Année 2016-2017 Présenté par Dr F.AIT ELKHADIR LES ANXIOLYTIQUES Année 2016-2017 Présenté par Dr F.AIT ELKHADIR

PLAN I. GENERALITES II. III. CLASSIFICATION Barbituriques Benzodiazépines et dérivés Phénothiazines Autres hypnotiques IV. STRATEGIE THERAPEUTIQUE V. TOXICITE ET INTERACTIONS

I. GENERALITES L’anxiété: C'est un trouble émotionnel qui se manifeste par un sentiment d'insécurité. L'anxiété est caractérisée par un sentiment d'appréhension, de tension, de malaise, de terreur face à un péril de nature indéterminée. Elle est souvent exprimée par le patient sous les termes de nervosité ou de soucis. L'anxiété doit être distinguée de la peur qui répond à une situation menaçante réelle. Trouble anxieux Il désigne généralement un état d'anxiété, c'est-à-dire un sentiment oppressant de peur sans motif réel immédiat, durant depuis plus de 6 mois et gênant la personne dans sa vie quotidienne. Le stress ressenti n'est pas proportionnel aux évènements vécus ou à leur danger potentiel.  

Les troubles anxieux caractérisés comprennent: − le trouble obsessionnel compulsif (TOC): avec un objet plus spécifique. − le trouble panique (TP) avec ou sans agoraphobie, − l’agoraphobie: désigne la peur (phobie) des grands espaces tels que les lieux publics ou la peur de la foule. − les phobies simples ou spécifiques, − la phobie sociale (PS), − le trouble anxieux généralisé (TAG) − l’état de stress post-traumatique (ESPT).

Traitement de l’anxiété Traitement non médicamenteux: Relaxation, homéopathie, Remèdes naturels (Valériane; camomille…) Traitements médicamenteux: Anxiolytiques Anxiolytique: Il s'agit de molécules ayant une action neurobiologique qui se traduit cliniquement par la diminution de l'anxiété et des manifestations somatiques associées. Les médicaments anxiolytiques font partie de 4 groupes différents : Benzodiazépines à effet anxiolytique dominant Carbamates Buspirone Composés divers Ce sont pas des antipsychotiques mais peuvent s’associer aux NL Ce sont pas des antidépresseurss mais peuvent s’associer aux AD

BENZODIAZEPINES Classification: Les Benzodiazépines sont les plus utilisées depuis la mise sur le marché du premier d'entre eux, le VALIUM* dans les années 1960. Ils ralentissent l'activité neurale dans le cerveau en renforçant l’effet du GABA Classification: en fonction de leur durée d’élimination (1/2 vie): ½ vie courte ½ vie intermédiaire ½ vie longue

BENZODIAZEPINES Propiétés: ce sont des méd* passe-partout Action anxiolytique Action sédative: limite les manifestations psychomotrices Activité myorelaxante: observée avec des posologies importantes, sauf pour le tétrazépam (Myolastan*) Activité anticonvulsivante: activité inconstante, limitée dans le temps clobazam (Urbanyl*), clonazepam (Rivotril*) / Utilisation du diazépam (Valium*) dans crise convulsive (forme intra-rectale) Effet amnésiant: effet indésirable se traduisant par de possibles pertes de mémoire Effet hypnotique: à partir d’une certaine dose variable selon la puissance des composés Effet orexigène: peu important, il entraîne une augmentation de l’appétit .

BENZODIAZEPINES Voie orale: Formes injectables: Voie rectale Indications: Voie orale: Anxiété excessive Insomnies d’endormissement Troubles anxieux Désintoxication alcoolique (Xanax ®, Tranxène ®) Action calmante préopératoire lors d’interventions chirurgicales, d’examens pour diagnostics Formes injectables: crise d’angoisse aiguë états d’agitation et d’agressivité prémédication et sédation post opératoire Voie rectale comme anticonvulsivant d’urgence en pédiatrie: VALIUM*

BENZODIAZEPINES Indications en psychiatrie: L’anxiété psychologique réactionnelle, les situations de crise, les troubles du sommeil liées à l’anxiété.   Les autres indications en pathologie mentale donnent des résultats moins constants : Anxiété au cours des névroses Les états de panique (XANAX), Les troubles phobiques ou obsessionnels bien que l’efficacité de ces médicaments soit imparfaite Les BDZP sont également associés à des traitements d’appoint dans le traitement de l’anxiété chez les malades dépressifs et psychotiques.

BENZODIAZEPINES Effets indésirables: Somnolence : Elle varie suivant les médicaments étant plus importante avec les médicaments à demi-vie longue, Le risque est surtout : Pour les personnes âgées : risque de chute, de confusion Pour les conducteurs d’automobiles ou utilisateurs de machine : risque d’accidents surtout si alcool Amnésie Perte de la mémoire, massive mais par éclipse, portant sur les faits récents. Cette propriété est utilisée pour les actes médicaux pénibles mais également pour certains composés par des personnes mal intentionnées   Pharmacodépendance: lorsqu’on augmente les doses Syndrome de sevrage: en cas d’arret brusque (nv-né/ maman traitée par BZD) Tentative de suicide: en cas d’association avec l’alcool Dépression respiratoire possible: chez les vieillards; enfants; voie IV rapide; associations à d’autres sédatifs surtout NE JAMAIS PRENDRE DE BDZP AVANT UN EXAMEN SCOLAIRE OU AUTRE PRESTATION 5.1 Effets indésirables liés aux propriétés thérapeutiques - Somnolence résiduelle: dépassement de posologie ou enfants allaités dont la mère consomme des anxiolytiques - Diminution des performances psychomotrices: prise chronique,  réflexes, réactions face à l’imprévu, hypotonie musculaire  accidents, chutes (domicile, travail, route, sport…), difficultés de concentration, troubles de la mémoire, confusion, désorientation. Vigilance chez sujet âgé - Amnésie antérograde (prise occasionnelle ou première prise): oublis des événements dans l’heure qui suit la prise,

BENZODIAZEPINES Contre-indications : Relatives Absolues Insuffisance respiratoire sévère Myasthénie - Syndrome d’apnée du sommeil (SAS) - Insuffisance hépatique sévère (risque de survenue d’une encéphalopathie) - Hypersensibilité aux benzodiazépines Relatives Alcool Femme qui allaite

BENZODIAZEPINES Précautions Personnes âgées : confusion, chute. La posologie doit être la plus faible possible. Enfants : effets paradoxaux Femmes enceintes : risque de malformations évoquées mais surtout risque d’accumulation (détresse respiratoire chez l’enfant) et de sevrage Mère allaitant son enfant Grands insuffisants hépatiques Malades présentant une apnée du sommeil Interactions médicamenteuses avec les autres médicaments sédatifs Prise d’alcool qui renforce tous les effets secondaires.

BENZODIAZEPINES Pharmacodépendance Etat psychique et quelquefois également physique Résultant de l'interaction entre un organisme vivant et une substance Se caractérisant par des modifications du comportement + d'autres phénomènes (cognitifs, physiologiques) d’intensité variable, qui comprennent toujours une pulsion à prendre la substance (désir obsessionnel, recherche permanente) de façon continue ou périodique, de façon à retrouver ses effets psychiques Quelquefois d'éviter le malaise de sa privation (effet de manque)

BENZODIAZEPINES Pharmacodépendance Dépendance physique = état adaptatif caractérisé par l'apparition de troubles physiques intenses lorsque l'administration de la substance est suspendue ou que son action est contrecarrée par un antagoniste spécifique = Ces troubles constituent le syndrome de sevrage Manifestations psychiques et somatiques: agitation, irritabilité, accès d’angoisse, hallucinations, désorientation, troubles digestifs, crampes musculaires. Dépendance psychique = état dans lequel une drogue produit un sentiment de satisfaction et une pulsion psychique exigeant l'administration périodique ou continue de la substance pour provoquer le plaisir ou éviter le malaise,

BENZODIAZEPINES Pharmacodépendance Usage quotidien sur 2 à 4 semaines Installation d’une Tolérance = adaptation de l'organisme à une substance Métabolique : accélération biotransformation Comportementale : capacité à compenser les effets Fonctionnelle : modification de la conformation des récepteurs, avec diminution de leur activité clinique Épuisement de l’effet avec le temps Augmentation des posologies pour obtenir le même effet (Posologies parfois X 20 voire 50 ), Surtout propriétés sédatives ou anticonvulsivantes, → les toxicomanes recherchant une sédation bien plus qu’une simple anxiolyse, sont souvent amenés à augmenter massivement les doses

BENZODIAZEPINES Pharmacodépendance Syndrome de sevrage: Consommation de longue durée, abusive ou non Dépendance possible à faible dose lors d’un usage chronique (¼ de Lexomil suffit) Polytoxicomanie: BZD potentialisent l’effet euphorisant des opiacés BZD minimisent certains effets de la drogue vus comme désagréables BZD permettent de supporter l’angoisse du manque en masquant certains signes de sevrage (Rohypnol*) → Il est fréquent que les toxicomanes s’injectent des filtrats de comprimés broyés,

Toxicité : BENZODIAZEPINES Intoxication aiguë   Intoxication aiguë Les BDZP ne sont pas des médicaments dangereux en cas de prise à haute dose, notamment pour tentative suicidaire. Les doses mortelles sont énormes. Il existe un antidote spécifique : ANEXATE (Flumazénil) capable d’antagoniser immédiatement les effets des BDZP. ATTENTION tout est différent si la tentative de suicide comprend la prise d’autres substances nettement plus toxiques.

BENZODIAZEPINES Toxicité :   Intoxication chronique (pharmacodépendance) : dépendance et sevrage Elle se traduit par un besoin physiologique du médicament. La possibilité d’accoutumance (tolérance) est vraisemblable mais n’est pas admise par tous. Ce risque est plus important en cas de Prise de médicaments à demi-vie courte (TEMESTA tout particulièrement) Posologies élevées Durée d’utilisation prolongée > 1 mois (25 à 50 % de dépendance si prise comprise entre 3 mois et 1 an) Personnalité du malade à risque de dépendance (alcool, tabac, cannabis, boulimie…)

CARBAMATES Cette famille n’est plus représentée que par un composé:   EQUANIL (méprobamate) utilisé sous forme de comprimés, suppositoires. Ce médicament a toutes les propriétés des BDZP mais en plus mauvais notamment en effet iatrogène, risque toxicomanogène, intoxication aiguë qui est nettement plus grave. Il ne semble plus être utilisé que lors des sevrages en toxiques du fait de sa demi-vie longue.

CARBAMATES Indications: Anxiété excessive / Insomnies d’endormissement / Adjuvant des cures de sevrage éthyliques / Contractures musculaires douloureuses Injectable : Etats d’agitation et crises d’angoisse aiguës Effets indésirables Sédation, amnésie, dépendance = BZD Somnolence diurne surtout en début de ttt, faiblesse, céphalées, excitations paradoxales, irritabilité, troubles de la vision… Troubles digestifs: nausées, vomissements, diarrhées Troubles cardiovasculaires: Hypotension, tachycardies, troubles du rythme cardiaque Réactions d’hypersensibilité Atteintes hématologiques: Agranulocytose, Thrombopénies

BUSPIRONE Ce médicament est totalement différent des autres. C’est en théorie l’anxiolytique parfait puisque dénué de toutes les autres propriétés sédatives et myorelaxantes. Le risque de dépendance est faible.  Son seul inconvénient est d’agir lentement (7 à 14 jours) ce qui est gênant dans l’anxiété réactionnelle.  En réalité il est tellement parfait que les malades n’en veulent pas car il sont habitués aux BDZP, y ont pris goût et s’aperçoivent rapidement de la différence. Il aurait du être utilisé plus abondamment chez les nouveaux « utilisateurs » mais cela n’a pas été le cas. Les services de gériatrie utilisent ce médicament plus intensément

BUSPIRONE Effets indésirables nausées, céphalées, vertiges, gastralgies, amertume et sécheresse buccale pouvant disparaître avec la durée du traitement • Utiliser avec prudence chez les sujets ayant besoin d’une vigilance parfaite (conducteurs, utilisateurs de machines) même si moins sédatif que BZD Sensations vertigineuses, en début de tt Contre-indications: hypersensibilité à la Buspirone, Insuffisance rénale et hépatique sévères Interactions potentialisation des autres dépresseurs du SNC Substitution aux BZD: introduction 2 semaines avant l’arrêt progressif

HYDROXYZINE Ce médicament est surtout connu pour ses propriétés antihistaminiques mais c’est un bon anxiolytique et sédatif.   Il est surtout utilisé avant un geste chirurgical, ou en courte durée pour des anxiétés réactionnelles afin de ne pas donner une envie aux malades de continuer des BDZP. De plus il « déculpabilise » les médecins qui sont accusés de trop prescrire de BDZP. Il est rare que ce médicament soit utilisé sur de longues périodes donc on ne connaît pas bien son risque toxicomanogène.

HYDROXYZINE Interactions Effets indésirables Contre-indications: somnolence diurne généralement transitoire Effets atropiniques ou anticholinergiques: bouche sèche, constipation, rétention d’urines, troubles de l’accomodation, risques de confusion mentale chez le sujet âgé Sujets ayant besoin d’une vigilance parfaite Contre-indications: hypersensibilité à l’hydroxyzine Glaucome par fermeture de l’angle Rétention urinaire par obstacle urétro-prostatiques Grossesse au 1er trimestre Interactions autres dépresseurs du SNC et alcool Anticholinergiques (atropine, antiparkinsoniens, phénothiazines, AD imipraminiques,

Stratégie thérapeutique Choix du médicament: Il est préférable de n'utiliser qu'une seule molécule. Préférer celle qui a le moins d'effet secondaires et ne provoque pas de dépendance, à efficacité équivalente. Avant emploi, éliminer les contre-indications : Alcoolisme Myasthénie La grossesse : éviter l’utilisation aux cours du premier trimestre de la grossesse.et chez  la femme qui allaite. Les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines,  à cause de la baisse de la vigilance, mais aussi de l'effet myorelaxant. Il est nécessaire d'adapter la posologie chez les insuffisants respiratoires, hépatiques ou rénaux.

Stratégie thérapeutique Faire un bilan: Il doit être fait en début de traitement et répété au cours du traitement. Comme pour tous les psychotropes la difficulté d'emploi vient des effets biologiques secondaires. Le bilan doit comporter un examen clinique, un dosage biologique et des examens para-cliniques si nécessaire. L'examen clinique  En général, il sera orienté vers le neurologique  et l'ausculation cardiaque. Si l'on soupçonne un risque pondéral on fera poids, la pression artérielle, la taille, IMC, périmètre ombilical. Le bilan biologique si on le juge nécessaire comporte : une numération formule sanguine, un bilan hépatique. un bilan lipidique afin de voir s'il y a risque métabolique;  une glycémie, afin de rechercher un risque l'apparition d'une hyperglycémie discrète un test de grossesse si nécessaire.  Ce bilan initial sera répété ensuite tous les ans. 

Stratégie thérapeutique Prescription Généralement par voie orale, à dose progressive, pour tester les effets qui sont variables selon les individus. La prescription sera la plus courte possible ou faite de manière discontinue pour éviter la tolérance et la dépendance. La plupart sont sur liste I (Des psychotropes). Suivi du patient Lors de la première prescription, informer le patient des risques et effets secondaires. En particulier, lui recommander de ne pas s'alcooliser et d'éviter la conduite automobile. On doit signaler la durée envisagée et les modalités d'arrêt ainsi que le risque de dépendance..  En ambulatoire, revoir le patient dans les jours suivants pour évaluer la tolérance à court terme. Revoir le patient tous les mois et arrêter le traitement dès que possible.  L'arrêt du traitement doit être progressif pour éviter un effet rebond. Ce bilan initial sera répété ensuite tous les ans. 

Effets Indésirables généraux Ce sont les effets indésirables qui ne dépendent pas de la classe chimique. Chez la personne âgée La consommation d'anxiolytiques expose les sujets âgés à des risques en raison des modifications métaboliques qui favorisent l'accumulation des métabolites actifs et accroissent ainsi le risque de surdosage et d’effets indésirables. Pour les benzodiazépines ces effets indésirables sont essentiellement psychomoteurs, avec l’augmentation des risques de chutes et de fractures. Chez la personne âgée on préfèrera une molécule dépourvue d’action myorelaxante pour minorer le risque de chute et on diminuera les doses. Le syndrome de sevrage Début d’apparition : dans le 2 jours suivants l’arrêt. Durée : une semaine en moyenne. La dépendance aux benzodiazépines peut apparaître à l'arrêt d'une prise de longue durée et à posologie élevée. Cette dépendance se manifeste par un rebond d'insomnie, avec anxiété, agitation, myalgies, tremblements, distorsions sensorielles et même convulsions. Conduite à tenir :  -rassurer le patient sur l'innocuité des symptômes ressentis - revenir temporairement à la dose précédente et assurer un sevrage plus progressif. Ce bilan initial sera répété ensuite tous les ans. 

Syndrome d’intoxication Intoxication aux benzodiazépines Elle se manifeste par : Une dépression du SNC : coma Une dépression respiratoire modéré  Parfois une dépression cardiovasculaire : hypotension, brady ou tachycardie Une intoxication aux benzodiazépines nécessite l'envoie dans un service spécialisé. L'antagoniste des benzodiazépines utilisé en thérapeutique est le flumazénil. Chimiquement, c'est une benzodiazépine. Le flumazénil a beaucoup d'affinité pour les récepteurs aux benzodiazépines, avec peu ou pas d'effet propre aux doses utilisées. Il inhibe d'une manière compétitive les effets des benzodiazépines utilisées comme hypnotiques et anxiolytiques.. Ce bilan initial sera répété ensuite tous les ans. 

Syndrome d’intoxication Intoxication aux benzodiazépines Elle se manifeste par : Une dépression du SNC : coma Une dépression respiratoire modéré  Parfois une dépression cardiovasculaire : hypotension, brady ou tachycardie Une intoxication aux benzodiazépines nécessite l'envoie dans un service spécialisé. L'antagoniste des benzodiazépines utilisé en thérapeutique est le flumazénil. Chimiquement, c'est une benzodiazépine. Le flumazénil a beaucoup d'affinité pour les récepteurs aux benzodiazépines, avec peu ou pas d'effet propre aux doses utilisées. Il inhibe d'une manière compétitive les effets des benzodiazépines utilisées comme hypnotiques et anxiolytiques.. Ce bilan initial sera répété ensuite tous les ans. 

Interactions médicamenteuses Concernant les BENZODIAZÉPINES ET APPARENTÉS + BARBITURIQUES Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de sur dosage + BUPRENORPHINE Evaluer attentivement le rapport bénéfice/risque de cette association. Informer le patient de la nécessité de respecter les doses. + CLOZAPINE Risque accru de collapsus avec arrêt respiratoire et / ou cardiaque. A prendre en compte + MORPHINIQUES Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

BZD anxiolytiques disponibles Alprazolam Xanax* per os Bromazépam Lexomil* per os Chlordiazepoxide Librax* per os Clobazam Urbanyl* per os Clorazépate Tranxène* per os, IV Clotiazépam Vératran* per os Diazépam Valium* per os, IV Loflazépate Victan* per os Lorazépam Temesta* per os Nordazépam Nordaz* per os Oxazépam Séresta* per os Prazépam Lysanxia* per os Classification en fonction de leur ½ vie: - Courte ou intermédiaire (4 à 20 heures) - Longue (60-100 heures …) et plus en fonction de l’âge Sans oublier les métabolites actifs !!

DCI NOM COMMERCIAL DEMI VIE PRESENTATION POSOLOGIE Clotiazépam Tofisopam Oxazépam Alprazolam Lorazépam Bromazépam VERATRAN* SERIEL* SERESTA* XANAX* TEMESTA* LEXOMIL* 4h 8h 10h 12h 20h Cp 5 et 10 mg Cp 50 mg Cp 10 à 50 mg Cp 0,25 et 0,50mg Cp sec 1 et 2,5 mg Cp 6 mg quadri-sec 10 à 30 mg / j 50 à 150 mg / j 10 à 60 mg / j 0,5 à 4 mg / j 1 à 1,75 mg / j 3 à 12 mg / j Diazépam Clorazépate Prazépam VALIUM* TRANXENE* LYSANXIA* 32h 40h 65h Cp 2,5 et 10 mg/ Gouttes / Amp inject. Gel 5 et 10 mg Cp sec 50 mg Amp inj. 20/50/100 mg IM ou IV lente Cp sec 10 et 40 mg Gttes buv. 15 mg / ml Ad 5 à 20 mg /j Enf. 2 à 15 mg /j Bb 0,5 mg /kg/j 15 à 50 mg / j 20 à 200 mg / j Classification en fonction de leur ½ vie: - Courte ou intermédiaire (4 à 20 heures) - Longue (60-100 heures …) et plus en fonction de l’âge Sans oublier les métabolites actifs !!