TOXICITE CARDIAQUE DES CHIMIOTHERAPIES ANTI-TUMORALES A.REYNAUD DES cardiologie 1ère année DESC réanimation médicale Saint Etienne Juin 2009

TOXICITES CARDIAQUES généralités Toxicité aigue en cours de traitement par chimiothérapie Toxicité chronique Transitoire / Permanente Faible capacité des cellules myocardiques à se restituer FDR cardiopathie sous jacente association à une radiothérapie Association à d’autres médicaments cardiotoxiques

CHIMIOTHERAPIES CARDIOTOXIQUES ANTHRACYCLINES 5FU CYCLOPHOSPHAMIDES VINCA-ALCALOÏDES TAXANES HERCEPTINE ®

ANTHRACYCLINES mécanisme d’action Agent intercalent de l’ADN Inhibition de la topoisoméraseII Formation de radicaux libres toxiques sur les myocytes (fibrose) Doxorubicine (adriablastine®) Indication: sein,LA

ANTHRACYCLINES complications 10 à 50% de cardiotoxicité Mortalité 2% Imprevisible: dès 1ère cure ou des années après arrêt de la chimiothérapie Toxicité dose dépendante Dose Cumulative

ANTHRACYCLINES complications complications aigues Troubles du rythme supraventriculaire Insuffisance cardiaque aigue +++ Ischémie myocardique 5 à 10% complications chroniques Dysfonction systolique Monsuez JJ complications cardiaques des maladies malignes et de leur traitements. Cardiologie 2008. Steinherz LJ. Cardiologie 2008.

ANTHRACYCLINES troubles du rythme Supra-ventriculaires ACFA ESA Concomitants de l’administration Exceptionnel trouble du rythme ventriculaire mortel

ANTHRACYCLINES insuffisance cardiaque Etude de Von Hoff DD. Risk factors for doxorubicin-induced congestive heart failure. Ann Intern Med1979. Dose cumulée > 550mg/m2 -> 7% IC clinique Dose cumulée > 700mg/m2 -> 18% IC Dose cumulée > 1000mg/m2 -> 50% IC Bristow MR. Adriamycin cardiotoxicity. Am J Cardiol. 1984. < 400mg/m2 -> 0,14 % IC clinique >550mg/m2 -> 7% Seuil de toxicité fixé à 55Omg/m2 de doxorubicine

ANTRACYCLINES insuffisance cardiaque S. Tassan-Mangina Tissue doppler imaging and conventionnel echography after anthracycline traitement. Eur J Echocardiol 2006. Altération de la fonction diastolique ventriculaire dès Doxorubicine 200mg/m2 (dose cumulée) asymptomatique diagnostic échocardiographique Altération de la fonction systolique ventriculaire dès Doxorubicine 550mg/m2 (dose cumulée) Malergue MC. Cœur et chimiothérapie. Echocardiographie 2009 > 400mg/m2 -> 10 à 50% atteinte infra-clinique

ANTHRACYCLINES insuffisance cardiaque Surveillance. Recommandations SFC. Avant toutes chimiothérapies par anthracyclines FEVG basale > 50% dès dose cumulée >300mg/m2 FEVG basale > 50% AVANT chaque nouvelle cure dès dose cumulée > 450mg/m2 30% < FEVG basale < 50% AVANT chaque cure FDR de cardiomyopathie, pour dose cumulée de 250mg/m2 puis tous les paliers de 100mg/m2

ANTRACYCLINES FDR toxicité Dose cumulée >550mg/m2 association avec des cyclophosphamides, le trastuzumab, les taxanes < 4 ans, >65ans Cardiopathie sous jacente Irradiation médiastinale concomitante ou < 6mois >20 Gy Insuffisance hépatique HTA malnutrition

ANTRACYCLINES prévention MODE ADMINISTRATION Moins toxique, aussi efficace injection hebdomadaire En continu Matinales (chronobiologie) ARRET des anthracyclines diminution FEVG > 10% FEVG< 45%

ANTRACYCLINES insuffisance cardiaque Tardive: à distance de l’arrêt du traitement 5 ans 5 à 10% des patients Steinherz LJ. Traité EMC. Cardiologie 2008. 115 enfants, suivis 11ans, 57% dysfonctionVG à l’ETT, 5 IC Lipshultz. Cardiologie 2008. 201adultes, suivis 4 à 10 ans, 18% dysfonction systolique asymptomatique, 9 cas IC

ANTRACYCLINES prévention DEXTRAZOXANE (cardioxane®, zinecard®) Chélateur du fer , diminution de la formation de radicaux libres 50mg/m2 tous les 21jours Speyer JL 1991/ Testore F 2008/ Swain Diminution toxicité de 2,5 (Diminution FEVG moindre) Permet l’administration de dose cumulative plus élevée Indications non établies Discordance sur diminution efficacité de la CT Cardioprotective intervention for cancer patients receiving anthracyclines. Cochrane 2008. Use of dexrazoxane as a cardioprotecant in patient receiving doxo or epirucicin chemotherapy. Cancer prev 1999. doxo> 300mg/m2, epirubicine > 550 FDR cardiopathie Fonction FE <40%

5 FLUORO-URACILE Antimétabolite non dose dépendant: à la 1ère cure Plus fréquent 1000mg/m2/j à 4-5j Insuffisance coronaire +++ Insuffisance cardiaque Trouble du rythme Réversible, Pas d’atteinte myocardique chronique

5 FLUORO-URACILE insuffisance coronaire 10% 2% mortalité FDR: coronaropathie préexistante ( 5% vs 1%) spasme coronarien / lésion endothéliale lié à activation de l’hémostase et libération de facteurs vasoactifs et toxicité directe Troubles de la repolarisation, angor, 1 IDM Tsibiribi P, cardiotoxicity of 5FU. Electronic journal of oncology 2006. Contre indication au 5FU (récidive 2 cas/3, pas de traitement préventif efficace) prévention

CYCLOPHOSPHAMIDES Agent alkylant (adn) Indication: sein, ovaire, testicule, LMNH, LA, os Toxicité dose dépendante dose cumulée endoxan®>1600mg/m2 Péricardite Myocardite toxique Dépistage FEVG Gottdiener JS. Cardiotoxicity associated with high-dose cyclophosphamide therapy. Arch intern med 1981. Goldgerg MA. Cyclophosphamide cardiotoxicity 1986. Vaickus L. Pericarditis induced by high-dose cytarabine therapy. Arch intern Med 1984.

VINCA-ALCALOÏDES Vinblastine+++, vincristine, vinorelbine Extrait de pervenche, anti-fuseaux Indication: testicule, ovaire, sein, os, LMNH, MH, LA Poussée hypertensives SCA Par vasoconstriction

TAXANES Paclitaxel (taxol®), docétaxel (taxotère®) Indication: sein, ovaire Troubles du rythme Hypotension Spontanément réversible

TRASTUZUMAB: HERCEPTIN® Anticorps monoclonal humanisé contre oncogène Her2 (20% néo sein/f. mauvais pronostic) Indication: sein Antiapoptotique Efficacité ++ Toxicité non dose dépendant Dysfonction systolique 5% / Insuffisance cardiaque 2% Salmon DJ. Use oF chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer.NEJM 2001 FDR: anthracyclines concomitantes (27% vs 13%), > 50 ans, cardiopathie préexistante Romond EH NEJM 2005 Marty M. J clinic Oncology 2005

TRASTUZUMAB: HERCEPTIN® Arrêt si diminution 10% de la FE ou FEVG<40% Récupération totale Pas une contre indication Surveillance ETT avant traitement / 3 mois, /1mois si dysfonction débutante Prévention pas d’association anthracyclines réduire durée traitement

NOUVELLES METHODES DIAGNOSTIQUES Moyens actuels: ETT Imagerie isotopique ECHOGRAPHIE STRAIN Altération strain rate dès 200mg/m2 Anomalies « paramètres classiques » à 300mg/m2 Mercuro G. Earlyepirubicin myocardial dysfunction revealed by serial tissue doppler echocardiography. Oncologist 2007. IRM

NOUVELLES METHODES DIAGNOSTIQUES BNP Élévation précoce: FDR d’insuffisance cardiaque Okumura. Actu hematolo 2000. Nousiainen. J intern Med 2002. TROPONINE I élévation précoce > 0,08ng/ml corrélée à l’apparition dysfonction VG Tsang W. Cardiologie conférence 2007.

NOUVELLES METHODES DE PREVENTION IEC Antioxydante antiapoptotique Prevention of high-dose chemotherapy-induced cardiotoxicity in high-risk patients by angiotensin-converting enzyme inhibitino. Circulation 2006. Enalapril 2,5 à 20mg, débuté à 1 mois de la chimiothérapie Haut risque: Troponine + FEVG stable 0% vs 43%

CONCLUSION nouvelles prises en charge avec plusieurs « lignes » -> apparition de nouveaux effets indésirables en particuliers cardiologiques Cardiotoxicité: compromettre efficacité des chimiothérapies, survie patients, qualité de vie ANTRACYCLINES++ HERCEPINE® Prévention Suivi ETT