Pathologies interstitielles (infiltratives) diffuses

DIX CONSEILS (« take home messages») Rôle crucial de l’anamnèse. Répertoire limité des réactions pulmonaires Nécessité des discussions multidisciplinaires Fibrose idiopathique (FPI) : entité bien définie FPI: nouvelle approche thérapeutique « PINS » : pas un diagnostic en soi Ne pas rater les causes extrinsèques Vérifier les médicaments (Pneumotox.com) Connectivites (CTD): peu (pas) de biopsies pulmonaires Penser transplantation plus tôt

Travis et al, Atlas 2002

PID : nombre de réactions limitées du poumon Environ 200 étiologies Clinique et EFR non spécifiques Moins de 10 « patterns » radiologiques (TDM) : rayon de miel, verre dépoli, lignes septales et non septales, micronodules, condensations, associations Moins de 10 « patterns » anatomo-pathologiques : UIP, NSIP, DIP, DAD, LIP, COP (BOOP), granulomes Quelques diagnostics spécifiques : histiocytose X, Lymphangite C, vascularites, p. à éosinophiles ….

PID : nombre de réactions limitées du poumon Le poumon a un répertoire limité de réponses inflammatoires: virtuellement toutes les formes de PID idiopathiques (UIP, NSIP, COP, DIP) y compris aigües (AIP) et des granulomatoses peuvent être associées à des causes exogènes ou aux connectivites La biopsie chirurgicale seule n’est (plus) le « gold standard » Nécessité des discussions multidisciplinaires

DIX CONSEILS (« take home messages») Rôle crucial de l’anamnèse. Répertoire limité des réactions pulmonaires Nécessité des discussions multidisciplinaires Fibrose idiopathique (FPI) : entité bien définie FPI: nouvelle approche thérapeutique « PINS » : pas un diagnostic en soi Ne pas rater les causes extrinsèques Vérifier les médicaments (Pneumotox.com) Connectivites (CTD): peu (pas) de biopsies pulmonaires Penser transplantation plus tôt

Pneumopathies Interstitielles Idiopathiques Fibrose pulmonaire idiopathique Pneumopathie interstitielle non spécifique (« PINS ») Pneumopathie organisée cryptogénique Pneumopathie interstitielle desquamative Bronchiolite respiratoire avec PID Pneumopathie interstitielle lymphocytaire Pneumopathie interstitielle aiguë

Fibrose Pulmonaire Idiopathique Plus fréquente des PII) 6-18/100.000 par an La fréquence augmente (en plus du meilleur diagnostic) Probabilité diagnostic augmente avec l’âge ( 100 % des PII après 75 ans) Pronostic mauvais : « cancer-like disease » Médiane de survie environ 2.5 ans Nouvelles approches thérapeutiques

Fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) Prédominance masculine, 40-70 ans Dyspnée effort puis repos Toux sèche (parfois invalidante) Râles crépitants (Velcro) aux bases Hippocratisme digital Syndrome restrictif avec diminution de la DLCO

1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 RBILD/DIP (N=22) NSIP (N=33) Cumulative survival UIP (N=106) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Time years Flaherty et al. Clinical significance of histological classification Eur Respir J 2002;19:275-283

Fibrose Pulmonaire Idiopathique Entité bien définie (clinique, TDM, ana path) « UIP » idiopathique AP : hétérogénéité dans l’espace et dans le temps, nodules fibroblastiques sous épithéliaux TDM : opacités linéaires, rayon de miel et bronchectasies par traction . Prédominance basale et sous pleurale

Anatomo-pathologie FPI : UIP Fibrose hétérogène - dans l’espace (zones très pathologiques et zones saines) - dans le temps (différents « âges » d’évolution des lésions) foyers fibroblastiques sous épitheliaux poumon en rayon de miel en phase terminale

Imagerie (TDM) FPI TDM souvent très évocatrice du diagnostic Prédominance aux bases et en périphérie Lignes septales et non-septales Poumon en rayon de miel (honeycombing) Peu de verre dépoli (envisager un autre diagnostic si ce signe prédomine) Bronchiectasies de traction

Fibrose Pulmonaire Idiopathique: physiopathologie Cycles répétés de lésions épithéliales avec recrutement, prolifération, activation des fibroblastes et augmentation de la matrice extracellulaire (fibrose collagène) Stimulus répétitif et de nature inconnue Apoptose épithéliale excessive Plaies alvéolaires et cicatrisation anormale (« alveolar injury and impaired healing ») Stades de début et ultimes: même maladie (fibrose). Pas de phase inflammatoire précoce Formes familiales: mutations protéine C surfactant (accumulation). Stress réticulum endoplasmique (ER stress) responsable d’apoptose alvéolaire

Fibrose Pulmonaire Idiopathique : diagnostic Aspect « UIP typique » sur TDM chez patients non soumis à une biopsie pulmonaire (rayon de miel) Combinaison des aspects TDM et aspects pathologiques spécifiques en cas de BPC (TDM atypique) Exclusion des causes connues des PID ( y compris connectivites) LBA et BTB peu contributifs. Formes chroniques d’AAE (lymphos) Discussion multidisciplinaire avec pneumologue, radiologue et pathologiste « experts » en PID

Fibrose Pulmonaire Idiopathique : diagnostic Discussion multidisciplinaire notamment pour décider des BPC si TDM non évidente (diagnostic possible ou peu probable) Implications thérapeutiques (TX, essais cliniques) Tenir compte des comorbidités, de l’âge Risque d’exacerbation ! Souhait du patient de connaître le pronostic vital

Cumulative proportion surviving 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Biopsy, CT = NSIP Cumulative proportion surviving Biopsy = UIP, CT = NSIP or indetermined Biopsy, CT = UIP 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Time years Flaherty : Radiological versus histological diagnosis in UIP and NSIP Thorax 2003;58: 143-148

Exacerbations « idiopathiques » Collard, AJRCCM 2007 Majoration de l’hypoxémie et nouvelles opacités (verre dépoli) sur une période courte ( 4 semaines) Absence de cause identifiée Infection, RGO, EP Post LBA, BPC … Fréquent : 10-20% / an Survie médiocre : 20-30% Traitement non codifié 23

Fibrose Pulmonaire Idiopathique Nouveau paradigme: maladie non ou peu inflammatoire Pas ou peu de réponse aux corticoïdes et/ou immunosuppresseurs On ne s’attend pas à une réversibilité ( la stabilisation ou la réduction de l’évolution est un résultat) Essais cliniques avec agents anti-fibrosants Pirfenidone ( inhibiteur TGFb et PDGF) BIBF : inhibiteur de 3 tyrosines kinases (PDGF, VEGF, FGF) Futur : traitements combinés et complémentaires ? Transplantation à évoquer d’emblée

DIX CONSEILS (« take home messages») Rôle crucial de l’anamnèse. Répertoire limité des réactions pulmonaires Nécessité des discussions multidisciplinaires Fibrose idiopathique (FPI) : entité bien définie FPI: nouvelle approche thérapeutique « PINS » : pas un diagnostic en soi Causes extrinsèques à ne pas rater Vérifier le traitement (Pneumotox.com) Connectivites: peu (pas) de biopsies pulmonaires Penser transplantation

DIX CONSEILS (« take home messages») Rôle crucial de l’anamnèse. Répertoire limité des réactions pulmonaires Nécessité des discussions multidisciplinaires Fibrose idiopathique (FPI) : entité bien définie FPI: nouvelle approche thérapeutique « PINS » : pas un diagnostic en soi Causes extrinsèques à ne pas rater Vérifier le traitement (Pneumotox.com) Connectivites: peu (pas) de biopsies pulmonaires Penser transplantation

Conséquences d’un diagnostic erroné Actes diagnostiques agressifs ou inutiles (biopsies pulmonaires) Traitement et pronostic inadéquats Poursuite de l’exposition et risques de progression ou de rechute de la maladie Absence de prévention pour collègues ou co-habitants Absence de compensation financière en cas de maladie professionnelle Absence de publication et de partage des connaissances (« awareness »)

DIX CONSEILS (« take home messages») Rôle crucial de l’anamnèse. Répertoire limité des réactions pulmonaires Nécessité des discussions multidisciplinaires Fibrose idiopathique (FPI) : entité bien définie FPI: nouvelle approche thérapeutique « PINS » : pas un diagnostic en soi Causes extrinsèques à ne pas rater Vérifier le traitement (Pneumotox.com) Connectivites: peu (pas) de biopsies pulmonaires Penser transplantation

Pneumopathies iatrogènes Considérer a priori le rôle d’un ou des médicaments pris dans chaque cas de PID Systématiquement vérifier sur le site Pneumotox la possibilité et la probabilité (force du signal) En cas de PID, supprimer le médicament suspect En cas de PID grave supprimer toutes les médications potentiellement toxiques sauf si indispensables Informer le prescripteur pour avoir son aval quant à l’arrêt

DIX CONSEILS (« take home messages») Rôle crucial de l’anamnèse. Répertoire limité des réactions pulmonaires Nécessité des discussions multidisciplinaires Fibrose idiopathique (FPI) : entité bien définie FPI: nouvelle approche thérapeutique « PINS » : pas un diagnostic en soi Causes extrinsèques à ne pas rater Vérifier le traitement (Pneumotox.com) Connectivites: peu (pas) de biopsies pulmonaires Penser transplantation

PID et connectivites (CTD) Soit la PID est présente d’emblée au début de la maladie ou en constitue la manifestation révélatrice (voire isolée) Soit la connectivite est connue et le diagnostic doit envisager : Une atteinte respiratoire liée à la connectivite Une complication infectieuse (infection opportuniste) ou iatrogène (pneumopathie médicamenteuse) en rapport avec le traitement immunosuppresseur (MTX ..)

Biopsies pulmonaires L’information apportée par les BP dans les CTD est moins utile au pronostic et au traitement, liés à la maladie systémique Les formes fibreuses prédominent dans les CTD : PINS fibreuses (SScl, DM) et UIP (PR). On ne retrouve pas la différence de pronostic UIP-NSIP comme dans PII Park et al AJRCCM 2007 Flaherty et al, Am J Respir Crit Care Med 2003 167:1410-5; Wells et al , Am J Respir Crit Care Med 1994;140: 1583-90

PID et Connectivites L’atteinte pulmonaire est fréquente, surtout avec un outil de détection sensible (TDM) La symptomatologie (dyspnée) est tardive (activité et mobilité limitées par CTD ) La recherche des auto-anticorps est essentielle pour préciser l’origine auto-immune de la PID et différencier les connectivites La biopsie pulmonaire contribue peu au diagnostic, au pronostic, au traitement : peu ou pas de place pour les biopsies chirurgicales, et encore moins les BTB

DIX CONSEILS (« take home messages») Rôle crucial de l’anamnèse. Répertoire limité des réactions pulmonaires Nécessité des discussions multidisciplinaires Fibrose idiopathique (FPI) : entité bien définie FPI: nouvelle approche thérapeutique « PINS » : pas un diagnostic en soi Causes extrinsèques à ne pas rater Vérifier le traitement (Pneumotox.com) Connectivites: peu (pas) de biopsies pulmonaires Penser transplantation