SYNDROME HEMOLYTIQUE ET UREMIQUE Arnaud FORGEOT DESC Réanimation Médicale Marseille 15 décembre 2004

HISTORIQUE 1924: Moschowitz PTT 1955 : Gasser SHU 1982 : Unusually large vWf 1985 : Karmali : lien entre SHU et Shiga toxine de E Coli 1998 : Furlan et Tsaï : Protéase vWf

INTRODUCTION Purpura Thrombotique Thrombocytopénique (PTT) Syndrome Hémolytique et Urémique (SHU) Microangiopathies thrombotiques (MAT) MAT : SYMMERS ; Thrombotic microangiopathic haemolytic anemia ; Br Med J 1952 SHU : GASSER ; Hamolytytish-uramische syndromes bilaterale nierenrindennekrosen bei akuten erworbenchen hamolytischen anamien ; 1955 PTT : MOSCHOWITZ ; Acute febrile pleichromic anemia with hyaline thrombosis of a terminal arterioles and capillaries : An undescribed disease ; 1925

DEFINITIONS Différence floue : 34% SHU avec signes neuro et 88% PTT avec atteinte rénale Remuzzi 1987 PTT Adultes Signes neuro +++ Rechutes +++ SHU Enfants Signes rénaux +++ Diarrhées +++

PTT acquis SHU Acquis FURLAN NEJM 1998 Finir diapo PTT familial SHU familial Activité de ADAMTS 13 et de son inhibiteur chez 53 patients (Furlan 1998).

CLINIQUE IRA Signes digestifs Dl, diarrhées, nausées, vomissements Peu ou pas de signes neurologiques HTA fréquente Pas de purpura +/- Fièvre modérée Fonction sites des micro-thromboses

DIAGNOSTIC Anémie Hémolytique Thrombopénie Insuffisance rénale aiguë Hémolyse LDH  Haptoglobine  Réticulocytose Présence de Schizocytes Pas de CIVD Coombs < 0 PBR SI DIAG DIFFICILE A LA PHASE AIGUE TABLEAU BILAN EXPLORATION

Schizocytes

Etiologies chez l’enfant Post diarrhéique de l’enfant : E coli O157:H7. Première cause IRA chez le jeune enfant Forme génétique à transmission autosomale récessive Déficit en facteur H Cf p167 Vigneau Hop Tenon Cf Manolie

Etiologies chez l’adulte SHU Primitifs E coli O157:H7 Puerpéral Médicaments VIH Cancer Greffes : foie moelle Idiopathiques SHU secondaires : néphropathie sous jacente LEAD Sclérodermie Néphroangiosclérose Néphropathie indéterminée Glomérulonéphrite membranoproliférative Post transplantation rénale Ciclo A, INF, Clopidogrel, Quinine, Mitomycine…

ANAPATH Dépôts hyalins intraluminaux capillaires Micro-thrombi intraluminaux Pas de réaction inflammatoire Remuzzi 1994

Microthrombus capillaires

Dépots de fibrine autour des capillaires glomérulaires en immunofluorescence

PHYSIOPATHOLOGIE Lésion endothéliale primitive Mécanismes mal compris surtout pour le SHU Rôle du facteur H Vérotoxines Cf Manolie

Cleavage of Unusually Large Multimers of von Willebrand Factor on Endothelial Cells by the von Willebrand Factor-Cleaving Metalloprotease, ADAMTS 13 Moake, J. L. N Engl J Med 2002;347:589-600

Proposed Relation among the Absence of ADAMTS 13 Activity in Vivo, Excessive Adhesion and Aggregation of Platelets, and Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Moake, J. L. N Engl J Med 2002;347:589-600

PHYSIOPATHOLOGIE SHU observé chez 9 à 30% des enfants une semaine après diarrhée hémorragique à E.Coli O157:H7 Shiga-toxine est transportée dans le plasma par les monocytes et les plaquettes, elle se fixe sur les cellules endothéliales des capillaires glomérulaires , les cellules mésangiales et tubulaires  Libération de facteurs de l’inflammation TNF, interleukine 1, interleukine 6 stimulent la synthèse des protéines qui transportent la toxine  Polymérisation des vwF  Activation de l’agrégation plaquettaire Finaliser ou enlever

Adhésion toxine aux récepteurs cellulaires (épith, monocytes, plaquettes, rénales), Stimulations cellules et monocytes pour sécression cytokines d’ou secression vWf haut poids, activation plaquettes. Role of Shiga Toxin, Cytokines, Unusually Large Multimers of von Willebrand Factor, and Cellular Injury Moake, J. L. N Engl J Med 2002;347:589-600

PHYSIOPATHOLOGIE A : Activation Pq par toxine, secretion vWf haut poids, adhésion Pq. Favorisé par inhibition d’ADAMTS13 par toxine B : endocytose toxine, apoptose, exposition aux vWf de haut poids au collagene, adhésion plaquettaire. Exposition du facteur tissulaire, activation facteur VII, clivage prothrombine en thrombine, formation de polymeres de fibrine, formation de thromboses. Proposed Mechanisms of Platelet-Fibrin Formation in the Hemolytic-Uremic Syndrome Moake, J. L. N Engl J Med 2002;347:589-600

PHYSIOPATHOLOGIE Déficit en Facteur H : 5 à 10 % des de MAT chez les enfants ; mortalité plus importante pour cette forme et risque d’IRCT plus important ; Facteur H protège des effets délétères sur les cellules endothéliales de l’activité de la fraction C3 (voie alterne du complément)  synthèse d’auto anticorps, de complexes immuns circulants Desquamation des cellules endothéliales glomérulaires, exposition du tissu sous endothélial, adhésion et agrégation des plaquettes

PRONOSTIC Intensité de l’hémolyse ne semble pas importer Hyperleucocytose à PNN Hypocomplémentémie profonde C3 persistante Anémie Age Hémodialyse Retard diagnostic et ttt Sérologie VIH + Néphropathie sous jacente

JAMA Méta analyse : pronostic à long terme des SHU post E coli toxine Studies With a Higher Proportion of Patients With Central Nervous System Symptoms (Coma, Seizures, or Stroke) Garg, A. X. et al. JAMA 2003;290:1360-1370.

Studies With a Higher Proportion of Patients Who Required Acute Dialysis Garg, A. X. et al. JAMA 2003;290:1360-1370.

Studies With a Higher Proportion of Patients Who Received Acute Plasma Infusion or Exchange Garg, A. X. et al. JAMA 2003;290:1360-1370.

EVOLUTION Enfant : le plus souvent guérison si post infectieux : mortalité de 5% Adulte : mortalité de 30 à 40% (Pereira; Ann Hematol 1995) Guérison sans séquelles dans 50% cas Rechutes exceptionnelles Si IR terminale : transplantation à distance mais 50% de récidive à 1 an sur greffon. Binéphrectomie semble diminuer le taux de récidives. Tableau JAMA Méta analyse

TRAITEMENTS Traitement étiologique : Sauf E coli O157:H7 : aggrave le pronostic Fosfomycine dans les 2 premiers jours de la diarrhée semble diminuer l’incidence du SHU chez l’enfant Arrêt ttt, accouchement, Néoplasies Traitement symptomatique : volémie, TA (IEC), hémodialyse Enfant : PFC ou échanges, rien ne prouve l’intérêt Diapo SHU et toxine per os Article sur anticorps : med line Remplacer tt par shémas d’articles sur PFC et échanges plasmatiques.

JAMA : risque SHU après ATB sur E coli Relationship Between Antibiotic Therapy for Escherichia coli O157:H7 Enteritis and Risk of Hemolytic Uremic Syndrome Nasia et al, JAMA 2003

TRAITEMENTS Traitements spécifiques : PFC si hypo-volémie ou déficit en facteur H Echanges plasmatiques Corticoïdes si auto Ac, mie générale, thrombopénie < 50000 Néphrectomie bilatérale : prévention récidives après transplantation Pas de transfusions plaquettaires sauf indications majeures : aggravation

Flow Diagram of Patients Traitement prophylactique par toxine per os Flow Diagram of Patients Trachtman, H. et al. JAMA 2003;290:1337-1344.

Pas de différence entre deux groupes Trachtman, H. et al. JAMA 2003;290:1337-1344.