CONFUSION MODIFICATION D’EFFET INTERACTION Une vision commune ??? Alain Levêque, atelier « méthodo » mars 2005

LA CONFUSION EN EPIDEMIOLOGIE Consommation de café Cancer du pancréas Constat d’une association : par exemple RR = 2,1 [1,6-2,6] Tenté de transformer l’association en relation causale !! Mars 2005 AL atelier "méthodo"

LA CONFUSION EN EPIDEMIOLOGIE effets d’autres Facteurs ? ? Consommation de café Cancer du pancréas Mars 2005 AL atelier "méthodo"

LA CONFUSION EN EPIDEMIOLOGIE TABAGISME ?? Consommation de café Cancer du pancréas Mars 2005 AL atelier "méthodo"

Conditions pour parler d’un effet confondant possible ? Le facteur X est un facteur de risque connu de la maladie étudiée, indépendamment du facteur A Consommation de café A Cancer du pancréas TABAGISME X Mars 2005 AL atelier "méthodo"

Conditions pour parler d’un effet confondant possible ? Le facteur X est associé à A Consommation de café A Cancer du pancréas TABAGISME X Mars 2005 AL atelier "méthodo"

Conditions pour parler d’un effet confondant possible ? Le facteur X n’est pas une conséquence de A TABAGISME Consommation de café A Cancer du pancréas X Mars 2005 AL atelier "méthodo"

LA CONFUSION EN EPIDEMIOLOGIE Consommation de café Cancer du pancréas Constat d’une association : par exemple RR = 2,1 [1,6-2,6] Soit il existe une vrai relation causale Soit la relation constatée est en réalité due en TOUT ou PARTIE au tabagisme Mars 2005 AL atelier "méthodo"

Exemple Relation entre « ordre de naissance » et «syndrome de Down » (Rothman, Epidemiology. An Introduction, 2002) ORDRE Synd.DOWN Mars 2005 AL atelier "méthodo"

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Exemple Relation entre « ordre de naissance » et «syndrome de Down » (Rothman, Epidemiology. An Introduction, 2002) ORDRE Synd.DOWN Age de la mère ?? Mars 2005 AL atelier "méthodo"

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Exemple Relation entre « ordre de naissance » et «syndrome de Down » (Rothman, Epidemiology. An Introduction, 2002) ORDRE Synd.DOWN Age de la mère !! Mars 2005 AL atelier "méthodo"

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Exemple : étude cas-témoins non appariée (Gordis, Epidemiology,2000) Exposés 30 18 48 Non exposés 70 82 152 100 200 Association causale ? OR = 1.95 Effet confondant de l’âge ?? Mars 2005 AL atelier "méthodo"

Exemple : étude cas-témoins non appariée (Gordis, Epidemiology,2000) AGE MALADIE ? Cas Témoins < 40 A 50 80 130 >=40 A 20 70 100 200 Il y a une association entre AGE et MALADIE, indépendamment de l’exposition Mars 2005 AL atelier "méthodo"

Exemple : étude cas-témoins non appariée (Gordis, Epidemiology,2000) AGE EXPOSITION ? Exposé Non exposé % exposition < 40 A 13 117 10 >=40 A 35 50 48 152 Il y a une différence dans la distribution des AGES dans les deux catégories d’exposition !! Mars 2005 AL atelier "méthodo"

Exemple : étude cas-témoins non appariée (Gordis, Epidemiology,2000) EXPOSITION AGE MALADIE L’AGE n’est évidemment pas une conséquence de l’exposition Mars 2005 AL atelier "méthodo"

Méthodes pour limiter la confusion: Lors de la préparation de l ’étude : randomisation la restriction l ’appariement Lors de l ’analyse : analyse stratifiée analyse multivariée Mars 2005 AL atelier "méthodo"

Lors de la préparation de l ’étude RANDOMISATION N ’est possible que dans les études expérimentales Est le scénario de choix Réparti aléatoirement les différences (donc les variables confondantes connues et inconnues) Si n petit, contrôle des biais de confusion moins bon : compléter par la restriction Tenir compte lors de l’analyse Mars 2005 AL atelier "méthodo"

RESTRICTION Lors de la préparation de l ’étude on restreint les critères d ’admissibilité des sujets dans l ’étude (exemple: à un groupe d ’âge où l ’incidence du problème est assez constante, ...) Annule l’effet de confusion de la variable qui a été « artificiellement » éliminée Inconvénients : cette technique … limite la taille de la population éligible Rend plus difficile la construction de l’échantillon !!! la catégorie retenue peut encore présenter une certaine hétérogénéité !!! (exemple: âge) !!! La variable qui a fait l’objet de la restriction ne peut plus être prise en compte dans l’analyse Mars 2005 AL atelier "méthodo"

Lors de la préparation de l ’étude APPARIEMENT INDIVIDUEL L’objectif est d’avoir une répartition identique des facteurs de confusion dans les groupes étudiés Inconvénients : Difficulté de trouver les personnes pour l’appariement individuel Difficile dans les études autres que cas-témoins Réserve émise par Rothman pour le matching dans les études cas-témoins (case-control matching induces bias. Modern Epidemiology, p151) Impossibilité de prendre en compte dans l’analyse, la(les) variable(s) d’appariement Mars 2005 AL atelier "méthodo"

Lors de l’ANALYSE : ANALYSE STRATIFIEE on contrôle la confusion en évaluant l ’association dans les catégories ou les classes de la variable potentiellement confondante … Mars 2005 AL atelier "méthodo"

Exemple : étude cas-témoins non appariée (Gordis, Epidemiology,2000) < de 40 ans Cas Témoins Exposés 5 8 13 Non exposés 45 72 127 50 80 130 OR = 1.0 >= de 40 ans Cas Témoins Exposés 25 10 35 Non exposés 50 20 70 OR = 1.0 La seule explication du 1.95 est la répartition différente de l’âge dans les catégories CAS-TEMOINS Mars 2005 AL atelier "méthodo"

Mars 2005 AL atelier "méthodo"

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ANALYSE STRATIFIEE Permet une analyse de la relation « de base » au sein de chaque strate Permet de tirer des conclusions au sein de chaque strate Cette analyse stratifiée est réalisée sous l’hypothèse que, à l’intérieur des strates, il n’y a pas de grande variabilité !! Sexe, groupe sanguin, … : OK Age, … : il peut rester une variabilité au sein de la strate (residual confounding) ; D’autant plus importante que nombre de strate est faible. D’autant plus importante que strates « ouvertes ».. Mars 2005 AL atelier "méthodo"

ANALYSE STRATIFIEE Chercheurs ont souvent la volonté de « résumer » la relation étudiée, en prenant en compte l’effet de la variable confondante 2 méthodes : Pooling standardisation Mars 2005 AL atelier "méthodo"

ANALYSE STRATIFIEE Pooling : Calcul d’un estimateur pondéré Nécessite une assomption : l’effet de la variable confondante est « constant » au travers des strates !! On fait une « moyenne pondérée » des effets, c’est-à-dire prenant en compte le poids de chaque strate RRMH, ORMH, …(approche développée par Mantel-Haenszel) Si assomption n’est pas respectée, possibilité de faire une standardisation Mars 2005 AL atelier "méthodo"

RD MH = 0.035 = 3.5% Mars 2005 AL atelier "méthodo"

RR MH = 1.33 Mars 2005 AL atelier "méthodo"

1ère question : 1.81 ≠ 1.19 ???? Mars 2005 AL atelier "méthodo"

1ère question : 1.81 ≠ 1.19 ???? Tester l’homogénéité des mesures de chaque strate (χ² de Wald) H0 : RR1 = RR2 = RR3 = RR4 (RR population) Ha : au moins un RR d’une strate ≠ Apprécier par l’observation des I de C : chevauchement ou non chevauchement : il y a homogénéité des mesures dans les strates pas de chevauchement pour au moins une strate : hétérogénéité !! Pas de pooling Mars 2005 AL atelier "méthodo"

1ère question : 1.81 ≠ 1.19 ???? Tester l’homogénéité des mesures de chaque strate (χ² de Wald) H0 : RR1 = RR2 = RR3 = RR4 (RR population) Ha : au moins un RR d’une strate ≠ Apprécier par l’observation des I de C : chevauchement ou non chevauchement : il y a homogénéité des mesures dans les strates pas de chevauchement pour au moins une strate : hétérogénéité !! Pooling RRMH=1.33 Mars 2005 AL atelier "méthodo"

RR MH = 1.33 1ère question : 1.81 ≠ 1.19 ???? 2ère question : 1.33 ≠ 1.44 ???? Mars 2005 AL atelier "méthodo"

Utiliser la mesure poolée ? Utiliser la mesure brute ? 2ère question : 1.33 ≠ 1.44 ???? Utiliser la mesure poolée ? Utiliser la mesure brute ? Pas de TOUT ou RIEN Différence > 15-20% = confusion  mesure poolée Différence < 15-20% : pas de confusion  mesure brute Autre méthode : observation des données et des conséquences de la décision… Autre méthode : ???... Mars 2005 AL atelier "méthodo"

ANALYSE STRATIFIEE standardisation Chercheurs ont souvent la volonté de « résumer » la relation étudiée, en prenant en compte l’effet de la variable confondante 2 méthodes : Pooling standardisation Mars 2005 AL atelier "méthodo"

Standardisation: Alternative pour obtenir une mesure d’effet « résumée » Ne nécessite pas l’assomption d’homogénéité au sein des strates Choix d’une population standard avec une distribution connue de la variable confondante (âge par exemple) Application des mesures d’effet observées dans l’étude, sur la population standard Approche très utilisée en démographie Les plus classiques : standardisation pour l’âge Standardisation directe Standardisation indirecte Mars 2005 AL atelier "méthodo"

ANALYSE STRATIFIEE Pour 2 ou plus de 2 variables : mêmes principes mais….difficultés liées au nombre de strates Age (5 cat) ET sexe (2 cat) : 10 strates 5 variables en 3 catégories : 243 strates n / strate petit !! Analyse stratifiée n’est pas une méthode pratique pour contrôler plusieurs facteurs confondants en même temps. Mars 2005 AL atelier "méthodo"

ANALYSE MULTIVARIEE prise en compte simultanée de variables multiples pour une modélisation et un calcul de mesures pondérées. Nevertheless, stratified analysis is preferable and should always be the method of choice to control confounding… Nevertheless, stratification is the preferred approach, at least as the initial approach to data analysis. (Rothman, 2002.) Avec l’analyse stratifiée, le chercheur (ET LE LECTEUR d’un article) visualise la distribution des sujets (exposition, maladie, confondant). Des « distributions particulières » apparaissent d’emblée. Ce qui n’est pas le cas en analyse multivariée Pour l’analyse stratifiée, il y a des assomptions posées, qui réduisent le risque de résultats biaisés. Mars 2005 AL atelier "méthodo"

Modification d’effet - Interaction Les mécanismes causaux sont complexes !!!!! Certaines causes n’ont d’effets que sous certaines conditions !! Parmi les GROS FUMEURS….seulement 1 sur 10 développera un cancer des poumons Donc si on accepte qu’il y a une relation causale entre TABAC et CANCER, cela signifie que les « causes complémentaires » qui agissent également sur le cancer des poumons joueront leur rôle causal seulement chez 10% des gros fumeurs. Ces autres causes « interagissent » avec la fumée de cigarette. Intérêt majeur pour « l’INTERACTION » en épidémiologie !!!!!!! Mars 2005 AL atelier "méthodo"

Modification d’effet - Interaction Intérêt n’est pas seulement « ACADEMIQUE » Implications importantes de SANTE PUBLIQUE : identification de sous groupes, de situations particulières, … pour lesquels les interactions sont constatées. Influenza : complications importantes surtout pour les plus jeunes, les personnes âgées, les personnes cardiaques et pulmonaires Aspirine pdt épisode grippal : « jamais plus jamais » ?! Interaction avec AGE et développement possible d’un syndrome de Reye chez les plus jeunes :  EVITER « Aspirine » chez les enfants. … Mars 2005 AL atelier "méthodo"

Modification d’effet - Interaction Termes utilisés différemment en EPIDEMIOLOGIE et en STATISTIQUE STATISTIQUE : terme utilisé dans les modèles statistiques Nombreux modèles …et donc il n’y a pas un « sens unique » au terme interaction statistique EPIDEMIOLOGIE : fait référence au fait qu’une mesure d’un effet (association, …) change selon les valeurs d’autres variables Mars 2005 AL atelier "méthodo"

Modification d’effet – modification de la mesure d’effet Mars 2005 AL atelier "méthodo"

modification d’effet – modification de la mesure d’effet ??? One cannot speak in general terms about the presence or absence of effect modification, any more than one can speak in general terms about the presence or absence of clouds in the sky, without being more specific as to the details. For clouds in the sky, the details would include the geographic area, the time, and perhaps what is meant by a cloud. In the case of effect-measure modification, the details are in the choice of effect measure. (Rothman, 2002) Mars 2005 AL atelier "méthodo"

Différence des risques : Non fumeurs : 5 – 1 = 4 / 100.000 Rapport des risques : Non fumeurs : 5/1 = 5 Fumeurs : 50/10 = 5 10 x : Tabac modifie l’effet de l’ASBESTE Tabac NE modifie PAS l’effet de l’ASBESTE TABAC = modificateur d’effet ???? Dépend de la mesure utilisée Mars 2005 AL atelier "méthodo"

Modification d’effet - Interaction Cette ambiguïté va se retrouver lorsque l’on aborde le CONCEPT même de l’INTERACTION : Interaction : « When the incidence rate of disease in the presence of two or more risk factors differs from the incidence rate expected to result from their individual effects » (Mac Mahon) Effet plus grand qu’attendu : interaction positive (synergisme) Effet plus faible qu’attendu: interaction négative (antagonisme) Mais la question est : Qu’est-ce qu’on attend comme résultat des effets individuels ??? Mars 2005 AL atelier "méthodo"

Modification d’effet - Interaction Taux d’incidence pour groupes exposés à 0, 1 ou 2 facteurs de risque Facteur A - + 3.0 9.0 15.0 Facteur B Groupes exposés à 0, 1 ou 2 facteurs de risque : MODELE ADDITIF Taux d’incidence Risques attribuables Facteur A Facteur A - + 3.0 9.0 15.0 21.0 - + 6 12 Facteur B Facteur B 18 Mars 2005 AL atelier "méthodo"

Modification d’effet - Interaction Taux d’incidence pour groupes exposés à 0, 1 ou 2 facteurs de risque Facteur A - + 3.0 9.0 15.0 Facteur B Groupes exposés à 0, 1 ou 2 facteurs de risque : MODELE MULTIPLICATIF Taux d’incidence Risques Relatifs Facteur A Facteur A - + 3.0 9.0 15.0 45.0 - + 1 3 5 Facteur B Facteur B 15 Mars 2005 AL atelier "méthodo"

Modification d’effet - Interaction Interaction : « When the incidence rate of disease in the presence of two or more risk factors differs from the incidence rate expected to result from their individual effects » (Mac Mahon) Mais la question est : Qu’est-ce qu’on attend comme résultat ??? Modèle additif ?? Modèle multiplicatif ?? Compatible avec modèle additif Incidence = 21 Incidence = 30 > Modèle additif ; < modèle multiplicatif ? Incidence = 45 Compatible avec modèle multiplicatif Incidence = 60 Présence d’une interaction Mars 2005 AL atelier "méthodo"

Modification d’effet - Interaction Incidence = 30 > Modèle additif ; < modèle multiplicatif ? Est-ce plus que ce que nous attendons des effets indépendants des deux facteurs ?? ??? Réponse difficile sans informations complémentaires sur les mécanismes physiopathologiques et donc sur les mécanismes pouvant expliquer le « mode opératoire » de cette possible interaction Mars 2005 AL atelier "méthodo"

Modification d’effet - Interaction Nombreux épidémiologistes : tout effet SUPERIEUR à ce qu’attendu dans un modèle ADDITIF = INTERACTION POSITIVE (synergisme) MAIS Opinion le plus souvent basée sur des considérations STATISTIQUES ALORS QUE : Validité du modèle doit idéalement reposer sur des connaissances biologiques Mars 2005 AL atelier "méthodo"

Cohort study, 17.800 travailleurs exposés à l’asbeste, 73800 non exposés Proche d’un modèle multiplicatif ; suggère fortement une interaction positive entre les deux FdR Si relation de type « additive » entre ASBESTE et TABAC : on attendrait une incidence en présence des deux facteurs de risque : 58,4 + 122,6 – 11,3 = 169,7 Mars 2005 AL atelier "méthodo"

supérieur à effet multiplicatif  interaction Si relation de type « multiplicative » entre ALCOOL et TABAC : on attendrait une incidence en présence des deux facteurs de risque : 1.53 x 1.23 = 1.88 Mars 2005 AL atelier "méthodo"

15,5 > (2.43 x 2.33) Interaction Mars 2005 AL atelier "méthodo"

4.46 > (1.60 x 1.43) Interaction Très différents de 15,5 Mars 2005 AL atelier "méthodo"

Modification d’effet - Interaction Cette ambiguïté va se retrouver lorsque l’on aborde le concept de l’interaction au sens STATISTIQUE Modèles statistiques utilisés fréquemment en épidémiologie Basés sur l’addition des effets : Ex: régression linéaire simple Basés sur la multiplication des effets relatifs Ex: régression logistique interaction Pas d’interaction Mars 2005 AL atelier "méthodo"

Les deux dépendent de « choix arbitraires » ambiguité Modification de mesure d’effet Interaction statistique Les deux dépendent de « choix arbitraires » Interaction biologique Interaction statistique ≠ Mécanisme d’interaction : Existe OU n’existe pas Ne dépend pas du choix du modèle statistique ou de la mesure d’effet !!!! Mars 2005 AL atelier "méthodo"

Interaction biologique Interaction statistique Importance de spécifier de quoi on parle !! Définition de l’interaction biologique : mécanisme causal….Voir par exemple Rothman, 2002. Revoir les méthodes statistiques Mars 2005 AL atelier "méthodo"

Part attribuable à l’interaction tout effet SUPERIEUR à ce qu’attendu dans un modèle ADDITIF = INTERACTION POSITIVE (synergisme) Découper l’effet observé en présence des 2 FdR (13.6) en 4 parts : « bruit de fond » (non CO, non HTA) = 1.0 Effet CO chez non HTA : 3.1-1.0 = 2.1 Effet HTA chez non CO : 6.9 – 1.0 = 5.9 Effet conjoint HTA et CO : 1.0 + 2.1 + 5.9 = 9 13.6 – 9 = 4.6 Part attribuable à l’interaction des deux causes 4.6 / 13.6 = 34% Mars 2005 AL atelier "méthodo"

34% attribuable à l’interaction entre les deux causes !! 13.6 – 9 = 4.6 4.6 / 13.6 = 34% 34% attribuable à l’interaction entre les deux causes !! Approche statistique : modèle régression logistique (multiplicatif) effet attendu chez CO et HTA : 3.1 x 6.9 = 21.4 Interaction ! Conclusions différentes : exposition conjointe a un effet plus petit que ce qui est prédit par les effets séparés des 2 causes (modèle multiplicatif) Interaction biologique (ci-avant) : 34% en plus du à interaction ≠ Mars 2005 AL atelier "méthodo"

Dans la pratique (niveau 1 (et 2) maladie Facteur d’exposition Variable potentiellement confondante MODIFICATION D’EFFET (= interaction) CONFUSION Mars 2005 AL atelier "méthodo"

CONFUSION (1) Pour être potentiellement confondante , la variable doit : Être associée à l’exposition Ne pas être une conséquence (étape intermédiaire) de l’exposition Être associé à la maladie indépendamment de l’exposition Mars 2005 AL atelier "méthodo"

accident sexe AGE accident sexe AGE Mars 2005 AL atelier "méthodo"

CONFUSION (2) Comment estimer la confusion : Calcul de la mesure d’association dans chaque strate de la variable confondante Calcul de la mesure d’association pondérée (RR, OR de M-H) On estime qu’il y a confusion si RR (ou OR) brut et RR (ou OR) pond sont différent de plus de 15 à 20 %. Si OUI: on utilise le RR(OR) pondéré comme mesure de l’association Si NON : on utilise le RR (OR) brut comme mesure de l’association Mars 2005 AL atelier "méthodo"

Confusion : conditionnalité Pour procéder à une estimation pondérée de l’association : « exposition » - « maladie » en tenant compte de la variable confondante, il faut : HOMOGENEITE de l’association «expo-maladie» dans les différentes strates de la variable confondante ou en d’autres termes : l’effet de la variable confondante doit être constant au travers des différentes strates (car le principe de la méthode est de faire un pooling c’est-à-dire de calculer une « moyenne » pondérée de l’effet). Mars 2005 AL atelier "méthodo"

Modification d’effet (ou interaction) (1) N’est pas une confusion mais plutôt une information très intéressante : mise en évidence de sous groupes à plus haut risque Mise en évidence de sous groupes où efficacité vaccinale différente,… Pas utile de « résumer » l’association globale ; une mesure d’association pondérée n’a pas d’intérêt Mars 2005 AL atelier "méthodo"

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Modification d’effet (ou interaction) (2) Il y a modification d’effet si la force de l’association entre facteur d’exposition et maladie diffère de façon importante d’une strate à l’autre Soit à l’œil : IdC se recouvrent-ils ? Soit au niveau statistique : test d’homogénéité des RR,OR …prudence dans l’interprétation. Mars 2005 AL atelier "méthodo"

ETAPES dans la recherche de confusion/interaction Analyse brute : OR,RR pour EXPOISSUE Analyse stratifiée : OR,RR dans chaque strate Recherche d’une interaction (modification d’effet) Différence de RR/OR entre les strates D’un point de vue de santé publique Différences dans les IDC (chevauchement ??, test d’homogénéité) Si interaction : STOP ; pas de mesure pondérée Si pas d’interaction, recherche de CONFUSION Calcul de RR/OR pondéré : si différence avec OR/RR de plus de 15-20%  confusion  prendre RR/OR pondéré comme mesure d’association de EXPOISSUE Mars 2005 AL atelier "méthodo"