IP3 MEK ERK Raf-1 PLA2 LH/FSH gene expression & secretion PIP2 10

Glycoprotein hormone family Les gonadotrophines FSH et LH Glycoprotein hormone family 11

Hypothalamo-pituitary-ovarian axis GnRH Activin B LH/FSH E2/P4 Inhibin A/B Brain Pituitary Follistatin Ovary 12

Mécanisme d’action des gonadotrophines /CG Receptor 13

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rétrocontrole 1 stéroides GnRH Activin B LH/FSH E2/P4 Inhibin A/B Brain Pituitary Follistatin Ovary 15

Les stéroides sexuels sont dérivés du cholesterol

Les stéroïdes agissent via un récepteur nucléaire qui est un activateur de la transcription (effets génomiques) Gène cible P C N Effet biologique 17 17

Récepteurs des stéroïdes structure primaire commune 56 933 63 165 LBD AF1 ID DBD Domaine de liaison du ligand (LBD) Domaine de liaison à l’ADN(DBD) structure en doigt de Zinc A I V L C N G T R Y S H Z n D K E F M Q P acide aminé 595

Les récepteurs recrutent des corégulateurs qui modulent leurs effets, également modulés par d’autres modifications post traductionnelles Interactions avec d’autres voies de signalisation cAMP Trafic Nucléocytoplasmique de PR et des corégulateurs Modifications post traductionnelles de PR et des coregulateurs : phosphorylation acétylation sumoylation , ubiquitination PRE Activation de la transcription Agoniste Coactivateurs PR RNA pol 2 SRC1, SRC2, SRC3 Pas d’activation de la transcription Corépresseurs Antagoniste NCoR, SMRT, RIP140

Les récepteurs interagissent avec d’autres voies de signalisation Figure 2: Steroid hormone receptor signalling.Steroid Hormone Receptors (SHR) act as hormone dependent nuclear transcription factors. Upon entering the cell by passive diffusion, the hormone (H) binds the receptor, which is subsequently released from heat shock proteins, and translocates to the nucleus. There, the receptor dimerizes, binds specific sequences in the DNA, called Hormone Responsive Elements or HREs, and recruits a number of coregulators that facilitate gene transcription. This latter step can be modulated by 20

Rétrocontrole 2 peptides GnRH Activin B LH/FSH E2/P4 Inhibin A/B Brain Pituitary Follistatin Ovary 21

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Model of activin signaling in the pituitary Le système activin inhibine interagit via des recepteurs de type thyrosinekinase Model of activin signaling in the pituitary 23

En pratique : chez la femme Exploration de l’axe gonadotrope ? Quand , comment? À J3 ou en aménorrhée FSH InhB E2 ovarienne Hypothalamo hypophysaire Dosage de la LH, de la progestérone, de la GnRH?

Chez l’homme 25

Chez l’homme Testo Brain Ovary INH B Sertoli Leydig Pituitary LH FSH GnRH Activin B LH/FSH E2/P4 Inhibin A/B Brain Pituitary Follistatin Ovary Testo INH B Sertoli Leydig LH FSH 26

Chez l’homme Hypogonadisme : Baisse de l’andrisme Altération de la spermatogénèse Exploration hormonale FSH LH InhB testo testiculaire Hypothalamo hypophysaire

La Prolactine Produite par ? les cellules lactotropes de l’antehypophyse Contrôle ? négatif par la dopamine d’origine hypothalamique Structure et récepteur ?

La Prolactine Sécrétion physiologique ? Grossesse Stress, estrogènes Pourquoi la montée laiteuse ne survient elle qu’en post partum? Progestérone effet antagoniste sur la fonction lactogène mammaire Niveaux de PRL pendant la lactation ? PRL constamment élévée au début puis uniquement par pics au cours des têtées