Hemoglobin-based oxygen carrying compound-201 as salvage therapy for severe neuro- and polytrauma (Injury Severity Score 27–41) Michael Dudkiewicz, MD; Tracey A. Harpaul, MS; Kenneth G. Proctor, PhD From the Dewitt-Daughtry Family Department of Surgery, Divisions of Trauma and Surgical Critical Care, University of Miami Miller School of Medicine, Miami, FL. Supported, in part, by grant N140610670 from the Office of Naval Research and by a grant from the Naval Medical Research Center. Crit Care Med 2008 Vol. 36, No. 10 Pons B. DES Néphrologie DESC Réanimation médicale, Montpellier 02.2009

Introduction « Time is brain » Chez le patient traumatisé crânien, l’hypotension et l’hypoxie sont délétères, avec augmentation morbi/mortalité Povlishock JT, Bullock MR: Evidence-based guidelines for the management and prognosis of severe traumatic brain injury. J Neurotrauma 2007; 24(Suppl 1):S1–S106 Intérêt de l’amélioration de la prise en charge des patients en préhospitalier avec un bénéfice sur la survie, le devenir et la durée de séjour en réanimation. Alternatives au remplissage initial par cristalloïdes. Développement par le laboratoire Biopure d’un soluté transporteur d’hémoglobine, HbOC-201 ou Hémopure°.

Généralités Transporteurs d’oxygène à base d’Hb: 2 axes de recherche pour les substituts sanguins: les perfluorocarbures ou PFC et les transporteurs d’oxygène à base d’hémoglobine (Hb) ou HBOC. Transporteurs d’oxygène à base d’Hb: 1898 Von Stark perfusion solution d’hémoglobine 1970 Techniques de purification de l’Hb (stroma-free Hb) Hb naturelle d’origine humaine, bovine ou recombinante. L’Hb bovine a une plus faible affinité pour l’O2 que l’Hb humaine (P50 augmentée, favorise la cession de l’ O2 aux tissus), mais risque de transmission du prion (encéphalite spongiforme bovine) et difficulté de purification (possibilité d’apparition d’Ac)

Généralités HemopureTM: Modification chimique avec polymérisation de plusieurs molécules d’Hb bovine

Généralités 2002 AMM en 2001 en Afrique du Sud dans le traitement des anémies sévères et la transfusion (SIDA) en contexte chirurgical

Introduction 2 études précédentes en préhospitalier sur l’intérêt des HbOC négatives Protocole de l’étude RESUS en attente de validation… Hypothèse: le traitement préhospitalier par HbOC-201 améliore la neuroréanimation dans le cadre d’un polytraumatisme (ISS 27-42).

Matériel et méthodes Modèle animal, porc, intubé et sédaté. n = 32, poids moyen 42 kg Monitorage respiratoire, électroencéphalographique (BIS), hémodynamique (artériel et veineux central), pression intra-cranienne. Mesure de la saturation tissulaire en oxygène au niveau du parenchyme rénal, cérébral, musculaire et peau. Polytraumatisme avec traumatisme crânien, contusion pulmonaire droite (+1mn), et fracture ouverte bilatérale du fémur (+1min). Suivi sur 8 heures

Matériel et méthodes Protocole de traitement: 30 minutes après polytraumatisme 3 phases: Préhospitalier « prehospital phase», 0 à 15 min Salle de déchocage « emergency room (ER) », 15 à 90 min Réanimation « intensive care unit (ICU) », sup. à 90 min Protocole adapté de l’étude RESUS (Restore Effective SUrvival in Shock, étude dans le traitement préhospitalier du choc hémorragique, « randomisée », contrôlée en simple aveugle comparant HbOC-201 vs. Cristalloïdes (méthode standard), en attente de validation par la FDA.)

Matériel et méthodes Phase préhospitalière « field » Administration « randomisée » de 500 mL de remplissage, soit cristalloïdes soit HbOC-201 ( ou HbOC-201 LT), et ventilation adéquate. 2 cas témoins sans remplissage. Phase hospitalière « emergency room ER » Remplissage libre selon objectifs de PAS >100 mmHg, FC <100 bpm. Mannitol 20%, bolus 250 mg/kg à 120 min. Phase hospitalière « ICU » Adjonction de Noradrénaline, objectif PPC > 70 mmHg. Remplissage libre, objectif PVC > 12 mmHg.

Matériel et méthodes Monitorage en continu: Statistiques: Hémodynamique Respiratoire Saturation O2 tissulaire parenchyme rénal, cérébral et musculaire PIC, BIS Urinaire Gazométrie et ionogramme sanguin / 20 minutes Numération formule plaquettes et coagulation à H3 et H7 Statistiques: Randomisation NaCl, HbOC-201 ou HbOC-201 LT Différence statistique p < 0.05

Résultats Résultats des 24 cas survivants / 32 Pas de différence significative sur le résultats des données HbOC-201 vs. HbOC-201 LT, données « poolées ». 2 cas / 2 décédés en l’absence de remplissage durant la phase préhospitalière. Selon la nature du remplissage, à 30 minutes: NaCl, 4 décès / 14 HbOC-201, 0 décès / 14 Non significatif, p = 0.0978

Résultats

Résultats Effet sur la PAS (>115 mmHg) statistiquement significatif en faveur de l’HbOC à 45 et 60 minutes. Effet statistiquement significatif en faveur du SS sur la diurèse à partir de 260 minutes.

Résultats Différence significative en faveur de l’ HbOC à partir de 130 minutes concernant le volume de remplissage nécessaire Différence significative en faveur de l’ HbOC sur la nécessité de vasopresseurs. (11/11 vs. 8/14; p=0.0159)

Résultats Différence significative en faveur de l’ HbOC à 100 min sur l’augmentation des résistances vasculaires systémiques.

Résultats Différence significative en faveur du SS à partir de 400 min sur l’augmentation des pressions inspiratoires de « crête ».

Résultats

Résultats Différence significative en faveur de l’ HbOC à partir de 45 min sur l’augmentation de la PPC. à partir de 200 min sur la PIC À partir de 180 min sur l’oxygénation cérébrale

Discussion Selon les auteurs: L’administration d’HbOC-201 a comme effet significatif Une stabilisation hémodynamique plus rapide Une diminution des pressions inspiratoires Une amélioration de la saturation en O2 cérébrale Une diminution de la PIC et une amélioration de la PPC These factors have been shown to correlate with survival, outcome at discharge, and long-term outcome in TBI. Kirkness CJ, Burr RL, Cain KC, et al: Relationship of cerebral perfusion pressure levels to outcome in traumatic brain injury. Acta Neurochir Suppl 2005; 95:13–16. Stiefel MF, Spiotta A, Gracias VH, et al: Reduced mortality rate in patients with severe traumatic brain injury treated with brain tissue oxygen monitoring. J Neurosurg 2005; 103:805–811 Rôle de l’HbOC-201 sur l’oxygénation cérébrale via une restauration hémodynamique plus rapide ? « Time is brain » According to the current evidence-based management guidelines (1), even a single episode of hypoxia or hypotension increases the risk for secondary injury after TBI. Povlishock JT, Bullock MR: Evidence-based guidelines for the management and prognosis of severe traumatic brain injury. J Neurotrauma 2007; 24(Suppl 1):S1–S106

Discussion Limites de l’étude: Caratéristiques du produit ? Concentration en Hb à 13 g% (13g/dL) Pression oncotique 25 mmHg Action vasopressive (NO dépendante ?) Limites de l’étude: Pas de suivi au delà de la 8ème heure (modèle dépendant) Extrapolation à l’homme ? Devenir clinique? Interfact lié à l’anesthésie générale des animaux, Mannitol° systématique (AMM), cible de PPC à 70 mmHg discutée Rôle de l’équipement invasif dans les modifications potentielles de la coagulation. (hypercoagulabilité liée au cathéter) Effet positif de l’HbOC-201 ou négatif des cristalloïdes (effet RL)? Efficacité de l’HbOC-201 à évaluer dans les polytraumatismes et traumatismes craniens.