Les suppositoires

Généralités Forme très ancienne, utilisés auparavant sous forme de support solide par voie rectale Action locale ou générale Voie rectale est une voie facile et permet une meilleure résorption Les conditions physiologiques à ce niveau sont différentes ( pH, surface) Les suppositoires sont des préparations de consistance solide contenant chacune ( chaque supp) une unité de prise d’un ou plusieurs principes actifs. Ils sont administrés normalement comme dose unique en vue d’action locale ou l’absorption d’un médicament dans la circulation générale. La pharmacopée précise que la forme, le volume et consistance sont adaptés à l’administration par voie rectale. La masse d’un suppositoire est généralement de 1 à 3g.

Généralités Le ou les principes actifs : * Broyés *Tamisés, si nécessaire par un tamis approprié dispersé ou dissous dans un excipient simple ou composé, puis, qui suivant le cas est soluble oudispersible dans l’eau( excipient) et qui fond à la T° du corps.

Généralités Les adjuvants ou additifs : Adjuvants d’incorporation : facilitent la répartition homogène de certains PA solubles ou insolubles Modificateurs de la viscosité : on augmente la viscosité pour éviter la sédimentation, on la diminue (préparation à haut teneur en poudre ou pour incorporer des substances lipophiles) Modificateurs de point de fusion : *Ceux qui diminuent le point de fusion : huile de ricin * Ceux qui augmentent le point de fusion : certains PA diminue le point de fusion ( huile de foie de morue, menthol, phénols, cocaïne base), on ajout des adjuvants

Généralités Modificateurs de la résistance mécanique : Pour éviter la cassure des produits, on utilise des plastifiants : huile de ricin, glycérine, propylène glycol Colorants : contrôle de l’homogénéité, améliorer l’aspect Modificateurs de l’absorption : certains augmentent l’absorption des PA : tensioactifs, enzymes de dépolymérisation comme mucopolysacharinase Conservateurs

Mécanisme d’action Mode d’action des suppositoires : peut être local ou général L’action locale mécanique ou topique : * Mécanique effet lascatif ex : glycérine  appel d’eau qui liquéfie le contenu et facilite le rejet (effet osmose) * Topique : antihemorrîdaire, dilatation variceuse au niveau de la veine de l’anus, ce qui entraîne un afflux de sang L’action systémique : générale la plus recherchée Pouvoir d’absorption de la muqueuse rectale = muqueuse de l’intestin grêle

Mécanisme d’action Biodisponibilité : la libération du PA de sa forme galénique est un des facteurs qui influence la Biodisponibilité.  La fusion du suppositoire : est fonction essentiellement de l’excipient  La diffusion dans le liquide du rectum dépend de la solubilité du PA solubilité dans l’excipient et solubilité dans le liquide de rectum et coefficient de partage entre les deux s’ils ne sont pas miscibles. L’absorption :

Les avantages Les avantages de la voie rectale sont : Le goût n’intervient pas L’absorption rapide de certains PA Le médicament est soustrait à l’action des sécrétions digestives Solution de rechange lorsque la voie orale n’est pas possible La facilité d’administration chez les enfants, les nourrissons en particulier. Il faut cependant noter que la muqueuse rectale est sensible et irritable.

Les excipients Excipient : les qualités d’un excipient pour suppositoire peuvent être énumérées de la façon suivante : Innocuité et bonne tolérance par la muqueuse rectale Inertie vis à vis des P A incorporés, certains incompatibilités avec le PA peuvent être dues aux impuretés des excipients Consistance convenable : Pour faciliter le moulage, trop mou : fondre, trop cassant. Pour la fabrication, la zone de solidification doit être aussi réduite que possible pour assurer une prise de masse rapide et il doit se rétracter au refroidissement pour faciliter le démoulage La libération rapide et totale du PA dans le rectum, soit par fusion au-dessous de 37°c, soit par dissolution ou dispersion dans le milieu liquide de l’ampoule rectale Bonne conservation Il faut que l’excipient se solidifie avec un léger rétricissement pour faciliter le démoulage

Les excipients 1- La classification : Triglycérides : vont fondre dans le rectum Beurre de cacao : La présence d’une proportion importante d’action oléique  Pb conservation. Il ne permet pas l’incorporation de solution aqueuse sans adjuvants Huiles hydrogénées : Fondant aux = de 33 à 37°c L’avantage : s’oxyde facilement que le beurre de cacao On ne peut y incorporer de solution aqueuse

Les excipients glycérides hemisynthétiques solides Permettent l’incorporation de petites quantités de solution aqueuses médicamenteuses. huiles polyglycolysées saturées Excipient encore plus hydrophiles facilitent dans certains cas le passage des PA à travers la muqueuse rectale. Dans chaque cas particulier, le choix de l’excipient se fait en fonction du PA (certains abaissement le point de fusion de l’excipient, certains doivent être émulsionnés). Excipient hydrosoluble : vont se dissoudre dans le rectum

Les excipients Le mélange gélatine glycérine est bien hydrosoluble mais ne peut être considéré comme un excipient du fait de l’action laxative de la glycérine. PEG : deux inconvénients : incompatibles avec un certain nombre de PA Avoir une action irritante.

Choix de l’excipient Le choix de l’excipient: En fonction du PA : certains PA vont diminue le point de fusion En fonction du matériel dont on dispose En fonction de la destination (pays) : les TG sont sensibles aux variations de point de fusion, il peut être augmenter pour l’ajuster,on ajoute cire d’abeille.

Essais des excipients Essais physiques : Point de fusion : essentiel pour les excipients insolubles dans l’eau qui doivent fondre dans le rectum Point de solidification : détermine les conditions de fabrication Viscosité : elle est déterminée à 40 +-0,5°c Dureté : pénétromètre classique, elle doit être suffisante à la température ordinaire Densité : identification de l’excipient Indice de réfraction : identification et pureté de l’excipient Coloration.

Essais des excipients - Essais chimiques : Indice d’acide : aussi faible que possible Indice de saponification : renseigne sur la longueur des chaînes AG Indice d’iode : faible pour les huiles hydrogénées Indice d’hydroxyle : il rend compte de l’hydrophile et conditionne la rapidité de prise en masse des huiles H2 hydrophiles et hydrodispersibles Indice de peroxyde qui est une caractéristique de l’état de conservation

Essais physiologiques Essais physiologiques : vérification qu’après des administrations répétées à un animal que la muqueuse rectale reste absolument sain.

La quantité d’excipient Quantités d’excipient à mettre en œuvre : Lors de la mise au point des supp, la quantité d’excipient variera en fonction de la concentration de PA et également de la densité. Dans tous les cas, il faut savoir la quantité exacte d’excipient à ajouter avec une dose de PA pour remplir exactement l’alvéole de moule utilisée. C’est le facteur de déplacement :

Facteur de déplacement La notion de facteur de déplacement est importante à connaître pour établir la formule en poids des suppositoires dont répartition se fait en fonction du volume des alvéoles des moules. Le facteur de déplacement est le nombre de grammes d’excipient déplacé par 1g de PA. Par ex : le facteur de déplacement du phenobarbitol sodique est = à 0,62 Cela veut dire que 1g du phenobarital sodique déplace 0,62g de beurre de cacao (le facteur de déplacement dépend de l’excipient utilisé). Pour établir une formule de suppositoire connaissant le facteur de déplacement du PA, on emploie la formule suivante :

Facteur de déplacement - M = F – (f x S) M : quantité totale d’excipient utilisée en g pour la fabriquer les supp F : contenance du moule pour le nombre de suppositoire à fabriquer f : facteur de déplacement du PA S : quantité de PA pour le nombre de suppositoire à fabriquer - Ex : Soit 10 suppositoires à 0,1g de phenobartiol sodique dans des moules contenant 3g de beurre de cacao M = 30 – (0,62 x 1) = 29,38g de beurre de cacao - S’il y a plusieurs PA, la formule devient M = F- (f1 x S1 +f2 S2+………………..+fn Sn) Si on ne connaît pas le facteur de déplacement, même si f est connu, il faut le vérifier ou le corriger, car f est essentiellement lié à la densité du PA. La quantité d’excipient à mettre en jeu peux être déterminée de la façon suivante :

Facteur de déplacement - Ex : A g de PA A + B insuffisance d’excipient  coule au fond de 12 alvéoles du moule et on complète le remplissage avec un léger excèdent d’excipient pur fondu. Après refroidissement on enlève par raclage l’excès d’excipient on déroule et on pèse les douze suppositoires, soit Y g le poids en g d’excipient à utiliser est égal à Y – A Si on veut de plus calculer le facteur de déplacement il suffit de peser douze suppositoires d’excipient pur, soit X ce poids. Des valeurs X et Y. On déduit le facteur de déplacement f = X- (Y – A) A

Fabrication - Le procédé de fabrication : Procédé par fusion : * Fusion claire : c’est une fusion faite à 2 ou 3 degrés au dessus du PA, problème possibilité de sédimentation * Fusion crémeuse : la coulée va se faire à l’état semi-liquide( très proche du PF), avantage : pas de sédimentation ; durcissement rapide de la masse Procédé à froid : Le PA et l’excipient sont pulvérisés. La masse est conditionnée à l’aide d’une presse à comprimé, la matrice et le poinçon ayant la forme de supp. - Traitement de l’excipient : La méthode courante consiste à faire fondre l’excipient à la température la plus basse possible et à incorporer les PA.

Fabrication Industriellement on a recours à des fondoirs. Le fondoir est une cuve en acier inoxydable à doubles parois entre lesquelles circule un fluide à température parfaitement réglée. La masse liquéfiée traverse une grille au tamis, qui retient les morceaux d’excipients non fondus, avant d’être dirigée vers le mélangeur. -Traitement des PA Si le PA est soluble dans l’excipient, il n’y a pas de traitement particulier à lui faire subir. Si le PA est insoluble : Le PA doit être amener à un degré de ténuité convenable pour éviter la sédimentation pendant la coulée dans les moules d’une part, d’autre part pour que

Fabrication la dissolution se fasse facilement dans le liquide aqueux du rectum. Si le PA est insoluble dans l’excipient, mais très soluble dans l’eau, il peut être mis en solution aqueuse. Celle ci sera ensuite émulsionnée dans l’excipient fondu. - Préparation de la masse : Excipient fondu et PA mélangeur en acier inoxydable Une agitation lente de toute la masse doit être assurée pendant toute la durée de la répartition dans les moules pour éviter toute sédimentation. Lorsque les PA sont très volatiles, il faut envisager l’emploi de cuves hermétiques.

Fabrication - Division de la masse – Moulage des suppositoires * Deux procédés sont utilisés : Le moulage dans des moules métalliques Le moulage dans des moules – emballages en matière plastique Moules métalliques : On distingue le remplissage collectif et le remplissage unitaire. Remplissage collectif : coulée refroidissement : Armoires frigorifiques tunnels frigorifiques Remplissage unitaire : le remplissage se fait à l’aide de pompes doseuses Moules emballages : les suppositoires sont coulés à l’aide de pompes doseuses dans des moules qui leur serviront à la suite d’emballage.

Le conditionnement Il existe trois principales possibilités : Les moules emballages déjà vus Les plaques en matières plastiques assez rapide, les suppositoires sont placés entre deux plaques qui sont ensuite collées à chaud Les films thermocollants :Les suppositoires sont pris entre deux feuilles dont les faces en regard sont enduites d’un revêtement thermocollant

Essais des suppositoires 1- Contrôle organoleptique : Les suppositoires doivent avoir un aspect homogène en surface et en profondeur.La surface doit être unie, lisse et brillante sans fusuration dues à un refroidissement trop brutal 2- Essais physiques : Poids moyen Uniformité de masse Contrôle de la dureté Essais de désagrégation Point de fusion 3-Essais chimiques : Identification : des PA et éventuellement des adjuvants Dosage : des PA et éventuellement des adjuvants

Essais des suppositoires 4 – Essais physiologiques Les textes de Bio disponibilité La bonne tolérance du suppositoire par la muqueuse rectale.

Capsule rectale Ce sont des capsules molles de formes légèrement allongée comme les suppositoires. Elle contient un PA dispersé dans un excipient pâteux ou liquide souvent une huile ou ajoute un émulsionnant pour faciliter la diffusion dans l’ampoule rectale. Inconvénient : fabrication demande des installations très complexes et très délicates. Les capsules rectales sont fabriquées industriellement par la méthode par soudure et injection simultanée. Forme intéressante : le dosage du PA est réalisé avec une bonne précision, les capsules conservent leur forme dans les pays tropicaux et la dissémination dans l’ampoule rectale est bonne. Les capsules rectales doivent répondre aux essais d’uniformité de masse et de désagrégation décrite pour les suppositoires moulés. La limite pour la désagrégation est de 30 minutes.

Solution et dispersions rectales Sont administrés en vue d’une action générale à but thérapeutique, diagnostique ou alimentaire. Les PA sont absorbés à partir du rectum et du côlon.. Les lavements sont des solutions ou dispersions rectales dont l’action consiste en un effet évacuateur, contiennent des substances émollientes (huile ou glycérine) ; Les solutions et dispersions rectales contiennent un ou plusieurs PA dissous ou dispersés dans l’eau + substances auxiliaires. Elles constituent chacun une unité de prise dont le volume est également compris entre 5ml et 500ml.

Pommades pour usage rectal Action locale plus longue que les suppo Leur mode de préparation est identique à celui des pommades en général.

Mousse pour usage rectal Action locale : Ce sont des préparations constituées par la dispersion d’un volume important de gaz dans une préparation liquide contenant également un ou plusieurs PA, un agent de surface assurant leur formation et divers autres adjuvants. Elles sont également formées au moment de l’administration à partir d’une préparation contenue dans un conditionnement généralement générateur sous pression. Les solutions et dispersions, les pommades et les mousses sont présentées dans des récipients munis d’une canule ou autre dispositif approprié permettent d’administration par voie rectale.

La voie vaginale LES OVULES * Les ovules sont des préparations de forme ovoïde, de consistance molle ou solide, destinés à être introduits dans le vagin. La masse d’un ovule est généralement de 1 à 15 grammes * Selon la nature des PA, ils sont divisés ou dissous dans un excipient ( simple ou composé) qui peut être soluble, insoluble ou dispersible dans l’eau. L’excipient habituellement employé est la masse de gélatine -glycérine eau. * Le procédé de fabrication est identique à celui des supp. Les ovules sont coulés dans les moules en laiton ou dans des moules emballages en plastique.

La voie vaginale LES CAPSULES VAGINALES * Capsule molle différant simplement par la forme et la taille, forme ovoïde et de taille variable. * L’enveloppe de la capsule est constituée des mêmes excipients que celles des capsules rectales LES COMPRIMES VAGINAUX * Comprimés non enrobés, taille et masse sont plus importantes que ceux destinés à la voie orale LES SOLUTIONS VAGINALES LES POUDRES à reconstituer au moment de l’emploi LES TAMPONS : Ce sont des préparations unitaires destinées à la cavité vaginale, les tampons sont constitués de matériaux appropriés ( formalpolyvinylique, etc) enduit d’une substance médicamenteuse active.

La voie vaginale LES SOLUTIONS VAGINALES LES POUDRES à reconstituer au moment de l’emploi LES TAMPONS : Ce sont des préparations unitaires destinées à la cavité vaginale, les tampons sont constitués de matériaux appropriés (formalpolyvinylique, etc) enduit d’une substance médicamenteuse active.